Cozal

Popis pro Colazalu

Každá kapsle Cozal obsahuje 750 mg balsalazidového disodiu a proléčivo, které je enzymaticky štěpeno v tlustém střevě za vzniku mesalaminu (5-aminosalicylové kyseliny nebo 5-ASA) protizánětlivé léčivo. Každá kapsle Colazalu (750 mg) je ekvivalentní 267 mg mesalaminu. Balsalazid disodium má chemický název (E) -5-[[-4-[[(2-karboxyethyl) amino] fenyl] azo] -2-hydroxybenzoová kyselina disoditická sůl dihydrát. Jeho strukturální vzorec je:

Molekulová hmotnost: 437,32

Molekulární vzorec: c ₁₇ H ₁₃ N ₃ O ₆ Na ₂ • 2H ₂ O

Balsalazid Disodium je stabilní oranžový až žlutý mikrokrystalický prášek bez zápachu. Je volně rozpustný ve vodě a izotonickém solném roztoku rozpustný v methanolu a ethanolu a prakticky nerozpustný ve všech ostatních organických rozpouštědlech.

Neaktivní ingredience: Každá tvrdá želatinová tobolka obsahuje koloidní křemíkový oxid a stearát hořčíku. Obsah sodíku v každé tobolce je přibližně 86 mg.

Použití pro Colazalu

Cozal ^® je indikováno pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy u pacientů ve věku 5 let a starších.

Omezení použití

Bezpečnost a účinnost Colazalu po 8 týdnech u pediatrických pacientů 5 let do 17 let a 12 týdnů u dospělých nebyla stanovena.

Dávkování pro Colazalu

Důležité pokyny k přípravě a správě

• Před zahájením terapie pomocí Colazalu vyhodnotit funkci ledvin [viz Varování a preventivní opatření ].
• Polykání colazal tobolky celé. Neřezávejte rozdrcení nebo žvýkání tobolek.
• U pacientů, kteří nemohou spolknout neporušené tobolky, může být také podáván otevřením kapsle a posypáním obsahu kapsle na jablku. Pokud jsou kapsle otevřeny pro postřikovací barevnou změnu prášku uvnitř tobolek, sahají od oranžové po žlutou a očekávají se kvůli barevné změně aktivní farmaceutické složky.
  • Vložte malé množství (přibližně 10 ml) jablečné omáčky do čisté nádoby.
  • Pečlivě otevřete tobolky.
  • Posypte obsah tobolek na jablkovou omáčku.
  • Smíchejte obsah kapsle s jablečnou omáčkou. Obsah může být v případě potřeby žvýkán.
  • Okamžitě konzumujte celé množství směsi jablečné omáčky. Pro budoucí použití neukládejte směs jablečné omáčky.
  • U některých pacientů může dojít k barvení zubů a/nebo jazyka, když jsou podávány posypané na jablku.
• Vypijte dostatečné množství tekutin [viz Varování a preventivní opatřeníS ].
• Vezměte si Colazala s jídlem nebo bez něj [viz Klinická farmakologie ].

Doporučená dávka u dospělých a dětských pacientů ve věku 5 let do 17 let

Dospělí

Doporučené dávkování u dospělých je 2,25 g (tři 750 mg tobolek) třikrát denně po dobu až 8 týdnů. Někteří pacienti v klinických studiích pro dospělé vyžadovali léčbu až 12 týdnů. Pediatričtí pacienti ve věku 5 let do 17 let Doporučená dávka u pediatrických pacientů ve věku 5 let do 17 let je Buď:

• 2,25 g (tři 750 mg tobolek) třikrát denně po dobu až 8 týdnů;

NEBO:

• 750 mg (jedna kapsle) třikrát denně po dobu 8 týdnů.

Použití Colazalu v pediatrické populaci déle než 8 týdnů nebylo v klinických studiích hodnoceno [viz viz Klinické studie ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Cozal je k dispozici jako béžové tobolky obsahující 750 mg balsalazid disodium a CZ potištěné v černé barvě.

Skladování a manipulace

Cozal je k dispozici jako béžové tobolky obsahující 750 mg balsalazid disodium a CZ potištěné v černé barvě.

NDC 65649-101-02 - 750 mg - lahve 280 tobolek

Skladování

Ukládat při 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F); Výlety povolené mezi 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F) [viz USP kontrolovaná pokojová teplota].

Vyrobeno: LGM Pharma Solutions LLC Irvine CA 92614 USA U.S. U. U. U.S.

hydrokodon-APAP 10

Vedlejší účinky fnebo Colazal

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Poškození ledvin [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Mesalamin-indukovaný syndrom akutní intolerance [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Jaterní selhání [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Závažné kožní nežádoucí účinky [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Obstrukce horního gastrointestinálního traktu [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Fotosenzitivita [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Nefrolithiasis [viz Varování a preventivní opatřeníS ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Ulcerativní kolitida dospělých

Během klinického vývoje bylo ve 4 kontrolovaných studiích vystaveno 259 dospělých pacientů s aktivní ulcerativní kolitidou na 6,75 g/den.

Ve 4 kontrolovaných klinických studiích pacienti, kteří dostávali dávku kolaza 6,75 g/den, nejčastěji uváděli následující nežádoucí účinky: bolest hlavy (8%) bolest břicha (6%) průjem (5%) nevolnost (5%) zvracení (4%) respirační infekce (4%) a arthalgie (4%). Odstoupení od terapie v důsledku nežádoucích účinků bylo srovnatelné u pacientů na Colazalu a placebu.

Nežádoucí účinky hlášené 1% nebo více pacientů, kteří se účastnili 4 dobře kontrolovaných studií fáze 3, jsou prezentovány léčebnou skupinou (tabulka 1).

Počet pacientů s placebem (35) je však příliš malý na platné srovnání. U žen byly hlášeny některé nežádoucí účinky, jako je únava bolesti břicha a nevolnost, u žen častěji než u mužů. Klinické prezentaci ulcerózní kolitidy může být krvácení a anémie břicha.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥1% dospělých kolazalových pacientů v kontrolovaných studiích*

Pediatrická ulcerózní kolitida

V klinické studii u 68 pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let s mírně až středně aktivní ulcerativní kolitidou, kteří dostali 6,75 g/den nebo 2,25 g/den Colazal po dobu 8 týdnů, nejčastěji uváděné nežádoucí účinky (15%) břišní (13%) břišní (12%) (10%) (9%) (9%) (6%) komitis (6%) komitis (6%) komitis (6%) komis) Nasopharyngitida (6%) a pyrexie (6%) [viz tabulka 2].

Jeden pacient, který dostával Cozal 6,75 g/den a 3 pacienty, kteří dostávali Cozal 2,25 g/den, ukončil léčbu kvůli nežádoucím účinkům. Kromě toho 2 pacienti v každé skupině dávky byly přerušeny kvůli nedostatečné účinnosti.

Nežádoucí účinky hlášené 3% nebo více pediatrických pacientů v jedné léčebné skupině ve studii fáze 3 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Léčba-engogentní nežádoucí účinky hlášené ≥ 3% pacientů v jedné léčebné skupině v kontrolované studii 68 pediatrických pacientů

Co dělá vakcína proti vzteklině

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití balsalazidu nebo jiných produktů po schválení, které obsahují nebo jsou metabolizovány na mesalamin. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Kardiovaskulární a vaskulární: Vaskulitida myokarditidy [viz Varování a preventivní opatřeníS ]

Respirační: Pleurální výpotek Pneumonie (s eosinofilií a bez eosinofilie) alveolitida pleuritida/pleuritida

Renal: Intersticiální nefrolitiáza nefritidy ledvin [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ]

• Zbarvení moči, které se vyskytuje ex-vivo způsobené kontaktem mesalaminu, včetně neaktivního metabolitu s povrchy nebo vodou ošetřené chlornanem obsahujícím bělidlo

Gastrointestinal: pankreatitida

Dermatologická: Evilsus alopecia

Jaterní: Hepatotoxicity zvýšené testy jaterních funkcí (SGOT/AST SGPT/ALT GGT LDH ALKALINE Phosfatáza bilirubin) Žloupá cholestatická žloutenka Cirrhóza hepatocelulární poškození včetně nekrózy jater a jaterní selhání kawasaki podobného syndromu, včetně hepatických dysfunkcí: SJS/deset oblékání a věk a věk a věk a věk a věk a věk a věk a věk a věk a věk viz viz oblékání a věk a věk a věk [ Varování a preventivní opatřeníS ]

Lékové interakce fnebo Colazal

Nefrotoxická činidla včetně nesteroidních protizánětlivých léčiv

Souběžné použití mesalaminu se známými nefrotoxickými látkami včetně nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) může zvýšit riziko renálních reakcí. Monitorujte pacienty užívající nefrotoxické léky na změny ve funkci ledvin a nežádoucích účinků souvisejících s mesalaminem [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Azathioprin nebo 6-merkaptopurin

Souběžné použití mesalaminu s azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem a/nebo jakékoli jiné léky, o nichž je známo, že způsobují myelotoxicitu, může zvýšit riziko poruch krve poruch kostní dřeně a související komplikace. Pokud nelze doprovodit souběžné použití colazalu a azathioprinu nebo 6-merkaptopurinu, které monitorují krevní testy, včetně úplného počtu krevních buněk a počtu destiček.

Rušení měření normetanefrinu v moči

Použití Colazalu, který je přeměněn na mesalamin, může vést k falešně zvýšeným výsledkům testu při měření normetanefrinu v moči kapalinovou chromatografií s elektrochemickou detekcí [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ]. Consider an alternative selective assay fnebo nnebometanephrine.

Varování pro Colazalu

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Colazalu

Poškození ledvin

U pacientů s produkty, jako je Cozal, bylo hlášeno poškození ledvin včetně akutní a chronické intersticiální nefritidy a chronické intersticiální nefritidy a chronické intersticiální nefritidy a renálního selhání ledvin. Vyhodnoťte funkci ledvin před zahájením Colazalu a pravidelně na terapii. Vyhodnoťte rizika a přínosy používání Cozalu u pacientů se známým poškozením ledvin A v anamnéze onemocnění ledvin nebo užíváním nefrotoxických léčiv. Ukončete colazalu, pokud se funkce ledvin zhoršuje při terapii [viz viz Lékové interakce Použití v konkrétních populacích ].

Syndrom akutní intolerance vyvolané mesalaminem

Balsalazid je přeměněn na mesalamin, který je spojen s syndromem akutní intolerancí, který může být obtížné odlišit od exacerbace ulcerózní kolitidy. Ačkoli přesná frekvence výskytu nebyla stanovena, došlo k 3% pacientů v kontrolovaných klinických studiích mesalaminu nebo sulfasalazinu. Mezi příznaky patří křečová bolest břicha a krvavá průjem Někdy horečka bolest hlavy a vyrážka. Sledujte pacienty pro zhoršení těchto příznaků při léčbě. Pokud je podezření, že syndrom akutní intolerance okamžitě přeruší léčbu Colazalem.

Reakce přecitlivělosti

Někteří pacienti zažili hypersenzitivní reakci na sulfasalazin, mohou mít podobnou reakci na Colazalu nebo na jiné sloučeniny, které obsahují nebo jsou převedeny na mesalamin.

Reakce hypersenzitivity vyvolané mesalaminem se mohou projevit jako vnitřní postižení orgánů včetně myokarditidy perikarditidy nefrititida hepatitidy pneumonitida a hematologické abnormality. Okamžitě vyhodnoťte pacienty, pokud jsou přítomny příznaky nebo příznaky hypersenzitivní reakce. Ukončete Colazalu, pokud nelze stanovit alternativní etiologii pro příznaky a symptomy.

Selhání jater

U pacientů s již existujícím onemocněním jater, kterým byl podáván mesalamin, se objevily zprávy o selhání jater. Protože balsalazid je přeměněn na mesalamin, hodnotí rizika a přínosy používání Colazalu u pacientů se známým poškozením jater.

Závažné kožní nežádoucí účinky

Těžké kožní nežádoucí účinky včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (deset) léčivo reakce s eosinofilií a systémovými symptomy (šaty) a akutní generalizovanou exantématózní pustulózou (AGEP) byly zaznamenány aktivní skupinou kolazalu [viz kolaziet [viz kolamin [viz kolamin [viz kolamin. Nežádoucí účinky ]. Discontinue Cozal at the first signs nebo symptoms of severe cutaneous adverse reactions nebo other signs of hypersensitivity a consider further evaluation.

Obstrukce horního gastrointestinálního traktu

Pylorická stenóza nebo jiná organická nebo funkční obstrukce v horním gastrointestinálním traktu může způsobit prodlouženou retenci žaludku v Cozalu, což by zpozdilo uvolňování mesalaminu v tlustém střevě. Vyvarujte se colazalu u pacientů s rizikem překážky horního gastrointestinálního traktu.

Fotocitlivost

Pacienti s již existujícími stavy kůže, jako je atopická dermatitida a atopický ekzém, uvádějí závažnější reakce fotocitlivosti. Doporučujte pacientům, aby se vyhnuli ochrannému oblečení na opotřebení slunce a při přírodě použijte širokospektrální opalovací krém.

Nefrolitiáza

Případy nefrolitiázy byly zaznamenány s použitím mesalaminu, aktivní skupina Colazalu včetně kamenů se 100% obsahem mesalaminu. Kameny obsahující mesalamin jsou radiotransparentní a nedetekovatelné standardní radiografií nebo počítačovou tomografií (CT). Zajistěte přiměřený příjem tekutin během léčby Colazalem.

Rušení laboratorních testů

Použití Colazalu, který je přeměněn na mesalamin, může vést k falešně zvýšeným výsledkům testu při měření močového normetanefrinu kapalinovou chromatografií s elektrochemickou detekcí kvůli podobnosti v chromatogramech normetanefrinu a hlavní metabolit mesalaminové n-acetyl-5-aminosalicilové (N-AC-5ASA). Zvažte alternativní selektivní test pro normetanefrin.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

U 24měsíční krysy (Sprague Dawley) karcinogenita studie orální (dietní) balsalazid disodium v ​​dávkách až 2 g/kg/den nebyla tumorigenní. Pro 50 kg osoby s průměrnou výškou tato dávka představuje 2,4násobek doporučené lidské dávky na základě povrchu těla. Disodium balsalazid nebyl v následujícím genotoxickém in vitro nebo nadarmo Testy: AMES testuje chromozomální aberační test lidského lymfocytů a buňka myší lymfomové buňky (L5178Y /TK /-) vpřed mutační test nebo test myší mikronukleus. Ale bylo to genotoxické v in vitro Čínský křeček plicní buňka (CH V79/HGPRT) vpřed mutační test.

4-aminobenzoyl-p-alanin Metabolit balsalazidového disodiu nebyl v testu Ames a testu myší lymfomové buňky (L5178Y /TK /-) v testu chromosomálního aberačního testu myší. N-acetyl-4-aminobenzoyl-β-alanin Konjugovaný metabolit balsalazidového disodia nebyl v AMES genotoxický test myší lymfomové buňky (L5178Y /TK /-) test lidského lymfocytového chromozomálního odchodového testu. Disodium balsalazidu v perorálních dávkách až do 2 g/kg/den 2,4krát za zjištěné doporučené lidské dávky na základě povrchu těla nemá žádný účinek na plodnost a reprodukční výkon u potkanů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Published data from meta-analyses cohort studies and case series on the use of mesalamine the active moiety of COLAZAL during pregnancy have not reliably informed an association with mesalamine and major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes (see Data ). Existují nepříznivé účinky na výsledky matky a plodu spojené s ulcerózní kolitidou v těhotenství (viz viz Klinické úvahy ). In animal reproduction studies there were no adverse developmental effects observed after oral administration of balsalazide disodium in pregnant rats and rabbits during organogenesis at doses up to 2.4 and 4.7 times respectively the maximum recommended human dose (MRHD) (see Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Zveřejněné údaje naznačují, že zvýšená aktivita onemocnění je spojena s rizikem vzniku nepříznivých výsledků těhotenství u žen s ulcerativní kolitidou. Nepříznivé výsledky těhotenství zahrnují předčasné porod (před 37 týdny těhotenství) nízká porodní hmotnost (méně než 2500 g) kojenců a malé pro gestační věk při narození.

Data

Lidská data

Zveřejněné údaje z kohortových studií metaanalýzy a série případů o použití mesalaminu Aktivní část Colazalu během raného těhotenství (první trimestr) a během těhotenství spolehlivě neinformovaly asociaci mesalaminu a hlavních vrozených vad potrat nebo nežádoucí mateřské nebo plodové výsledky. Neexistuje žádný jasný důkaz, že expozice mesalaminu v časném těhotenství je spojena se zvýšeným rizikem v hlavních vrozených malformacích včetně srdečních malformací. Publikované epidemiologické studie mají důležitá metodologická omezení, která brání interpretaci údajů, včetně neschopnosti kontrolovat zmatky, jako je základní onemocnění matek a užívání matek doprovodných léků a chybějící informace o dávce a trvání používání pro mesalaminové produkty.

Údaje o zvířatech

Reprodukční studie byly prováděny u potkanů ​​a králíků po podání balsalazidu během organogeneze v perorálních dávkách až do 2 g/kg/den 2.4 a 4,7krát MRHD na základě povrchu těla pro potkan a králíka a neodhalily žádné nepříznivé embryfetální účinky v důsledku disodia balsalazidu.

Laktace

Shrnutí rizika

Data from published literature repnebot the presence of mesalamine a its metabolite N acetyl-5 aminosalicylic acid in human milk in small amounts with relative infant doses (RID) of 0.1% nebo less fnebo mesalamine (see Data ). There are case repnebots of průjem in breastfed infants exposed to mesalamine (see Klinické úvahy ). There is no infnebomation on the effects of the drug on milk production. The lack of clinical data during lactation precludes a clear determination of the risk of Cozal to an infant during lactation; therefneboe the developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need fnebo Cozal a any potential adverse effects on the breastfed child from Cozal nebo from the underlying maternal condition.

Klinické úvahy

Doporučujte pečovateli sledovat kojené kojence pro průjem.

Data

V publikovaných studiích laktačních mesalaminu mateřských dávek z různých perorálních a rektálních mesalaminových formulací a produktů se pohybovaly od 500 mg do 4,8 g denně. Průměrná koncentrace mesalaminu v mléce se pohybovala od nedetekovatelného do 0,5 mg/l. Průměrná koncentrace N-acetyl-5-aminosalicylové kyseliny v mléce se pohybovala od 0,2 do 9,3 mg/l. Na základě těchto koncentrací odhadované kojenecké denní dávky pro výhradně kojené dítě jsou 0 až 0,075 mg/kg/den (RID 0 až 0,1%) mesalaminu a 0,03 až 1,4 mg/kg/den N-acetyl-5-aminosalicylové kyseliny.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Colazalu byla stanovena pro léčbu mírně až do mírně aktivní ulcerózní kolitidy u pediatrických a dospívajících pacientů ve věku 5 let do 17 let. Použití Colazalu pro tuto indikaci je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných klinických studií u dospělých s dalšími farmakokinetickými a bezpečnostními údaji u pediatrických pacientů ve věku 5 let až 17 let [viz viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Na základě omezených dostupných údajů může být dávkování zahájeno na 6,75 nebo 2,25 g/den [viz Dávkování a podávání ].

Bezpečnost a účinnost Colazalu u pediatrických pacientů mladších 5 let nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické hodnocení Colazalu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují jinak než mladší subjekty. Zprávy z nekontrolovaných klinických studií a systémů zpravodajských vykazování naznačují vyšší výskyt krevních dyscózí, tj. Neutropenie a pancytopenie u pacientů, kteří byli 65 let a starší ve srovnání s mladšími pacienty užívajícími mesalamin obsahující produkty. Colazal je přeměněn na mesalamin v tlustém střevě. Monitorujte úplný počet krevních buněk a počet destiček u starších pacientů během léčby Colazalem. Obecně zvažte větší frekvenci snížené funkce jater nebo srdeční funkce a souběžné onemocnění nebo jiné drogové terapie u starších pacientů Poškození ledvin ].

Poškození ledvin

Je známo, že mesalamin je v podstatě vylučován ledvinou a riziko nežádoucích účinků na Colazalu, který je přeměněn na mesalamin, může být u pacientů se zhoršenou renální funkcí větší. Vyhodnoťte funkci ledvin u všech pacientů před zahájením a pravidelně na terapii Colazal. Sledujte pacienty se známým poškozením ledvin nebo anamnézou onemocnění ledvin nebo užíváním nefrotoxických léčiv pro sníženou funkci ledvin a nežádoucích účinků souvisejících s mesalaminem. Ukončete colazalu, pokud se funkce ledvin zhoršuje při terapii [viz viz Varování a preventivní opatřeníS Nežádoucí účinky Lékové interakce ].

Informace o předávkování pro Colazalu

Cozal is an aminosalicylate a symptoms of salicylate toxicity include: nevolnost zvracení a abdominal pain tachypnea hyperpnea tinnitus a neurologic symptoms (bolest hlavy dizziness confusion seizures). Severe salicylate intoxication may lead to electrolyte a blood pH imbalance a potentially to other nebogan (e.g. renal a liver) damage.

Neexistuje žádný specifický antidotum pro předávkování balsalazidem; Konvenční terapie toxicity salicylátu však může být prospěšná v případě akutního předávkování a může zahrnovat dekontaminaci gastrointestinálního traktu, aby se zabránilo další absorpci. Správná lékařská péče by měla být okamžitě požadována s vhodnou podpůrnou péčí, včetně možného využití katartik z vysvětlení a aktivovaného uhlí, aby se zabránilo další absorpci. Správná nerovnováha tekutin a elektrolytů podáním vhodné intravenózní terapie a udržujte přiměřenou funkci ledvin.

Kontraindikace pro Colazalu

Cozal is contraindicated in patients with known nebo suspected hypersensitivity to salicylates aminosalicylates nebo to any of the components of Cozal capsules nebo balsalazide metabolites [see Varování a preventivní opatřeníS Nežádoucí účinky POPIS ].

Klinická farmakologie fnebo Colazal

Mechanismus působení

Disodium balsalazid je dodáván neporušeným do tlustého střeva, kde je štěpen bakteriální azoredukcí, aby uvolnil ekvimolární množství mesalaminu, což je terapeuticky aktivní část molekuly a 4-aminobenzoyl-p-alaninové části. Nosná skupina uvolněná, když je štěpen balsalazid disodium, je pouze minimálně absorbován a je do značné míry inertní.

Mechanismus účinku 5-ASA není plně pochopen, ale zdá se, že je lokálním protizánětlivým účinku na epiteliální buňky tlustého střeva. Mucosal production of arachidonic acid metabolites both through the cyclooxygenase pathways i.e. prostanoids and through the lipoxygenase pathways i.e. leukotrienes and hydroxyeicosatetraenoic acids is increased in patients with ulcerative colitis and it is possible that 5-ASA diminishes inflammation by blocking production of arachidonic acid metabolites in the colon.

Farmakokinetika

Cozal capsules contain a powder of balsalazide disodium that is insoluble in acid a designed to be delivered to the colon as the intact prodrug. Upon reaching the colon bacterial azneboeductases cleave the compound to release 5-ASA the therapeutically active pnebotion of the molecule a 4-aminobenzoyl-β-alanine. The 5-ASA is further metabolized to yield N-acetyl-5-aminosalicylic acid (N-Ac-5-ASA) a second key metabolite.

pichlavý hruška kaktus ovoce zdraví přínosy

Vstřebávání

Ve studii dospělých pacientů s ulcerativní kolitidou, kteří dostávali balsalazid 1,5 g dvakrát denně po dobu více než 1 let, byla expozice systémového léčiva na základě průměrných hodnot AUC až 60krát větší (NULL,008 μg • HR/ml do 0,480 μg • HR/ml) ve srovnání s hodnotou zdravých subjektů, které dostaly stejnou dávku.

Účinek jídla

The plasma pharmacokinetics of balsalazide and its key metabolites from a crossover study in healthy subjects are summarized in Table 3. In this study a single oral dose of COLAZAL 2.25 g was administered to healthy volunteers as intact capsules (3 x 750 mg) under fasting conditions as intact capsules (3 x 750 mg) after a high-fat meal and unencapsulated (3 x 750 mg) jako sypání na jablku.

Tabulka 3: Plazmatická farmakokinetika pro balsalazid a klíčové metabolity (5-ASA a N-AC-5ASA) s podáváním Colazalu po rychlém obsahu s vysokým obsahem tuků a drog pokračovanou na jablku (průměr ± SD)

Relativně nízká systémová expozice byla pozorována za všech tří podávaných podmínek (půst krmený s vysokým obsahem tuku posypaný na jablku), která odráží proměnnou, ale minimální absorpci balsalazidového disodia a jeho metabolitů. Data ukazují, že jak CMAX, tak Auclast byly nižší, zatímco TMAX byl ve srovnání s podmínkami nalačno výrazně prodloužen pod Fed (s vysokým obsahem tuku). Data navíc naznačují, že dávkovací disodium balsalazid jako posypání nebo jako kapsle poskytuje vysoce variabilní, ale relativně podobné průměrné hodnoty farmakokinetického parametru. Nelze vyvodit žádný závěr, jak by se rozdíly v systémovém expozici balsalazidu a jeho metabolitů v této studii mohly předpovídat, že klinická účinnost za různých podmínek dávkování (tj. Postšený krmený jídlem s vysokým obsahem tuku nebo sprinkkem na jablkovou omáčku), protože po podávání balsalazidu se po podání balsalazidu považuje za míru s cílem) na základě lokální efekty 5-ASA [ Dávkování a podávání ].

Rozdělení

Vazba balsalazidu na lidské plazmatické proteiny byla ≥ 99%.

Odstranění

Metabolismus

V plazmatické moči a stolním výkalech byly identifikovány produkty azoredukce této sloučeniny 5-ASA a 4-Aminobenzoyl-P-alanin a jejich n-acetylovaných metabolitů.

Vylučování

Po podávání jedné dávky 2,25 g Colazalu (tři 750 mg tobolek) za podmínek nalačno u zdravých subjektů znamenají močové zotavení balsalazidu 5-ASA a N-AC-5-ASA bylo 0,20% 0,22% a 10,2%.

Ve studii s více dávkami u zdravých subjektů, které dostávaly dávku kolazalu dvou 750 mg tobolek dvakrát denně (3 g/den) po dobu 10 dnů, průměrné zotavení balsalazidu 5-ASA a N-AC-5-ASA bylo 0,1% 0% a 11,3%. Během této studie subjekty obdržely ranní dávku 0,5 hodiny poté, co byly nakrmeny standardní jídlo a subjekty obdržely večerní dávku 2 hodiny po krmení standardního jídla.

Ve studii s 10 zdravými subjekty bylo 65% jedné 2,25 gramové dávky Colazalu získáno jako 5-ASA 4 aminobenzoyl-p-alanin a n-acetylované metabolity ve stolici, zatímco <1% of the dose was recovered as parent compound.

Ve studii, která zkoumala dispozice balsalazidu u pacientů, kteří užívali 3-6 g Colazalu denně déle než 1 rok a kteří byli v remisi z ulcerativní kolitidy menší než 1% perorální dávky, byl získán jako neporušený balsalazid v moči. Méně než 4% dávky bylo získáno jako 5-ASA, zatímco prakticky žádný 4-aminobenzoyl-p-alanin nebyl detekován močí. Průměrné zotavení moči N-AC-5-ASA a N-acetyl-4-aminobenzoyl-p-alanin zahrnovalo <16% a <12% of the balsalazide dose respectively. No fecal recovery studies were perfnebomed in this population.

Použití v konkrétních populacích

Pediatričtí pacienti

Ve studiích pediatrických pacientů s mírnou až střední aktivní ulcerativní kolitidou, kteří dostávali tři 750 mg kolazálních tobolek 3krát denně (NULL,75 g/den) po dobu 8 týdnů, byl dosažen ustálenou stavion během 2 týdnů, jak bylo pozorováno u dospělých pacientů. Podobně farmakokinetika balsalazidu 5-ASA a N-AC-5-ASA byla charakterizována velmi velkou variabilitou mezi pacienty, která je také podobná jako u dospělých pacientů.

Zdálo se, že balsalazid proléčiva vykazuje kinetiku nezávislou na dávce (tj. Kinetiku dávky lineárních) u dětí a parametry systémové expozice (CMAX a AUC0-8) se zvýšily téměř po dobu 6,75 g/den oproti 2,25 g/den. Absolutní velikost těchto expozičních parametrů však byla ve srovnání s dospělými větší. CMAX a AUC0-8 pozorované u pediatrických pacientů byly 26% a 102% vyšší než u dospělých pacientů na úrovni dávky 6,75 g/den. Naproti tomu parametry systémové expozice pro aktivní metabolity 5-ASA a N-AC-5ASA u pediatrických pacientů se po dávce 6,75 g/den oproti dávce 6,75 g/den zvýšily méně než dávkou. Kromě toho byla velikost těchto parametrů expozice snížena u obou metabolitů vzhledem k dospělým. Pro metabolit klíčových bezpečnostních problémů z perspektivy systémové expozice 5-ASA byly CMAX a AUC0-8 pozorované u pediatrických pacientů o 67% a o 64% nižší než u dospělých pacientů na úrovni dávky 6,75 g/den. Podobně pro N-AC-5-ASA byly CMAX a AUC0-8 pozorované u pediatrických pacientů 68% a 55% nižší než u dospělých pacientů na úrovni dávky 6,75 g/den.

Všechny farmakokinetické studie s Colazalem jsou charakterizovány velkou variabilitou v plazmatické koncentraci versus časové profily pro balsalazid a jeho metabolity, takže odhady poločasu těchto analytů jsou neurčité.

Studie interakce léčiva

In vitro data

V in vitro study using human liver microsomes balsalazide and its metabolites [5-aminosalicylic acid (5-ASA) Nacetyl-5-aminosalicylic acid (N-Ac-5-ASA) 4-aminobenzoyl-β-alanine (4-ABA) and N-acetyl-4-aminobenzoyl-β-alanine (N-Ac-4-ABA)] were not shown to Inhibují hodnocené hlavní hodnocené enzymy CYP (CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 a CYP3A4/5). Neočekává se proto, že Balsalazid a jeho metabolity inhibují metabolismus jiných léků, které jsou substráty CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 nebo CYP3A4/5.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Toxicita ledvin

Vimal studies conducted at doses up to 2000 mg/kg (approximately 21 times the recommended 6,75 g/den dose on a mg/kg basis fnebo a 70 kg person) Cozal demonstrated no nephrotoxic effects in rats nebo dogs.

Předávkování

Jedna perorální dávka balsalazidového disodiu při 5 g/kg nebo 4-aminobenzoyl-p-alaninu metabolit balsalazidového disodia v 1 g/kg byl u myší a potkanů ​​neletální. V těchto dávkách nebyly pozorovány žádné příznaky akutní toxicity.

Klinické studie

Studie dospělých

U dospělých byly provedeny dvě randomizované dvojitě slepé studie. V první studii bylo 103 pacientů s aktivní mírnou tomoderovanou ulcerózní kolitidou se sigmoidoskopickými nálezy drobivé nebo spontánně krvácející sliznice randomizováno a léčeno balsalazidem 6,75 g/den nebo balsalazidem 2,25 g/den. Primárním koncovým bodem účinnosti bylo snížení krvácení z rektálu a zlepšení alespoň jednoho z dalších hodnocených symptomů (funkční hodnocení pacienta s frekvencí stolice sigmoidoskopická stupeň a globální hodnocení lékaře [PGA]). Posouzení výsledku pro krvácení z rektálu v každém prozatímním období (týdny 2 4 a 8) zahrnovalo 4denní období (96 hodin). Výsledky prokázaly statisticky významný rozdíl mezi vysokými a nízkými dávkami Colazalu (obrázek 1).

Obrázek 1: Procento pacientů se zlepšilo po 8 týdnech

Druhá studie provedená v Evropě potvrdila zjištění symptomatického zlepšení.

Dětské studie

Byla provedena klinická studie porovnávající dvě dávky (NULL,75 g/den a 2,25 g/den) Colazalu u 68 pediatrických pacientů (věk 5 až 17 23 23 mužů a 45 žen) s mírně na mírně aktivní ulcerózní kolitidu. Studie dokončila 28/33 (85%) pacientů randomizovaných na 6,75 g/den a 25/35 (71%) pacientů randomizovaných na 2,25 g/den. Primárním koncovým bodem této studie byl podíl subjektů s klinickým zlepšením (definovaný jako snížení nejméně 3 bodů v modifikované indexu ulcerózní kolitidy Sutherland [Mucai] od výchozí hodnoty do 8 týdnů). Toto klinické zlepšení prokázalo patnáct (45%) pacientů ve skupině Colazal 6,75 g/den a 13 (37%) pacientů ve skupině Colazalu 2,25 g/den. U obou skupin byli pacienti s vyšším celkovým skóre Mucai na začátku studie pravděpodobně větší zlepšení.

Rektální krvácení se zlepšilo u 64% pacientů léčených Colazalem 6,75 g/den a 54% pacientů léčených Colazalem 2,25 g/den. U 61% pacientů léčených Colazalem 6,75 g/den a 46% pacientů léčených Colazalem 2,25 g/den.

Informace o pacientovi pro Colazalu

Poškození ledvin

Informujte pacienty, že Cozal může snížit svou funkci ledvin, zejména pokud mají známé poškození ledvin nebo užívají nefrotoxická léčiva včetně NSAID a periodického sledování funkce ledvin, budou provedeny, když jsou na terapii. Poraďte pacientům, aby dokončili všechny krevní testy nařízené jejich poskytovatelem zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatřeníS Lékové interakce ].

Syndrom akutní intolerance vyvolané mesalaminem And Other Reakce přecitlivělosti

Informujte pacienty o příznacích a příznacích reakcí přecitlivělosti. Pokyn pacientům, aby přestali brát Cozal a podávali zprávy svému poskytovateli zdravotní péče, pokud zažívají nové nebo zhoršující se příznaky syndromu akutní intolerance (křečová bolest krvavá bolest hlavy a vyrážky) nebo jiné příznaky naznačující hypersenzitivitu [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [ Varování a preventivní opatřeníS ].

vedlejší účinky kurkumy a kurkuminu

Selhání jater

Informujte pacienty se známým jaterním onemocněním příznaků a příznaků zhoršující se funkce jater a doporučujte jim, aby se podávali svému poskytovateli zdravotní péče, pokud zažívají takové příznaky nebo příznaky [Viz [Viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Závažné kožní nežádoucí účinky

Informujte pacienty o příznacích a příznacích závažných kožních nežádoucích účinků. Pokyn pacientům, aby přestali brát Colazalu a podávat zprávy svému poskytovateli zdravotní péče při prvním vystoupení závažné kožní nežádoucí reakce nebo jiného příznaku přecitlivělosti [viz viz [viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Obstrukce horního gastrointestinálního traktu

Doporučujte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažívají známky a příznaky překážky horního gastrointestinálního traktu [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Fotocitlivost

Poraďte se s pacienty s již existujícími kožními podmínkami, aby se zabránilo ochrannému oblečení na opotřebení slunce a při přírodě použijte širokospektrální opalovací krém [viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Nefrolitiáza

Pokyn pacientům, aby během léčby pil adekvátní množství tekutin, aby se minimalizovalo riziko tvorby ledvinového kamene a kontaktovalo svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažívají známky nebo příznaky ledvinového kamene (např. Těžká strana nebo bolest v zádech v moči) [viz viz moči) [viz viz moči) Varování a preventivní opatřeníS ].

Poruchy krve

Informujte starší pacienty a pacienty, kteří užívají azathioprin nebo 6-merkaptopurin o riziku poruch krve a potřebu periodického sledování úplného počtu krevních buněk a počtu destiček při terapii. Poraďte pacientům, aby dokončili všechny krevní testy nařízené jejich poskytovatelem zdravotní péče [viz Lékové interakce Použití v konkrétních populacích ].

Správa

Instrukce pacientů:

• Polykání colazal tobolky celé. Neřezávejte rozdrcení nebo žvýkání tobolek.
• U pacientů, kteří nemohou spolknout neporušené tobolky, může být také podáván otevřením kapsle a posypáním obsahu kapsle na jablku. Pokud jsou kapsle otevřeny pro postřikovací barevnou změnu prášku uvnitř tobolek, sahají od oranžové po žlutou a očekávají se kvůli barevné změně aktivní farmaceutické složky.
  • Vložte malé množství (přibližně 10 ml) jablečné omáčky do čisté nádoby.
  • Pečlivě otevřete tobolky.
  • Posypte obsah tobolek na jablkovou omáčku.
  • Smíchejte obsah kapsle s jablečnou omáčkou. Obsah může být v případě potřeby žvýkán.
  • Okamžitě konzumujte celé množství směsi jablečné omáčky. Pro budoucí použití neukládejte směs jablečné omáčky.
  • U některých pacientů, kteří používají colazalu ve formě jídla, může dojít k barvení zubů a/nebo/nebo jazyka.
• Pijte dostatečné množství tekutin.
• Vezměte si Colazala bez ohledu na jídlo [viz Klinická farmakologie ].
• Moč se může stát zbarveným načervenalým hnědým, zatímco přichází do kontaktu s povrchy nebo vodou ošetřené bělidlo obsahujícím chlornan. Pokud je pozorována zbarvená moč, informujte pacienty, aby pozorovali jejich tok moči. Poskytněte poskytovateli zdravotní péče pouze v případě, že moč je zbarvena při opuštění těla před kontaktem s jakoukoli povrchem nebo vodou (např. Na toaletě).