CAFCIT

Popis pro CAFCIT

Jak injekce citrátu kofeinu Citrát USP pro intravenózní podávání a kofein citrát perorální roztok USP, jsou čisté bezbarvé sterilní nepyrogenní vodné roztoky bez konzervačních látek upravených na pH 4,7. Každý ML obsahuje 20 mg kofeinu citrátu (ekvivalentní 10 mg kofeinové báze) připravené v roztoku přidáním 10 mg kofeinu bezvodého na 5,0 mg kyseliny citronové monohydrát 8,3 mg citrate sodného sodného pro injekci.

Kofein Stimulant centrálního nervového systému je bílý krystalický prášek bez zápachu s hořkou chutí. Při pokojové teplotě je střídmě rozpustný ve vodě a ethanolu. Chemický název kofeinu je 3 7-dihydro-1 p3 7 -trimethyl-1H-purin-26-dione. V přítomnosti kyseliny citronové tvoří kofeinový citrát sůl v roztoku. Následuje strukturální vzorec a molekulová hmotnost citrátu kofeinu.

Použití pro cafcitu

CAFCIT (CITRATE CITREIn CITRATE) je indikován pro léčbu apnoe předčasnosti.

Dávkování pro cafcitu

Před zahájením základní hladiny séra kofeinu CAFCIT (kofein citrát) by měly být měřeny u kojenců, které byly dříve léčeny teofylinem, protože předčasně narozené děti metabolizují theofylin na kofein. Podobně základní hladiny kofeinu v séru by měly být měřeny u kojenců narozených matkám, které konzumovaly kofein před porodem, protože kofein snadno protíná placentu.

Následují doporučené dávky a dávky údržby kavárny.

Všimněte si, že dávka kofeinové báze je polovina dávky, když je vyjádřena jako citrát kofeinu (např. 20 mg citrátu kofeinu je ekvivalentní 10 mg kofeinové báze). Sérové ​​koncentrace kofeinu mohou být nutné pravidelně monitorovat během léčby, aby se zabránilo toxicitě. Vážná toxicita byla spojena s hladinami séra vyšší než 50 mg/l. CAFCIT by měl být před podáním vizuálně kontrolován vizuálně na částice a zbarvení. BYSLIVÉ VAILY obsahující zbarvený roztok nebo viditelné částice by měly být vyřazeny.

Kompatibilita léčiva

Testovat kompatibilitu léčiva s běžnými intravenózními roztoky nebo léky 20 ml kavárny

Injekce byla kombinována s 20 ml roztoku nebo léků, s výjimkou příměsí intralipid®, která byla kombinována jako 80 ml/80 ml. Fyzický vzhled kombinovaných roztoků byl vyhodnocen pro srážení. Přísahy byly smíchány po dobu 10 minut a poté testovány na kofein. Přísahy byly poté nepřetržitě smíšeny po dobu 24 hodin s dalším vzorkováním pro kofeinové testy při 2 4 8 a 24 hodinách.

Na základě této testování injekce CAFCIT je 60 mg/3 ml chemicky stabilní po dobu 24 hodin při teplotě místnosti v kombinaci s následujícími testovacími produkty.

• Injekce dextrózy USP 5%
• 50% injekce dextrózy USP
• Intralipid® 20% IV emulze tuku
• Aminosyn® 8,5% krystalická aminokyselinová roztok
• Injekce dopaminu HCI USP 40 mg/ml zředěná na 0,6 mg/ml injekcí dextrózy USP 5%
• Injekce glukonátu vápenatého USP 10% (NULL,465 meq/ca ² /ML)
• Injekce sodíku heparinu USP 1000 jednotek/ml zředěné na 1 jednotku/ml injekcí dextrózy USP 5%
• Injekce fentanyl citrátu USP 50 mcg/ml zředěna na 10 mcg/ml dextróza injekcí USP 5%

Jak dodáno

Injekce CAFCIT® (injekce citrátu kofeinu USP) je k dispozici jako čistý bezbarvý sterilní nepyrogenní vodný roztok bez konzervačních látek ve 3 ml bezbarvých skleněných lahviček. Lahvičky jsou utěsněny teflonovou šedou gumovou zátkou a hliníkovým přemostěním s bílým odvrácením vytištěným s intravenózním použitím pouze v červené barvě.

Vials obsahují roztok 3 ml při koncentraci 20 mg/ml kofeinu citrátu (60 mg/lahvička) ekvivalentní 10 mg/ml kofeinové báze (30 mg/lahvička).

Injekce CAFCIT® (injekce citrátu kofeinu USP) je dodáván jako:

NDC 0641-6164-10 3 ml

Jednorázová lahvička zabalená v kartonu 10

Uložte při 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Není vyrobeno z latexu přírodního gumy.

Konzervační prostředky zdarma. Pouze pro jednu dávku. Vyhodit nevyužitou část.

Chcete-li nahlásit podezření na nežádoucí účinky, kontaktujte Hikma Pharmaceuticals USA Inc. na čísle 1-877845-0689 nebo FDA na 1-800-fda-1088 nebo www.fda.gov/medwatch. Pro dotaz na produkt volejte 1-877-845-0689.

Výroba: NJ 07724 USA. Revidováno: Dec

Vedlejší účinky for Cafcit

Celkově byl hlášen počet nežádoucích účinků v dvojitě zaslepeném období kontrolované studie podobný pro skupiny CAFCIT (Citrát kofeinu) a placeba. Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky, ke kterým došlo v dvojitě slepém období kontrolované studie a které byly častější u pacientů ošetřených CAFCIT než placebo.

Nežádoucí účinky, ke kterým došlo častěji u pacientů ošetřených CAFCIT než placebo během dvojitě slepé terapie

Kromě případů nad třemi případy nekrotizující enterocolitidy byly diagnostikovány u pacientů, kteří dostávali CAFCIT (kofein citrát) během otevřené fáze studie.

Tři z kojenců, kteří se během studie vyvinuli nekrotizující enterokoritidu, zemřeli. Všichni byli vystaveni kofeinu. Dva byli randomizováni na kofein a jeden pacient s placebem byl zachráněn otevřeným kofeinem pro nekontrolovanou apnoe.

Adverse events described in the published literature include: central nervous system stimulation (i.e. irritability restlessness jitteriness) cardiovascular effects (i.e. tachycardia increased left ventricular output and increased stroke volume) gastrointestinal effects (i.e. increased gastric aspirate gastrointestinal intolerance) alterations in serum glucose (i.e. hypoglycemia and hyperglycemia) and renal effects (tj. Zvýšený průtok moči zvýšil clearance kreatininu a zvýšil se vylučování sodíku a vápníku). Publikované dlouhodobé sledovací studie neprokázaly kofein, který by nepříznivě ovlivnil neurologický vývoj nebo parametry růstu.

Publikovaná randomizovaná klinická studie kontrolovaná placebem u předčasných kojenců s porodními váhami 5001250 gramů studovala bezpečnost citrátu kofeinu v apnoe předčasnosti (NCT00182312). Tato studie randomizovala přibližně 2000 předčasně narozených dětí s průměrným gestačním věkem 27 týdnů při narození. Střední doba trvání kofeinové terapie byla 37 dní. Před propuštěním ultrasonografické příznaky poškození mozku a nekrotizující enterokorolitidy nebyly ve skupině kofeinu ve srovnání s placebem ve skupině kofeinu častější. Při sledování v 18 měsících a 5 letech nebyla korigovaná věková smrt častější ve skupině ošetřené kofeinem citrátem ve srovnání s placebem ani nepoužíval kofeinový citrát nepříznivě ovlivněn neurodevelopmentální výsledky.

Lékové interakce for Cafcit

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je známo, že je hlavním enzymem zapojeným do metabolismu kofeinu. Proto má kofein potenciál interagovat s léky, které jsou substráty pro CYP1A2, inhibují CYP1A2 nebo indukovat CYP1A2.

O drogových interakcích s kofeinem existuje jen málo údajů u předčasně narozených novorozenců. Na základě údajů pro dospělé mohou být nutné nižší dávky kofeinu po souběžné podávání léčiv, u nichž se uvádí, že snižují eliminaci kofeinu (např. Cimetidin a ketoconazol) a vyšší dávky kofeinu mohou být zapotřebí po souběžné podávání léků, které zvyšují eliminaci kofeinu (např. Fenobarbitální a fenytoin).

Kofein podávaný souběžně s ketoprofenem snížil objem moči u čtyř zdravých dobrovolníků. Klinický význam této interakce u předčasně narozených novorozenců není znám.

Interkonverze mezi kofeinem a theofylinem byla hlášena u předčasně narozených novorozenců. Souběžné užívání těchto léků se nedoporučuje.

Varování for Cafcit

Nekrotizující enterocolitida

Během dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie 6 případů nekrotizující enterocolitidy vyvinuté u 85 studovaných kojenců (kofein = 46 placebo = 39) se 3 případy, které vedly k úmrtí. Pět ze šesti pacientů s nekrotizující enterokolotidou bylo randomizováno nebo bylo vystaveno CAFCIT (kofein citrát).

Zprávy v publikované literatuře vyvolaly otázku týkající se možného spojení mezi používáním methylxanthinů a vývojem nekrotizující enterocolitidy, ačkoli kauzální vztah mezi používáním methylxanthinu a nekrotizující enterocolitidou nebyl stanoven. Ve publikované randomizované placebem kontrolované klinické studii, která studovala používání citrátu kofeinu v apnoe předčasnosti u přibližně 2000 pacientů, kteří nekrotizující enterocolitidu nebylo častější u pacientů léčených kofeinem ve srovnání s placebem. Stejně jako u všech předčasně narozených kojenců by měli být pacienti léčeni CAFCIT pečlivě sledováni pro rozvoj nekrotizující enterokolotidy.

Opatření for Cafcit

Generál

Apnoe předčasnosti je diagnóza vyloučení. Další příčiny apnoe (např. Poruchy centrálního nervového systému primární plicní onemocnění Anémie sepse metabolické poruchy kardiovaskulární abnormality nebo obstrukční apnoe) by měly být vyloučeny nebo řádně ošetřeny před zahájením kavárny (citrát na kofein).

Kofein je stimulant centrálního nervového systému a v případech záchvatů předávkování kofeinem byly hlášeny. CAFCIT by měla být používána s opatrností u kojenců s poruchami záchvatů.

Doba léčby apnoe předčasnosti v placebem kontrolovaném pokusu byla omezena na 10 až 12 dní. Účinnost CAFCIT pro delší dobu léčby nebyla stanovena. Bezpečnost a účinnost CAFCIT pro použití při profylaktické léčbě syndromu náhlé kojenecké smrti (SIDS) nebo před extubací u mechanicky větraných kojenců také nebyla stanovena.

Kardiovaskulární

Ačkoli v publikovaných studiích nebyly hlášeny žádné případy srdeční toxicity v placebem kontrolovaném pokusu kofein, který zvyšuje výkon srdeční frekvence levé komory a objem mrtvice. Proto by měl být CAFCIT používán s opatrností u kojenců s kardiovaskulárním onemocněním.

Renální a jaterní systémy

CAFCIT should be administered with caution in infants with impaired renal or hepatic function. Serum concentrations of caffeine should be monitored a dose administration of CAFCIT should be adjusted to avoid toxicity in this population. (See Klinická farmakologie Eliminace a speciální populace .)

Laboratorní testy

Před zahájením základní hladiny séra kofeinu CAFCIT (kofein citrát) by měly být měřeny u kojenců, které byly dříve léčeny teofylinem, protože předčasně narozené děti metabolizují theofylin na kofein. Podobně základní hladiny kofeinu v séru by měly být měřeny u kojenců narozených matkám, které konzumovaly kofein před porodem, protože kofein snadno protíná placentu.

V placebem kontrolované hladiny klinického hodnocení se kofein pohybovaly v rozmezí od 8 do 40 mg/l. Terapeutická plazmatická koncentrace kofeinu nemohla být stanovena z klinické studie kontrolované placebem. V literatuře byla hlášena vážná toxicita, když hladiny kofeinu v séru přesahují 50 mg/l. Sérové ​​koncentrace kofeinu mohou být nutné pravidelně monitorovat během léčby, aby se zabránilo toxicitě.

V klinických studiích uváděných v literatuře byly pozorovány hypoglykémie a hyperglykémie. Proto může být nutné pravidelně monitorovat sérovou glukózu u kojenců, kteří dostávají CAFCIT.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ve dvouleté studii u potkanů ​​Sprague-Dawley kofein (jako kofeinová báze) podávaná v pitné vodě nebyla karcinogenní u samců potkanů ​​v dávkách až 102 mg/kg nebo u ženských potkanů ​​v dávkách až do 170 mg/kg (přibližně 2 a 4krát respektivně intravenózní zatížení na podklady) na podklady) na podklady) na podklady) na podklady). V 18měsíční studii u myší C57BL/6 nebyl žádný důkaz tumorigenicity při stravovacích dávkách až do 55 mg/kg (méně než maximální doporučená dávka intravenózní zatížení pro kojence na základě mg/m²).

Kofein (jako kofeinová báze) zvýšila výměnu sesterské chromatidy (SCE) metafázy SCE/buněk (závislá na době expozice) v analýze metafázy myší in vivo. Kofein také zesílil genotoxicitu známých mutagenů a zvýšil tvorbu mikronuklei (5krát) u myší s deficitem folátu. Kofein však nezvyšoval chromozomální aberace u testů vaječníku čínského křečka (CHO) a testů lidského lymfocytů a nebyl mutagenní v in vitro CHO/hypoxanthinové guanin fosforibosyltransferáz (HGPRT), s výjimkou cytotoxických koncentrací. Kromě toho kofein nebyl klastogenní v testu in vivo myší mikronukleus.

Kofein (jako kofeinová báze) podávaný samským potkanům při 50 mg/kg/den subkutánně (přibližně se rovná maximálnímu doporučenému intravenóznímu zatížení dávky pro kojence na mg/m²) po dobu 4 dnů před pářením s neléčením mužů a navíc způsobuje příčinu embryotoxicity. Kromě toho byla dlouhodobá expozice vysokým perorálním dávkám kofeinu (3 g po 7 týdnech) toxické pro krysy, jak se projevilo degenerací spermatogenních buněk.

Těhotenství

Těhotenství Category C

Obava o teratogenita kofeinu není při podání kojencům relevantní. Ve studiích prováděných u dospělých zvířat kofein (jako kofeinová báze) podávané těhotným myším jako trvalý uvolňovací pelety při 50 mg/kg (méně než maximální doporučená intravenózní zatížení pro kojence na základě mg/m²) během období organogeneze způsobily nízký výskyt paluby a excence v plodu. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen.

Informace o předávkování pro CAFCIT

Po hladinách kofeinu v séru předávkování se pohybovaly od přibližně 24 mg/l (postmarketingová spontánní případová zpráva, ve které dítě vykazovalo podrážděnost špatné krmení a nespavost) do 350 mg/l. Vážná toxicita byla spojena s hladinami séra vyšší než 50 mg/l (viz OPATŘENÍ Laboratorní testy a Dávkování a podávání ). Mezi příznaky a symptomy hlášené v literatuře po předávkování kofeinu u předčasně narozených kojenců patří horečka tachypnea nervozita jemná třes končetin hypertonia opisthotonos tonic-clonic pohyby nekonečné čelisti a pohyby rtů zvracet hyperglykemii krevní močovinu dusík a zvýšení celkové koncentrace leukocytů. Záchvaty byly také hlášeny v případech předávkování. Byl hlášen jeden případ předávkování kofeinem komplikovaným vývojem intraventrikulárního krvácení a dlouhodobých neurologických následků. Další případ předávkování kofeinem citrátem (z Nového Zélandu; nikoli kavárnu) odhadovaného 600 mg citrátu kofeinu (přibližně 322 mg/kg) podávaný po 40 minutách byl komplikován depresí tachykardie stresingové respirační respirační úzkost acidóza acidóza tkáně intravizované injekční injekční injekční. U předčasně narozených dětí nebyla hlášena žádná úmrtí spojená s předávkováním kofeinem.

Léčba předávkování kofeinem je primárně symptomatická a podpůrná. Ukázalo se, že se hladiny kofeinu po přeměnách výměny snižují. Křevy mohou být léčeny intravenózním podáváním diazepamu nebo barbiturátu, jako je pentobarbital sodík.

Kontraindikace pro CAFCIT

CAFCIT (caffeine citrate) is contraindicated in patients who have demonstrated hypersensitivity to any of its components.

Klinická farmakologie for Cafcit

Mechanismus působení

Kofein strukturálně souvisí s jinými methylxanthiny theofylin a theobromin. Je to bronchiální hladké svalstva relaxant CNS stimulant srdečního svalu a diuretikum.

Ačkoli mechanismus účinku kofeinu v apnoe předčasnosti není známo, bylo předpokládáno, že několik mechanismů bylo předpokládáno. Patří mezi ně: (1) stimulace respiračního centra (2) zvýšená minutová ventilace (3) snížená prahová hodnota na hyperkapnii (4) zvýšená reakce na hyperkapnii (5) zvýšená tón kosterního svalstva (6) snížená diafragmatická únava (7) zvýšená míra metabolismu a (8) zvýšená konzumace kyslíku.

Většina z těchto účinků byla připisována antagonismu adenosinových receptorů jak podtypů A1, tak A2 kofeinem, které byly prokázány v testech vazebných vazeb receptoru a pozorovány při koncentracích aproximujících terapeuticky.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Po perorálním podání 10 mg kofeinové báze/kg k předčasným novorozenkám hladina plazmatické plazmy (CMAX) pro kofein se pohybovala od 6 do 10 mg/l a průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace (TMAX) se pohybovalo od 30 minut do 2 hodin. TMAX nebyl ovlivněn krmením vzorců. Absolutní biologická dostupnost však u předčasně narozených novorozenců nebyla plně prozkoumána.

Rozdělení

Kofein je rychle distribuován do mozku. Hladiny kofeinu v mozkomíšní tekutině předčasně narozených novorozenců přibližují plazmatické hladiny. Průměrný objem distribuce kofeinu u kojenců (NULL,8 až 0,9 l/kg) je o něco vyšší než u dospělých (NULL,6 l/kg). Údaje o vázání plazmatických proteinů nejsou k dispozici pro novorozence nebo kojence. U dospělých se uvádí, že průměrná vazba proteinu plazmatických proteinů in vitro je přibližně 36%.

Metabolismus

Hepatický cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je zapojen do biotransformace kofeinu. Metabolismus kofeinu u předčasně narozených novorozenců je omezen kvůli jejich nezralým enzymatickým systémům jater.

Interkonverze mezi kofeinem a theofylinem byla hlášena u předčasně narozených novorozenců; Hladiny kofeinu jsou po podání theofylinu přibližně 25% hladin teofylinu a očekává se, že by se očekávalo, že přibližně 3 až 8% podávané kofeinu se převede na teofylin.

Odstranění

U mladých kojenců je eliminace kofeinu mnohem pomalejší než u dospělých kvůli nezralé jaterní a/nebo ledvinové funkci. Ukázalo se, že průměrný poločas (T½) a frakce vylučující nezměněnou moč (AE) kofeinu u kojenců souvisí s gestačním/postkonceptuálním věkem. U novorozenců je T½ přibližně 3 až 4 dny a AE je přibližně 86% (do 6 dnů). Ve věku 9 měsíců se metabolismus kofeinu aproximuje metabolismus u dospělých (T½ = 5 hodin a AE = 1%).

Která část Hemlocka je jedovatá

Speciální populace

Studie zkoumající farmakokinetiku kofeinu u novorozenců s jaterní nebo renální nedostatečností nebyly provedeny. CAFCIT (kofein citrát) by měl být podáván s opatrností u předčasně narozených novorozenců se zhoršenou renální nebo jaterní funkcí. Měly by být sledovány sérové ​​koncentrace kofeinu a podávání dávky CAFCIT by mělo být upraveno, aby se zabránilo toxicitě v této populaci.

Klinické studie

Jedna multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie ve srovnání s kavárnami (citrát kofeinu) s placebem u osmdesáti pěti (85) předčasných kojenců (gestační věk 28 do <33 weeks) with apnea of prematurity. Apnea of prematurity was defined as having at least 6 apnea episodes of greater than 20 seconds duration in a 24hour period with no other identifiable cause of apnea. A 1 ml/kg (20 mg/kg caffeine citrate providing 10 mg/kg as caffeine base) loading dose of CAFCIT was administered intravenously followed by a 0,25 ml/kg (5 mg/kg caffeine citrate providing 2.5 mg/kg of caffeine base) daily maintenance dose administered either intravenously or orally (generally through a feeding tube). The duration of treatment in this study was limited to 10 to 12 days. The protocol allowed infants to be rescued&rldquo; with open-label caffeine citrate treatment if their apnea remained uncontrolled during the double-blind phase of the trial.

Procento pacientů bez apnoe ve 2. den léčby (24 až 48 hodin po zatížení) bylo u CAFCIT významně větší než placebo. Následující tabulka shrnuje klinicky relevantní koncové body vyhodnocené v této studii:

V této 10 až 12denní zkoušce byl průměrný počet dnů s nulovými událostmi apnoe 3 ve skupině CAFCIT a 1,2 ve skupině s placebem. Průměrný počet dní s 50% snížením ze základní linie v událostech apnoe byl 6,8 ve skupině CAFCIT a 4,6 ve skupině s placebem.

Informace o pacientovi pro CAFCIT

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.