Bioclace

Popis pro bioclát

Antihemofilní faktor (rekombinantní) bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm je glyko-protein syntetizovaný buněčnou linií geneticky upraveného čínského křečka (CHO). V kultuře CHO buněčná linie vylučuje rekombinantní antihemofilní faktor (RAHF) do buněčného kultivačního média. RAHF je purifikován z kultivačního média s využitím řady chromatografických sloupců. Klíčovým krokem v procesu čištění je metodologie chromatografie imunoafinity, ve které se k selektivní izolaci RAHF v médiu používá purifikační matice připravená imobilizací monoklonální protilátky zaměřené na faktor VIII. Produkovaný RAHF má stejné biologické účinky jako antihemofilní faktor (lidský) [AHF (lidský)] a strukturálně má podobnou kombinaci heterogenních těžkých a lehkých řetězců, jak se zjistilo v AHF (člověk).

Bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm je formulován jako sterilní nepyrogenní off-bílý až slabý žlutý lyofilizovaný prášek Příprava koncentrovaného rekombinantního AHF pro intravenózní injekci a je k dispozici v jednodávkových lahvích, které obsahují nominálně 250 500 a 1000 mezinárodních jednotek na láhev. Když je rekonstituován s vhodným objemem ředidla, obsahuje následující stabilizátory v maximálním množství: 12,5 mg/ml albuminu (lidský) 1,5 mg/ml polyethylenglykolu (3350) 180 meq/l sodíku 55 mm hitidin 1,5 pg/ahf mezinárodní jednotku (IU) (IU) (IU) Polysorbate-8 a 0,20 Mg/ML Calcium. Faktor von Willebrand (VWF) je koexprimován antihemofilním faktorem (rekombinantním) a pomáhá jej stabilizovat. Konečný produkt obsahuje ne více než 2 ng VWF/IU RAHF, který nebude mít žádný klinicky relevantní účinek u pacientů s von Willebrandsovou chorobou. Produkt neobsahuje žádný konzervační látka.

Výroba bioclátu (antihemofilní faktor) ^Tm Sdílí společnost Baxter Healthcare Corporation Hyland Division a Genetics Institute Inc. Genetics Institute produkuje koncentrát antihemofilního faktoru (rekombinantní) (pro další výrobní využití), který je poté formulován a zabalen do společnosti Baxter Healthcare Corporation Hyland Division.

Každá láhev biokladu (antihemofilní faktor) ^Tm je označen aktivitou AHF vyjádřenou v IU na láhev. Biologická účinnost je určována testem in vitro, který je odkazován na Světovou zdravotnickou organizaci (WHO) mezinárodní standard pro faktor VIII: C koncentrát.

Použití pro bioclát

Použití antihemofilního faktoru (rekombinantní) bioclátu (antihemofilní faktor) ^Tm je indikována v hemofilii A (klasická hemofilie) pro prevenci a kontrolu hemoragických epizod. ¹ Bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm je také indikováno v perioperační léčbě pacientů s hemofilií A (klasická hemofilie).

Bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm může mít významnou terapeutickou hodnotu u pacientů s získanými inhibitory AHF nepřesahující 10 jednotek Bethesda na ml. ² V klinických studiích s biokladem (antihemofilní faktor) ^Tm Pacienti s inhibitory, kteří byli vstoupeni do dříve léčené studie pacienta, a ti dříve neošetřené děti, kteří se vyvinuli aktivitu inhibitoru ve studii, prokázali klinickou hemostatickou odpověď, když titr inhibitoru byl menší než 10 jednotek Bethesda na ML. Nicméně v S.C. používá dávkování biokladu (antihemofilní faktor) ^Tm by měla být kontrolována častým laboratorním stanovením hladin cirkulujícího AHF.

Bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm není indikováno u von Willebrandsovy choroby.

Dávkování pro bioclát

Každá láhev biokladu (antihemofilní faktor) ^Tm je označen aktivitou AHF vyjádřenou v IU na láhev. Toto přiřazení účinnosti je odkazováno na mezinárodní standard Světové zdravotnické organizace pro faktor VIII: C koncentrát. Vysoká čistota bioclátu (antihemofilní faktor) ^Tm Předpokládalo se, že ovlivňuje obtíže při vytváření přesného měření účinnosti in vitro .

Experimenty ukázaly, že pro dosažení přesné úrovně aktivity by měl být takový test účinnosti prováděn pomocí plastových zkušebních zkumavek a pipetů a substrátu obsahujícího normální hladiny von Willebrandova faktoru.

Očekávané nadarmo Zvýšení maximální úrovně AHF vyjádřené jako IU/DL plazmy nebo % (procenta) normálního lze odhadnout vynásobením dávky podávané na kg b.d. hmotnost (IU/kg) o dva. Tento výpočet je založen na klinických nálezech Abldgaard et al ⁸ a jsou podporovány údaji generovanými 419 klinickými farmakokinetickými studiemi s RAHF u 67 pacientů v průběhu času. Tato farmakokinetická data prokázala bod regenerace píku nad základní linií preinfuze přibližně 2,0 IU/dl na IU/kg b.d. hmotnost.

Příklad (za předpokladu, že je úroveň výchozího hodnoty pacientů na úrovni AHF <1%):

1. Dávka 1750 IU AHF podávaná 70 kg pacientovi, tj. 25 IU/kg (1 750/70), by se měla očekávat, že způsobí zvýšení píku po infuzi o 25 x 2 = 50 IU/dl (50% normální).
2. U 40 kg dítěte je vyžadována úroveň maxima 70%. V této situaci by byla dávka 70/2 x 40 = 1400 IU. Je vyžadován lékařský dohled nad dávkováním. Jako vodítko lze použít následující rozvrh dávkování.

Pečlivá kontrola substituční terapie je zvláště důležitá v případech velkého chirurgického zákroku nebo života ohrožujících krvácení.

Přestože dávkování lze odhadnout výše uvedenými výpočty se důrazně doporučuje, aby kdykoli bylo možné provést vhodné laboratorní testy včetně sériových testů AHF na plazmě pacientů ve vhodných intervalech, aby se zajistilo, že bylo dosaženo a zachováno a je dosaženo. Byly navrženy další dávkové režimy S.C. jako Schimpf et al, který popisuje kontinuální udržovací terapii. ⁹

Rekonstituce

Použijte aseptickou techniku

1. Přineste antihemofilní faktor (rekombinantní) bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm (suchý koncentrát) a sterilní voda pro injekční USP (ředidlo) na teplotu místnosti.
2. Vyjměte uzávěry z koncentrátu a láhve na ředidlo, abyste odhalili střední část gumových zátrů.
3. Vyčistěte stopky pomocí germicidního roztoku a před použitím nechte uschnout.
4. Odstraňte ochranný kryt z jednoho konce dvojité jehly a vložte exponovanou jehlu přes ředidlo.
5. Odstraňte ochranný kryt z jiného konce dvojité jehly. Invertujte láhev na pravý vzpřímený bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm láhev pak rychle vložte volný konec jehly přes bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm lahví zátku ve středu. Vakuum v láhvi přitáhne ředidlo.
6. Odpojte obě lahve odstraněním jehly z láhve na láhve a poté odstraňte jehlu z biokladu (antihemofilní faktor) ^Tm láhev. Jemně víří, dokud se veškerý materiál nerozpustí. Ujistěte se, že bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm je zcela rozpuštěn, jinak bude aktivní materiál odstraněn filtrem.

POZNÁMKA: Po rekonstituci se neklíčte. Vidět Správa .

Správa

Použijte aseptickou techniku

Spravovat při teplotě místnosti. Bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm by měla být podávána nejvýše 3 hodiny po rekonstituci.

Intravenózní injekce stříkačky

Před podáním by měly být zkontrolovány parenterální léčivé přípravky na to, zda je to částice a zabarvení, kdykoli to povolí roztok a nádoby. Bezbarvý až slabý žlutý vzhled je přijatelný pro antihemofilní faktor (rekombinantní) bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm .

Plastové stříkačky se doporučují pro použití s ​​tímto produktem, protože proteiny, jako je AHF, mají tendenci se držet povrchu zemního skla všech skleněných stříkaček.

1. Připojte filtrovou jehlu k jednorázové stříkačce a přijetí plunžru k přijetí vzduchu do injekční stříkačky.
2. Vložte jehlu do rekonstituovaného bioclátu (antihemofilní faktor) ^Tm .
3. Vložte vzduch do láhve a poté do stříkačky vytáhněte rekonstituovaný materiál.
4. Odstraňte a zlikvidujte filtrační jehlu z stříkačky; Připojte vhodnou jehlu a intravenózně vstříkněte, jak je instruována pod rychlostí podávání.
5. Má -li pacient obdržet více než jednu láhev biokladu (antihemofilní faktor) ^Tm Obsah více lahví může být nakreslen do stejné stříkačky nakreslením každé láhve prostřednictvím samostatné nevyužité filtrační jehly. Tato praxe snižuje ztrátu biokladu (antihemofilní faktor) ^Tm . Vezměte prosím na vědomí, že filtrační jehly jsou určeny k filtrování obsahu jedné láhve biokladu (antihemofilní faktor) ^Tm pouze.

Sazba správy

Přípravy bioclátu (antihemofilní faktor) ^Tm lze podávat rychlostí až 10 ml za minutu bez významných reakcí. Míra pulsu by měla být stanovena před a během podávání biokladu (antihemofilní faktor) ^Tm . Pokud by došlo k významnému zvýšení rychlosti pulsu snižování rychlosti podání nebo dočasné zastavení injekce obvykle umožňuje, aby příznaky okamžitě zmizely.

Jak dodáno

Antihemofilní faktor (rekombinantní) bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm je k dispozici v lahvích s jednou dávkou, které obsahují nominálně 250 500 a 1000 mezinárodních jednotek na láhev. Bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm je zabalen s 10 ml sterilní vody pro injekční USP dvojitou jehlu a filtrační jehlu.

SKLADOVÁNÍ

Bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm Lze uložit pod chlazením [2-8 ° C (36-46 ° F)] nebo při teplotě místnosti nepřesáhnout 30 ° C (86 ° F). Vyvarujte se zmrazení, abyste zabránili poškození láhve na ředěk.

Nepoužívejte za datum vypršení vypršení vytištěného na láhvi.

Reference

1. Bílý GC McMillan CW Kingdon HS et al: Použití rekombinantního antihemofilního faktoru při léčbě dvou pacientů s klasickou hemofilií. New Eng J Med 320: 1 66-1 70 1989
2. Kessler CM: Úvod do inhibitorů faktoru VIII: detekce a kvantifikace. Am J Med 91 (Suppl 5a): 1 S-5s 1991
3. Schwarzinger I Pabinger I Korninger C haschke f Kundi M Niessner H Lechner K: Incidence inhibitorů u pacientů s těžkou a střední hemofilií léčené koncentráty faktoru VIII. Am J Hematology 24: 241 -245 1987
4. Penner JA Kelly PE: Řízení pacientů s inhibitory faktoru VIII nebo IX. Sem Tromb Hemostasis 1: 386-399 1975
5. Ehrenforth S Kreuz W Scharer I a kol.: Výskyt vývoje inhibitorů faktoru VIII a faktoru IX v hemofiliích. Lancet 339: 594-598
6. McMillan CW Shapiro SS Whitehurst D et al: Přirozená anamnéza inhibitorů faktoru VIII u pacientů s hemofilií A: Národní kooperativní studie. Ii. Pozorování počátečního vývoje inhibitorů faktoru Vlll: C. Blood 71: 344-348 1988
7. Addiego Je jr. Gompers E Liu S et al: Léčba hemofilie A s vysoce čištěným koncentrátem faktoru VIII připraveného anti-FVIIO imunoffinity chromatografií. Trombóza a hamemostáza 67: 19-27 1992
8. Abidgaard ce simone jv corrigan jv jv jv jv jv jv jv jv jv jv jv jv jv jv jv jv jv corrigan jv jv corrigan jv jv corrigan jv jv corrigan jv jv corrigan jv jv jv John al: ošetřený hemofilií s glycinem New Eng J Med 275: 471 -475 1966
9. Schimpf K Rothmann P Zimmermann K: Faktor VII Dr DOSIS v profylaxi hemofilie A; Studie ovládaná furtet v Proc Xith Cong W.F.H. Kyoto Japan Academic Press 1976 s. 363-3
10. Gill EM: Přirozená historie inhibitorů faktoru VIII u pacientů s hemofilií A. Hoyer LW (ED) Faktor VIII lnhtbitors N.Y. AR Liss 1984 s. 19-29
11. Rasiv Ikkala E: Hemofiliaky s inhibitory faktoru VIII ve Finsku: incidence prevalence a výsledek. BR J Haematol 76: 369-371 1990
12. Lusher JM Salzman PM: Virový bezpečnost a vývoj inhibitoru spojený s faktorem VIIIC ultra-činěný z plazmy u hemofiliků, které byly dříve neexponovány na koncentráty faktoru VIIIC. Semináře v hematologii 27: 1-7 1990

Nežádoucí účinky pro bioclát

Během klinických studií provedených v dříve léčené skupině pacientů bylo hlášeno 13 menších nežádoucích účinků souvisejících s infuzí z 13394 infuzí (NULL,097%). Jeden pacient zažil spláchnutí a nevolnost během své první infuze, která zmizela při snižování míry infuze. Druhý pacient zažil mírnou únavu během jedné infuze a po jedné infuzi a třetí pacient měl řadu jedenácti krvácení nosu s periodicitou spojenou s infuzemi.

Protein v největší koncentraci v antihemofilním faktoru (rekombinantním) bioclátu (antihemofilní faktor) je albumin (lidský). Reakce spojené s intravenózním podáváním albuminu jsou velmi vzácné, i když byla hlášena zimnice nevolí horečky nebo urtikarie. Další alergické reakce by se mohly teoreticky setkat při použití tohoto přípravy antihemofilního faktoru. Vidět Informace o pacientu .

Lékové interakce pro bioclát

Varování pro bioclát

Žádné informace.

Opatření pro bioklady

Generál

Identifikace defektu srážení jako nedostatku faktoru VIII je nezbytná před podáním bioclátu antihemofilního faktoru (rekombinantní) (antihemofilní faktor) ^Tm je zahájen. Při léčbě jiných nedostatků nelze z tohoto produktu očekávat žádný přínos.

Tvorba neutralizačních protilátek inhibitorů na faktor VIII je známou komplikací při léčbě jedinců s hemofilií A. Hlášená prevalence těchto anti-těl u pacientů, kteří dostávají plazma odvozený AHF, je 10-20% ^{3 4 5 6 7 10 11 12} . Tyto inhibitory jsou vždy IgG imunoglobuliny faktor VIII prokoagulační inhibiční aktivita, která je vyjádřena jako jednotky Bethesda (B.U.) na ml plazmy nebo séra ^{3 4 5 6 7} . Během vyšetřovacího období žádný z 65 dříve léčených jedinců bez inhibitoru při vstupu do studie nevyvinul inhibitor.

V dříve neléčené skupině pacientů bylo 66 pacientů s hladinami VIII s faktorem menší nebo rovnou 2%, kteří byli testováni na inhibitor po léčbě bioclátem (antihemofilní faktor) ^Tm Rahf. Z této skupiny 12 jedinců vyvinul detekovatelný inhibitor a z těchto 3 pacientů vykazoval titr větší než 10 B.U. Skutečná imunogenita antihemofilního faktoru (rekombinantního) bioclátu (antihemofilní faktor) ^Tm je v tuto chvíli nejistý. Pacienti léčeni RAHF by měli být pečlivě sledováni na vývoj protilátek vůči RAHF vhodnými klinickými pozorováními a laboratorními testy.

Tvorba protilátek na myší křeček nebo protein hovězí

Jako antihemofilní faktor (rekombinantní) bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm Obsahuje stopová množství myšího proteinu (maximálně 0,1 ng/iu rahf) proteinu křečka (maximálně 1 ng Cho protein/iu rahf) a bovinní protein (maximálně 1 ng BSNIU rahf) Existují vzdálené možnosti, že pacienti léčeni tímto produktem mohou rozvíjet hypersenzitu vůči těmto ne-humánským proteinům.

Informace pro pacienty

Ačkoliv hypersenzitivní reakce alergického typu nebyly pozorovány u žádného pacienta, který by dostával bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm Ve studii jsou takové reakce teoreticky možné. Pacienti by měli být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, včetně úlu generalizované pescary pecárie hypotenze a anafylaxe hrudníku. Pacienti by měli být doporučeni, aby přestali používat produkt a kontaktovat svého lékaře, pokud se k těmto příznakům vyskytnou.

Laboratorní testy

Ačkoli dávkování lze odhadnout výpočty, které následují, se důrazně doporučuje, aby kdykoli bylo možné vhodných laboratorních testů na plazmě pacientů ve vhodných intervalech, aby se zajistilo, že bylo dosaženo adekvátních hladin AHF a bylo zachováno.

Pokud pacienti s plazmou AHF nedosáhnou očekávaných hladin nebo pokud krvácení není po adekvátní dávce kontrolováno, měla by být podezření na přítomnost inhibitoru. Provedením příslušných laboratorních postupů lze prokázat a kvantifikovat přítomnost inhibitoru z hlediska AHF mezinárodních jednotek neutralizovaných každým ML plazmy nebo celkovým odhadovaným objemem plazmy. Pokud je inhibitor přítomen na hladinách menších než 10 jednotek Bethesda na podávání AHF ML na ML, může inhibitor neutralizovat. Poté by měla předvídanou odpověď vyvolat správu dalších mezinárodních jednotek AHF. V této situaci je nezbytná kontrola hladin AHF laboratorním testem.

Titry inhibitorů nad 10 bethesda jednotek na ml mohou způsobit kontrolu hemostázy s AHF buď nemožným nebo nepraktickým kvůli velmi velké dávce. Kromě toho se titr inhibitoru může zvýšit po infuzi AHF z důvodu anamnestické reakce na antigen AHF.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Bioclát (antihemofilní faktor) † was tested for mutagenicity at doses considerably exceeding plasma concentrations of rAHF in vitro and at doses up to ten times the expected maximum clinical dose nadarmo a nezpůsobily chromozomální aberace reverzních mutací nebo zvýšení mikronuklei v polychromatických erytrocytech kostní dřeně. Dlouhodobé studie u zvířat nebyly provedeny za účelem vyhodnocení karcinogenního potenciálu.

Dětské použití

Bioclát (antihemofilní faktor) ^Tm je vhodný pro použití u dětí všech věkových skupin, včetně novorozence. Studie bezpečnosti a účinnosti byly provedeny u dříve léčených (n = 23) a dříve neošetřených (n = 75) dětí. (Vidět Klinická farmakologie ).

Těhotenství

Těhotenství Category C. Studie reprodukce zvířat nebyly provedeny s antihemofilním faktorem (rekombinantní). Není známo, zda antihemofilní faktor (rekombinantní) může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě nebo může ovlivnit reprodukční kapacitu. Antihemofilní faktor (rekombinantní) by měl být věnován těhotné ženě, pouze pokud je to jasně potřeba.

Informace o předávkování pro bioclát

Neposkytuje se žádná infrormace.

Kontraindikace pro bioclát

Známá přecitlivělost na myší křeč nebo hovězí protein může být kontraindikací pro použití antihemofilního faktoru (rekombinantní) (viz viz OPATŘENÍ ).

Klinická farmakologie for Bioclate

AHF je specifický faktor srážení nedostatečný u pacientů s hemofilií A (klasická hemofilie). Hemofilie A je genetická porucha krvácení charakterizovaná krvácením, které se mohou vyskytnout spontánně nebo po menším traumatu. Podávání biokladu (antihemofilní faktor) † poskytuje zvýšení plazmatických hladin AHF a může dočasně opravit koagulační defekt u těchto pacientů.

Farmakokinetické studie na šedesáti šesti (66) pacientů odhalily cirkulující průměrný poločas, aby Rahf byl 14,4 ± 4,9 hodin, což se statisticky významně nelišilo od antihemofilního faktoru odvozeného od plazmy (lidský) hemofil ^Ò M (PDAHF), který měl průměrný poločas 14,0 ± 3,9 hodin (n = 59). Průměrné nejvyšší zotavení in vivo v plazmě bylo také podobné při 2,18 ± 0,72 (n = 19) IU/dl na IU/kg tělesné hmotnosti ve srovnání s průměrným nejvyšším bodem zotavení nad základní linií pro infuzi pro hemofil ^Ò M 1,97 ± 0,66 (n = 57) IU/dl na IU/kg.

Klinická studie RAHF u dříve léčených pacientů (jedinci s hemofilií A, kteří byli léčeni plazmou odvozeným AHF), byla založena na pozorováních provedených ve studijní skupině 67 pacientů. Tito jednotlivci obdrželi 18451 až 1110111 IU během 58,2 měsíce studijního období v 13394 infuzích celkem 21437195 IU Rahf.

Tito pacienti byli úspěšně léčeni pro krvácení epizod na základě poptávky a také pro prevenci krvácení (profylaxe). Mezi spontánní epizody krvácení úspěšně spravované patří měkká tkáň a svalové krvácení. Řízení hemostázy bylo také hodnoceno v operacích. Během této studie bylo provedeno celkem 24 postupů u 13 pacientů. Jednalo se o menší (např. Extrakci zubů) a hlavní (např. Bilaterální osteotomie torakotomie a transplantace jater). Hemostáza byla udržována perioperačně a po operaci s individualizovanou náhradou AHF.

Byla také provedena studie RAHF u dříve neošetřených pacientů. Studijní skupina zahrnovala sedmdesát devět (79) pacientů, z nichž sedmdesát pět (75) dostalo alespoň jednu infuzi RAHF. Celkem byla této kohortě poskytnuta 1054 infuzí v celkové výši 437126 IU Rahf. Hemostáza byla vhodně zvládnuta ve spontánních epizodách krvácení intrakraniálních krvácení a chirurgických zákroků.

Informace o pacientovi pro bioclát

Ačkoliv hypersenzitivní reakce alergického typu nebyly pozorovány u žádného pacienta, který by dostával bioclát (antihemofilní faktor) † on study such reactions are theoretically possible. Patients should be informed of the early signs of hypersensitivity reactions including hives generalized urticaria tightness of the chest wheezing hypotension and Anafylaxe. Patients should be advised to discontinue use of the product and contact their physician if these symptoms occur.