Altocor

Popis pro Altocor

Tablety Altocor ™ (lovastatin) obsahují agenturu snižujícího cholesterol izolovaný z napětí Aspergillus Earth. Po perorálním požití lovastatinu, který je neaktivní lakton, se hydrolyzován na odpovídající formu β-hydroxyacidu. Jedná se o hlavní metabolit a inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) reduktázu. Tento enzym katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, který je časným krokem omezujícím rychlost v biosyntéze cholesterolu.

Lovastatin je [1 s -[la ( R *) 3A7b (2 S *4 S *) 8ap]]-123 788a-hexahydro-37-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H -pyran-2-yl) ethyl] -1-naftalenyl 2-methylbutanoát. Empirický vzorec lovastatinu je C ₂₄ H ₃₆ O ₅ a jeho molekulová hmotnost je 404,55. Jeho strukturální vzorec je:

Lovastatin je bílý nehygroskopický krystalický prášek, který je nerozpustný ve vodě a střídmě rozpustný v ethanolu methanolu a acetonitrilu.

Tablety Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) jsou navrženy pro ústní podávání jednou denně a dodávají 10 mg 20 mg 40 mg nebo 60 mg lovastatinu. Kromě lovastatinu účinné látky každá tableta obsahuje následující neaktivní složky: acetyltributyl citrát; butylovaný hydroxyanisol; Candellila vosk; acetát celulózy; cukrářský cukr (obsahuje kukuřičný škrob); F d

Použití pro Altocor

Terapie s altocor ™ (lovastatin) tablety s prodlouženým uvolňováním by měla být součástí intervence s více rizikovými faktory u jedinců s dyslipidemií, kteří jsou ohroženi aterosklerotikou

Vaskulární onemocnění. ALTOCOR ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) by se měly používat kromě stravy omezené v nasyceném tuku a cholesterolu v rámci léčebné strategie ke snížení celkového C a LDL-C na cílové úrovně, pokud byla reakce na strava a další nefarmakologická opatření samo o sobě nedostatečná, aby se snížila riziko.

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování)

Primární prevence koronárních srdečních chorob

U jedinců bez symptomatického průměrného kardiovaskulárního onemocnění až na mírně zvýšené celkové C a LDL-C a podprůměrným HDL-C Altocor ™ (lovastatin prodloužený uvolňování) je indikován ke snížení rizika:

• Infarkt myokardu
• Nestabilní angina
• Postupy koronární revaskularizace

(Vidět Klinická farmakologie Klinické studie )

Koronární srdeční choroby

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) is indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower Total-C a LDL-C to target levels.

Hyperlipemie

Terapie látky měnící se lipidy by měla být součástí intervence s více rizikovými faktory u těchto jedinců s výrazně zvýšeným rizikem aretosklerotického vaskulárního onemocnění v důsledku hypercholesterolémie

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated Total-C LDL-C Apo B a TG a to increase HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial a non-familial) a mixed dyslipidemia (Fredrickson types IIA a IIB see Stůl my ), když reakce na stravu omezená na nasyceném tuku a cholesterolu a na jiná nefarmakologická opatření byla nedostatečná.

Obecná doporučení

Před zahájením terapie s altocor ™ (tablety lovastatinu prodlouženým uvolňováním) sekundární příčiny hypercholesterolemie (např. Špatně kontrolované diabetes mellitus hypotyreózy Nefrotický syndrom dysproteinemie obstrukční onemocnění léčby), jiná léčba alkoholismus) by měla být vyloučena k měření celkově-C-hdl-C. U pacientů s TG menší než 400 mg/dl ( <4.5 mmol/L) LDL-C can be estimated using the following equation:

LDL-C = celkový C-[0,2 × (TG) HDL-C]

Pro hladiny TG> 400 mg/dl (> 4,5 mmol/l) je tato rovnice méně přesná a koncentrace LDL-C by měla být stanovena ultracentrifugací. U hypertriglyceridemických pacientů může být LDL-C nízký nebo normální i přes zvýšenou celkovou C. V takových případech není Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) uvedeno.

Kolik restorilu mohu vzít

Níže jsou shrnuty pokyny pro léčbu národního vzdělávání cholesterolu (NCEP):

Tabulka V: Pokyny pro léčbu NCEP: Cíle LDL-C a výřezy pro změny terapeutického životního stylu a léčba v různých kategoriích rizik

Po dosažení cíle LDL-C, pokud je TG stále ≥ 200 mg/dl non-HDL-C (celkem C mínus HDL-C), se stane sekundárním cílem terapie. Cíle non-HDL-C jsou stanoveny o 30 mg/dl vyšší než cíle LDL-C pro každou kategorii rizik.

V době hospitalizace pro akutní zvažování koronárních událostí lze věnovat zahájení lékové terapie při propuštění, pokud je LDL-C> 130 mg/dl (viz viz Výše uvedené pokyny NCEP ).

Vzhledem k tomu, že cílem léčby je snížit LDL-C, NCEP doporučuje, aby hladiny LDL-C použily k zahájení a posouzení reakce na léčbu. Pouze pokud nejsou k dispozici hladiny LDL-C, pokud by se celkem C použila ke sledování terapie.

Ačkoli Altocor ™ (tablety na prodloužené uvolňování lovastatinu) mohou být užitečné pro snížení zvýšených hladin LDL-C u pacientů s kombinovanou hypercholesterolemií a hypertriglyceridémií, kde je hypercholesterolemie (typ IIB hyperlipoteinemie), nebyla studována v podmínkách v podmínkách v podmínkách v podmínkách v podmínkách v podmínkách (I. i. Hyperlipoproteinémie typu I III IV nebo V). [Vidět Stůl my ]

Stůl my: Classification of Hyperlipoproteinemias

Dávkování pro Altocor

Před přijetím Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužený uvolňování) by měl být pacient umístěn na standardní dietě snižující cholesterol a měl by pokračovat během léčby altocor ™ (tablety prodlouženým uvolňováním lovastatin) (viz viz tablety) (viz tablety) (viz tablety) (viz tablety) (viz tablety) (viz tablety) (viz Pokyny pro léčbu NCEP pro podrobnosti o dietní terapii ).

Obvyklá doporučená počáteční dávka je 20 40 nebo 60 mg jednou denně ve večerních hodinách před spaním. Doporučený rozsah dávkování je 10-60 mg/den v jednotlivých dávkách. Dávky by měly být individualizovány podle doporučeného cíle terapie (viz Pokyny NCEP a Klinická farmakologie ). A starting dose of 10 mg may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Hladiny cholesterolu by měly být pravidelně sledovány a mělo by být zváženo, aby se snížilo dávkování altocor ™ (tablety prodlouženým uvolňováním lovastatin), pokud hladiny cholesterolu výrazně klesnou pod cílový rozsah.

Dávkování in Patients Taking Cyclosporin

U pacientů užívajících cyklosporin souběžně s Altocor ™ (viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza ) terapie by měla začít 10 mg Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužený uvolňování) a neměla by překročit 20 mg/den.

Dávkování in Patients Taking Amiodarone or Verapamil

U pacientů užívajících amiodaron nebo verapamil souběžně s altocortm by dávka neměla překročit 40 mg/den (viz viz Varování Mypoathy/rhabdomyolýza a OPATŘENÍ: Lékové interakce Jiné lékové interakce ).

Současná terapie snižující lipidy

Obecně by se mělo vyhnout použití altocor ™ (tablety prodlouženým uvolňováním lovastatin) s fibráty nebo niacinem. Pokud se však Altocor ™ (tablety prodlouženým uvolňováním Lovastatin) použijí v kombinaci s Gemfibrozilem Ostatní fibráty nebo dávky snižující lipidy (≥ 1 g/den) niacinu by dávka Altocor ™ neměla překročit 20 mg (viz viz 20 mg (viz 20 mg (viz viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz 20 mg (viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza a OPATŘENÍ: Lékové interakce ).

Dávkování in Patients with Renální nedostatečnost

U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu <30 mL/min) dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered a if deemed necessary implemented cautiously (see Klinická farmakologie a Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Jak dodáno

Tablety Altocor ™ (lovastatin) jsou dodávány jako kulaté tablety tvarované ve tvaru 10 mg 20 mg 40 mg a 60 mg lovastatinu.

NDC 62022-760-30: 10 mg Tmavě oranžové tablety s rozšířeným uvolňováním potištěné logem AndRX a 10 na jedné boční lahve 30.

NDC 62022-770-30: 20 mg Oranžové tablety s prodlouženým uvolňováním potištěné logem AndRX a 20 na jedné boční lahve 30.

NDC 62022-780-30: 40 mg Tablety broskvově zbarvené broskvové barvy potištěné logem Andrx a 40 na jedné boční láhve 30.

NDC 62022-781-30: 60 mg Tablety s broskvovým zbarveným světlem prodlouženým uvolňováním potištěné logem AndRX a 60 na jedné boční lahve 30.

Skladování

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 20 °- 25 ° C (68 °- 77 ° F), zabrání nadměrnému teplu a vlhkosti.

Distribuováno od: AndRX Laboratories Inc. Weston Florida 33331. Rev. Datum: 7/03.

Vedlejší účinky for Altocor

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování)

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) Klinické studie

V klinických studiích s ALTOCOR ™ (lovastatin tablety s prodlouženým uvolňováním) byly nežádoucí účinky obecně mírné a přechodné. V kontrolovaných studiích s 467 pacienty, kteří dostávali Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) <3% of patients were discontinued due to adverse experiences attributable to Altocor (tablety Lovastatin prodlužované uvolňování) ™ . This was similar to the discontinuation rate in the placebo a lovastatin immediate-release treatment groups. Pooled results from clinical studies with Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) show that the most frequently reported adverse reactions in the Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) group were infekce bolest hlavy a accidental injury. Similar incidences of these adverse reactions were seen in the lovastatin a placebo groups. The most frequent adverse events thought to be related to Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) were nevolnost Bolest břicha nespavost dyspepsia bolest hlavy asthenia a myalgia. In controlled trials (e.g. vs. placebo a vs. lovastatin immediate-release) clinical adverse experiences reported as ≥ 5% in any treatment group are shown in Stůl myI níže.

Stůl myI: Pooled Controlled Studies TESS by Tělesný systém a Termín Costart Most Common ( ≥ 5% in Any Group)

Lovastatin okamžité uvolnění

Lovastatin okamžité uvolnění Phase III Klinické studie

Ve fázi III kontrolované klinické studie zahrnující 613 pacientů léčených lovastatinem okamžitě uvolňoval profil nepříznivých zkušeností podobný profilu níže pro studii Excel Excel 8245-pacient [viz viz Rozšířené klinické hodnocení studie lovastatin (Excel) ]. Bylo zaznamenáno přetrvávající zvýšení transamináz v séru (viz Varování Dysfunkce jater ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponding values for the control agent cholestyramine was 9 %. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large increases in CK have sometimes been reported (see Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Rozšířené klinické hodnocení studie lovastatin (Excel)

Lovastatin okamžité uvolnění bylo porovnáno s placebem u 8245 pacientů s hypercholesterolémií [celkově C 240-300 mg/dl (NULL,2-7,8 ​​mmol/l)] v randomizované dvojitě slepé paralelní studii Excel. Klinické nepříznivé zážitky uváděné jako pravděpodobně nebo rozhodně související s léčivem v ≥ 1% v jakékoli léčebné skupině jsou uvedeny v níže uvedené tabulce. Pro žádnou událost nebyl výskyt statisticky odlišný do výskytu drog a placeba.

Stůl myII: Clinical Adverse Events Reported as Possibly Probably or Definitely Lék-Related in ≥ 1% in Any Zacházení Group in the EXCEL Study

Jiné klinické nepříznivé zážitky uváděné jako pravděpodobně nebo rozhodně související s drogami u 0,5% až 1,0% pacientů v jakékoli skupině ošetřené léčivem jsou uvedeny níže. Ve všech těchto případech nebyl výskyt léku a placeba statisticky odlišný. Tělo jako celek: bolest na hrudi; Gastrointestinal: Zvracení suchého ústa kyseliny; Muskuloskeletální: Bolest bolesti nohou Artralgie; Nervový System/Psychiatric: nespavost paresthesia; Kůže: Alopecie, svědění; Speciální smysly: podráždění očí.

Ve studii Excel (viz Klinická farmakologie Klinické studie ) 4,6% pacientů léčených až 48 týdnů bylo přerušeno kvůli klinickým nebo laboratorním nepříznivým zážitkům, které vyšetřovatel hodnotil jako pravděpodobně nebo rozhodně související s terapií s okamžitým uvolňováním lovastatin. Hodnota pro skupinu placeba byla 2,5%.

Studie prevence letectva/Texas Coronary Ateroskleróza (AFCAPS/TEXCAPS)

V AFCAPS/TEXCAPS (viz Klinická farmakologie Klinické studie ) zahrnující 6605 účastníků ošetřených 20-40 mg/den lovastatinu okamžitého uvolnění (n = 3304) nebo placeba (n = 3301), profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině ošetřené lovastatinovým okamžitým uvolňováním byl srovnatelný s profilem skupiny placeba během mediánu 5,1 let následné. Nepříznivé zážitky hlášené v

AFCAPS/TEXCAPS byly podobné těm, které byly uvedeny v Excelu [viz Nežádoucí účinky rozšířily klinické hodnocení studie lovastatinu (Excel) ].

Současná terapie

V kontrolovaných klinických studiích, ve kterých byl bezprostřední uvolňování lovastatinu podáno současně s cholestyraminem, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, které jsou pro tuto doprovodnou léčbu typické. Nežádoucí účinky, které se vyskytly, byly omezeny na ty, které byly dříve hlášeny s lovastatinem nebo cholestyraminem. Ostatní činidla snižující lipidy nebyla během kontrolovaných klinických studií podána současně s lovastatinem. Předběžné údaje naznačují, že přidání Gemfibrozilu k terapii s lovastatinem není spojeno s větším snížením LDL-C, než je to, co bylo dosaženo pouze u lovastatinu. V nekontrolovaných klinických studiích většina pacientů, kteří se vyvinuli myopatii, dostávala souběžnou terapii cyklosporinem gemfibrozilem nebo niacinem (kyselina nikotinová) (viz viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza )

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Skelet: Svalové křeče myopatie myopatie rabdomyolýza artralgias.

Neurologický: Dysfunkce určitých kraniálních nervů (včetně změny zhoršení chuti extra-okulárního pohybu obličejové parézy) Tremor závratě Vertigo paměťová ztráta parestézie Periferní neuropatie Periferní nervy Palsy Psychické poruchy úzkost Insomnia Depression.

Reakce přecitlivělosti: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis arthralgia urticaria Fotoresenzitivita asthenia Fever Childs Flushing Mavoise Dyspnea Toxic Epidermální nekrolýza Erythema Multiforme včetně Stevens-Johnsonova syndromu.

Gastrointestinal: pankreatitida hepatitida včetně chronické aktivní hepatitidy cholestatická žloutenka mastná změna v játrech; a zřídka cirhóza fulminační jaterní nekróza a hepatom; zvracení anorexie.

Kůže: Alopecia Pruritus. Byla popsána řada změn kůže (např. Uzly zbarvení suchosti kůže/sliznic změn vlasů/nehtů).

Reprodukční: Ztráta gynekomastie libido erektilní dysfunkce.

Oko: Progresi katarakty (opacity čočky) Ophthalmoplegie.

Laboratorní abnormality: Zvýšené transaminázy alkalické fosfatázy y-glutamyl transpeptidázy a bilirubin; Abnormality funkce štítné žlázy.

Lékové interakce for Altocor

Studie interakce léčiva nebyly provedeny s Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování). Typy frekvencí a velikosti lékových interakcí, s nimiž se může setkat, když se podávají altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužený uvolňování) s jinými léky, se mohou lišit od interakcí léčiva, se kterými dochází s formulací s okamžitým uvolňováním lovastatin. Kromě toho je expozice léčiva ALTOCOR ™ 60 mg větší než expozice s lovastatinem s okamžitým uvolňováním 80 mg (maximální doporučená dávka), závažnost a velikost lékových interakcí, ke kterým se může setkat s Altocor ™ (lovastatin prodloužený uvolňující tablety) 60 mg. Proto se doporučuje, aby následující preventivní opatření a doporučení pro doprovodné podávání okamžitého uvolňování lovastatinu s jinými léky interpretovaly opatrně a pokud by bylo možné provádět monitorování farmakologických účinků altocor ™ (lovastatin prodloužený uvolňující tablety) a/nebo jiných souběžně podaných.

Interakce CYP3A4

Lovastatin je metabolizován CYP3 A4, ale nemá inhibiční aktivitu CYP3A4; Neočekává se, že by ovlivnily plazmatické koncentrace jiných léčiv metabolizovaných CYP3A4. Silné inhibitory CYP3A4 (níže) zvyšují riziko myopatie snížením eliminace lovastatinu. Vidět Varování Myopatie/rhabdomyolýza a Klinická farmakologie Farmakokinetika.
Itraconazole
Ketokonazol
Erythromycin
Clarithromycin
Inhibitory HIV proteázy
Nefazodon
Cyklosporin
Velká množství grapefruitové šťávy (> 1 quart denně)

Interakce s léky snižujícími lipidy, které mohou způsobit myopatii, pokud jsou dány samostatně

Riziko myopatie je také zvýšeno následujícími léky snižujícími lipidy, které nejsou silnými inhibitory CYP3A4, ale které mohou způsobit myopatii, pokud jsou podávány samostatně.

Vidět Varování Myopatie/rhabdomyolýza.
Gemfibrozil
Další fibráty
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ 1 g/den)

Jiné lékové interakce

Amiodarone nebo verapamil: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when either amiodarone or verapamil is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Coumarin Anticoagulances: V malé klinické studii, ve které byl lovastatin podáván pacientům léčeným warfarinem, nebyl detekován žádný účinek na protrombinový čas. Bylo však zjištěno, že další inhibitor HMG-CoA reduktázy způsobuje menší než dvě sekundy zvýšení času protrombinu u zdravých dobrovolníků, kteří dostávají nízké dávky warfarinu. Také krvácení a/nebo zvýšený čas protrombinu bylo hlášeno u několika pacientů užívajících coumarin antikoagulanty souběžně s lovastatinem. Doporučuje se, aby u pacientů užívajících antikoagulanty protrombinový čas byl stanoven před zahájením lovastatinu a často dostatečně během rané terapie, aby se zajistilo, že nedojde k významné změně doby protrombinu. Jakmile je stabilní čas protrombinu zdokumentován, mohou být protrombinové časy monitorovány v intervalech obvykle doporučených u pacientů na coumarinových antikoagulanciích. Pokud je dávka lovastatinu změněna, měl by se opakovat stejný postup. Lovastatinová terapie nebyla spojena s krvácením ani se změnami v čase protrombinu u pacientů, kteří neužívají antikoagulanty.

Antipyrin: Lovastatin neměl žádný účinek na farmakokinetiku antipyrinu nebo jeho metabolitů. Vzhledem k tomu, že lovastatin je metabolizován izoformou 3A4 cytochromu P450, nevylučuje to interakci s jinými léky metabolizovanými stejnou izoformou (viz viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Propranolol: U normálních dobrovolníků neexistovala žádná klinicky významná farmakokinetická nebo farmakodynamická interakce se souběžným podáváním jednotlivých dávek lovastatinu a propranololu.

Digoxin: U pacientů s hypercholesterolémií doprovázelo podávání lovastatinu a digoxinu k žádnému účinku na koncentrace digoxinu v plazmě.

Orální hypoglykemická činidla: Ve farmakokinetických studiích lovastatinu bezprostřední uvolňování u hypercholesterolemických pacientů závislých na inzulínu nedošlo k žádné interakci s glipizidem nebo s chlorpropamidem (viz viz Klinická farmakologie Klinické studie ).

Endokrinní funkce

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. ketoconazole spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Toxicita CNS

Lovastatin produkoval degeneraci optického nervu (Wallerian degenerace retinogenikulovaných vláken) u klinicky normálních psů v dávce závislém módě počínaje 60 mg/kg/den dávka, která produkovala průměrnou hladinu léčiva v plazmě asi 30krát vyšší než průměrná hladina léčiva u lidí, která využívá nejvyšší doporučenou dávku (měřeno celkovou enzymovou aktivitou). Vestibulocochlear Wallerian-podobná degenerace a chromatolýza gangliových buněk sítnice byla také pozorována u psů ošetřených po dobu 14 týdnů při 180 mg/kg/den dávka, která vyústila v průměrnou hladinu plazmatického léčiva (CMAX) podobnou dávce s dávkou 60 mg/kg/den.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with lovastatin at a dose of 180 mg/kg/day a dose which produced plasma drug levels (Cmax) which were about 30 times higher than the mean values ​​in humans taking 80 mg/day.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class. Cataracts were seen in dogs treated for 11 and 28 weeks at 180 mg/kg/day and 1 year at 60 mg/kg/day.

Varování for Altocor

Myopatie/rhabdomyolýza

Lovastatin jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy občas způsobuje myopatii projevující se jako citlivost nebo slabost svalové bolesti s kreatinem kinázou (CK) nad 10x horní hranice normální (ULN). Myopatie někdy má podobu rhabdomyolýzy s nebo bez akutního renálního selhání sekundárního k myoglobinurii a došlo k vzácným úmrtí. Riziko myopatie je zvýšeno vysokou hladinou inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA v plazmě.

• Riziko myopatie/rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným použitím lovastatinu s následujícím:

Silné inhibitory CYP3A4: cyklosporin itrakonazol ketoconazol erytromycin klaritromycin HIV proteázy inhibitory nefazodonu nebo velkého množství grapefruitové šťávy (> 1 kvart denně), zejména s vyššími dávkami lovastatiny (viz níže; Klinická farmakologie Farmakokinetika; OPATŘENÍ: Lékové interakce Interakce CYP3A4 ).

Léky snižující lipidy, které mohou způsobit myopatii, když jsou dány samostatně: Gemfibrozil Ostatní fibraty nebo dávky snižující lipidy (≥ 1 g/den) niacinu, zejména s vyššími dávkami lovastatinu (viz níže; Klinická farmakologie Farmakokinetika; OPATŘENÍ: Lékové interakce Interakce s léky snižujícími lipidy, které mohou způsobit myopatii, pokud jsou dány samostatně ).

Další drogy: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when either amiodarone or verapamil is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see OPATŘENÍ: Lékové interakce Jiné lékové interakce ).

• Riziko myopatie/rabdomyolýzy souvisí s dávkou. V klinické studii (Excel), při které byli pacienti pečlivě sledováni a některé interagující léky byly vyloučeny, došlo k jednomu případu myopatie mezi 4933 pacienty randomizovanými na lovastatin 20-40 mg denně po dobu 48 týdnů a 4 u 1649 pacientů randomizovaných až 80 mg denně.

V důsledku toho:

1. Použití lovastatinu souběžně s itrakonazolem ketoconazol erytromycin klaritromycin HIV proteázy inhibitory nefazodonu nebo velkého množství grapefruitové šťávy (> 1 quart denně). Pokud by léčba erakonazolem ketoconazol erytromycin nebo klaritromycinem nevyhnutelná terapie lovastatinem měla být během léčby pozastavena. Současné použití s ​​jinými léky označenými jako mít silný inhibiční účinek na CYP3A4 v terapeutických dávkách by se mělo zabránit, pokud výhody kombinované terapie převažují nad zvýšeným rizikem.
2. Dávka lovastatinu by neměla překročit 20 mg denně u pacientů, kteří dostávají souběžné léky s cyklosporinem Gemfibrozilem, jiné fibráty nebo dávky snižující lipidy (≥ 1 g/den) niacinu. Kombinované použití lovastatinu s fibráty nebo niacinem by se mělo vyhnout, pokud výhodu další změny hladin lipidů pravděpodobně převáží zvýšené riziko této kombinace léčiva. Přidání těchto léků do lovastatinu obvykle poskytuje malé další snížení LDL-C, ale lze získat další snížení TG a další zvýšení HDL-C.
3. Dávka lovastatinu by neměla překročit 40 mg denně u pacientů, kteří dostávají souběžný lék s amiodaronem nebo verapamilem. Kombinované použití lovastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně s amiodaronem nebo verapamilem by se mělo vyhnout, pokud je pravděpodobné, že klinický přínos převáží zvýšené riziko myopatie.
4. Všichni pacienti začínající terapii lovastatinem nebo jejichž dávka lovastatinu se zvyšuje, by měli být informováni o riziku myopatie a řekli, aby okamžitě nahlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů. Lovastatinová terapie by měla být okamžitě přerušena, pokud je diagnostikována nebo podezření na myopatii. Přítomnost těchto příznaků a/nebo hladiny CK> 10krát ULN naznačuje myopatii. Ve většině případů, kdy byli pacienti okamžitě přerušeni před příznaky léčby a CK se zvyšuje. Periodická stanovení CK lze zvážit u pacientů začínajících terapií lovastatinem nebo jejichž dávka se zvyšuje, ale neexistuje žádná jistota, že takové monitorování zabrání myopatii.
5. Mnoho pacientů, kteří si vyvinuli rabdomyolýzu na terapii s lovastatinem, mělo komplikovanou lékařskou historii včetně renální nedostatečnosti obvykle v důsledku dlouhodobého diabetes mellitus. Tito pacienti si zaslouží bližší monitorování. Terapie lovastatinem by měla být dočasně zastavena několik dní před volitelným velkým chirurgickým zákrokem a kdykoli hlavních lékařských nebo chirurgických podmínkách.

Dysfunkce jater

Přetrvávající zvýšení (na více než 3násobek horní hranice normálu) v sérové ​​transaminázy se vyskytlo u 1,9% dospělých pacientů, kteří dostávali lovastatin po dobu nejméně jednoho roku v časných klinických studiích (viz viz Nežádoucí účinky ). Když byl lék přerušen nebo ukončen u těchto pacientů, hladiny transaminázy obvykle klesaly pomalu na úroveň předúpravy. Zvýšení se obvykle objevilo 3 až 12 měsíců po zahájení terapie lovastatinem a nebyly spojeny s žloutenkami nebo jinými klinickými příznaky nebo příznaky. Neexistoval žádný důkaz přecitlivělosti.

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování)

V kontrolovaných klinických studiích (467 pacientů léčených Altocor ™ a 329 pacientů léčených lovastatinem okamžitým uvolněním) nebyly pozorovány žádné smysluplné rozdíly ve zvýšení transaminázy mezi oběma ošetřeními.

Lovastatin okamžité uvolnění

Ve studii Excel (viz Klinická farmakologie Klinické studie ) Incidence přetrvávajícího zvýšení transamináz v séru po 48 týdnech byl 0,1% u placeba 0,1% při 20 mg/den 0,9% při 40 mg/den a 1,5% při 80 mg/den u pacientů na lovastatinu. V zážitku po trhu s lovastatinem však bylo hlášeno symptomatické onemocnění jater s okamžitým uvolňováním zřídka při všech dávkách (viz viz Nežádoucí účinky )

V AFCAPS/TEXCAPS počet účastníků s po sobě jdoucím výškou buď alaninového aminotransferázy (ALT) nebo aspartátu aminotransferázy (AST) (> 3krát horní hranici normálu) v průběhu 5,1 let sledování se významně nelišil mezi skupinami Lovastatin a placebo a placebo

[18 (NULL,6%) vs. 11 (NULL,3%)]. Počáteční dávka okamžitého uvolňování lovastatinu byla 20 mg/den; 50%účastníků léčených Lovastatin s okamžitým uvolňováním bylo titrováno na 40 mg/den v 18. týdnu. Z 18 účastníků na lovastatinu okamžité uvolnění s po sobě jdoucími nadmořskými výškami na ALT nebo 11 (NULL,7%) výšky u účastníků došlo u účastníků s titrovanou na 40 mg/den. Zvýšené transaminázy vedly k přerušení 6 (NULL,2%) účastníků z terapie ve skupině s okamžitým uvolňováním lovastatinu (n = 3304) a 4 (NULL,1%) ve skupině s placebem (n = 3301).

Doporučuje se, aby se testy jaterních funkcí prováděly před zahájením léčby 6 a 12 týdnů po zahájení terapie nebo zvýšení dávky a poté pravidelně (např. Pomiletivně).

Pacienti, kteří se vyvinou zvýšené hladiny transaminázy, by měli být monitorováni druhým hodnocením játra, aby se potvrdilo nález, a poté by se mohla sledovat častými testy jaterní funkce, dokud se abnormalita (IES) nevrátí k normálu. Pokud by se doporučilo zvýšení AST nebo ALT o trojnásobné horní hranici normálního nebo většího přetrvávání léčby ALTOCOR ™ (tablety prodlouženým uvolňováním lovastatin).

Lék by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu a/nebo mají minulou anamnézu onemocnění jater. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné zvýšení transaminázy jsou kontraindikace pro použití Altocor ™ (tablety prodlouženým uvolňováním lovastatin).

Stejně jako u jiných činidel snižujících lipidy mírné (méně než trojnásobek horní hranice normálních) výšek sérových transamináz po terapii lovastatinu (viz viz Nežádoucí účinky ). These changes appeared soon after initiation of therapy with lovastatin were often transient were not accompanied by any symptoms a interruption of treatment was not required.

Opatření for Altocor

Generál

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) may elevate creatine phosphokinase a transaminase levels (see Varování a Nežádoucí účinky ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with Altocor ™.

Homozygotní rodinná hypercholesterolemie

Bylo zjištěno, že okamžité uvolnění Lovastatin je méně účinné u pacientů s vzácnou homozygotní familiární hypercholesterolémií pravděpodobně proto, že tito pacienti nemají funkční LDL receptory. Zdá se, že okamžité uvolnění lovastatin s větší pravděpodobností zvýší sérové ​​transaminázy (viz Nežádoucí účinky ) u těchto homozygotních pacientů.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

V 21měsíční karcinogenní studii u myší s okamžitým uvolňováním lovastatinu došlo ke statisticky významnému nárůstu výskytu hepatocelulárních karcinomů a adenomů u mužů i žen při 500 mg/kg/den. Tato dávka vytvořila celkovou expozici léčiva v plazmě 3 až 4krát vyšší než u lidí vzhledem k nejvyšší doporučené dávce lovastatinu (expozice léčiva byla měřena jako celková inhibiční aktivita inhibiční reduktázy HMG-CoA v extrakci). Zvýšení nádoru nebylo pozorováno ve 20 a 100 mg/kg/den, které způsobovaly léčivé expozice 0,3 až 2krát vyšší než u lidí při dávce s okamžitým uvolňováním 80 mg/den. Statisticky významný nárůst plicních adenomů bylo pozorováno u ženských myší při přibližně čtyřnásobku expozice lidského léčiva. [Ačkoli myši byly podávány 300krát vyšší než lidská dávka (HD) na mg/kg tělesné hmotnosti plazmatické hladiny celkové inhibiční aktivity byly u myší pouze 4krát vyšší než u lidí, které byly podány 80 mg lovastatinu okamžitého uvolňování].

Došlo k nárůstu výskytu papilomu v neglandulární sliznici žaludku myší začínajících při expozicích 1 až 2krát vyšší než u lidí, které se dalo bezprostředně uvolnit lovastatin. Glandulární sliznice nebyla ovlivněna. Lidský žaludek obsahuje pouze glandulární sliznici.

Ve 24měsíční studii karcinogenity u potkanů ​​byl u mužů u mužů při expozicích léčiva mezi 2-7násobkem expozice při expozici lidské expozice při 8 30 a 180 mg/kg/den).

Zdá se, že zvýšený výskyt novorozenců štítné žlázy u potkanů ​​se zdá být reakcí, která byla pozorována u jiných inhibitorů reduktázy HMG-CoA.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose of lovastatin immediate-release. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Při mikrobiálním mutagenovém testu s použitím mutantních kmenů z mutantních kmenů z mikrobiálního mutagenu nebyl pozorován žádný důkaz o mutantních kmenech mutagenity s mutantními kmeny z mutantní Salmonella typhimurium s metabolickou aktivací jater nebo bez myší. Kromě toho nebyl v AN zaznamenán žádný důkaz o poškození genetického materiálu in vitro Alkalický eluční test pomocí krysí nebo myší hepatocyty A V-79 savčí buňky vpřed Studie A An in vitro studie aberace chromozomů v buňkách CHO nebo nadarmo Test chromozomální aberace v kostní dřeni myší.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day with lovastatin immediate-release. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Těhotenství

Těhotenství Category X

Vidět Kontraindikace .

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. Bylo prokázáno, že okamžité uvolnění lovastatinu produkuje kosterní malformace při plazmatických hladinách 40násobek lidské expozice (pro plod myši) a 80krát větší expozice (pro plod potkana) na základě Mg/M ² Povrchová plocha (dávky byly 800 mg/kg/den). U obou druhů nebyly pozorovány žádné změny vyvolané léčivem při násobcích 8krát (krysa) nebo 4krát (myš) na základě povrchové plochy. U králíků nebyly zaznamenány žádné důkazy o malformacích při expozicích až do 3násobek expozice člověka (dávka 15 mg/kg/den nejvyšší tolerovaná dávka lovastatinu okamžitého uvolňování).

Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly přijaty vzácné zprávy o vrozených anomáliích. V recenzi ² Z přibližně 100 prospektivně dodržoval těhotenství u žen vystavených okamžitému uvolnění lovastatinu nebo jinému strukturálně příbuznému inhibitoru HMG-CoA reduktázy, který by se v obecné populaci očekávalo. Počet případů je dostatečný pouze k vyloučení 3 až čtyřnásobného zvýšení vrozených anomálií v rámci výskytu pozadí. U 89% prospektivně následovalo těhotenství léčbu léčiva byla zahájena před těhotenstvím a byla v prvním okamžiku v prvním trimestru v určitém okamžiku, kdy bylo identifikováno těhotenství, v určitém okamžiku. Protože bezpečnost těhotných žen nebyla stanovena a během těhotenství není zjevný přínos pro terapii s Altocor ™ (viz viz Kontraindikace ) Léčba by měla být okamžitě přerušena, jakmile bude těhotenství rozpoznáno. ALTOCOR ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) by měly být podávány ženám potenciálu nesoucího dítě pouze tehdy, pokud je tito pacienti velmi nepravděpodobné, že by si toho otěhovali a byli informováni o potenciálním nebezpečí.

Ošetřovatelské matky

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking ALTOCOR™ should not nurse their infants (see Kontraindikace )

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Protože pediatričtí pacienti pravděpodobně nebudou mít prospěch ze snižování cholesterolu po dobu nejméně deseti let a protože zkušenost s tímto lékem je omezená (žádné studie u subjektů mladších 20 let) léčba pediatrických pacientů s Altocor ™ (tablety pro rozšířené uvolňování lovastatin) se v tuto chvíli nedoporučuje.

Geriatrické použití

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování)

Ze 467 pacientů, kteří dostávali ALTOCOR ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) v kontrolovaných klinických studiích, bylo 65 let a starší. Z 297 pacientů, kteří dostávali Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužený uvolňování) v nekontrolovaných klinických studiích 22%, bylo 65 let a starší. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v reakci mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Lovastatin okamžité uvolnění

Ve farmakokinetických studiích s lovastatinem okamžitě uvolňoval průměrnou plazmatickou hladinu inhibiční aktivity inhibice HMG-CoA reduktázy přibližně o 45% vyšší u starších pacientů ve věku 70-78 let ve srovnání s pacienty ve věku 18–30 let; Zkušenosti klinického studie u starších však však naznačují, že úprava dávky na základě tohoto farmakokinetického rozdílu souvisejícího s věkem není nutná. Ve dvou velkých klinických studiích provedených s lovastatinem okamžitým uvolňováním (Excel a AFCAPS/Texcaps) 21% (3094/14850) pacientů bylo ≥ 65 let. Účinnost snižující lipidy s lovastatinem byla u starších pacientů přinejmenším stejně velká ve srovnání s mladšími pacienty a nedošlo k celkovým rozdílům v bezpečí oproti rozsahu dávkování 20 až 80 mg (viz viz Klinická farmakologie )

Reference

2. Manson J.M. Freyssinges C Ducrocq M.B. Stephenson W.P. Postmarketing dohled nad expozicí lovastatinu a simvastatinu během těhotenství. Reprodukční toxikologie. 19 (6): 439-446. 1996.

Mirena, kdy zavolat doktorovi

Informace o předávkování pro Altocor

Po perorálním podání lovastatinu okamžité uvolnění pro myši byla pozorovaná střední letální dávka> 15 g/m m ² .

Pět zdravých lidských dobrovolníků obdrželo až 200 mg lovastatinu jako jednu dávku bez klinicky významných nepříznivých zkušeností. Bylo hlášeno několik případů náhodného předávání s okamžitým uvolňováním lovastatin; Žádní pacienti neměli žádné specifické příznaky a všichni pacienti se zotavili bez následků. Maximální odebraná dávka byla 5 g - 6 g.

Dokud není získáno další zkušenosti, nelze doporučit žádné specifické ošetření předávkování pomocí Altocor ™.

Dialyzabilita lovastatinu a jeho metabolitů u člověka není v současnosti známa.

Kontraindikace pro Altocor

Hypersenzitivita na jakoukoli složku tohoto léku. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení sérových transamináz (viz Varování ).

Těhotenství a Lactation

Ateroskleróza je chronický proces a přerušení léků snižujících lipidy během těhotenství by mělo mít malý dopad na výsledek dlouhodobé terapie primární hypercholesterolémie. Kromě toho cholesterol a další produkty dráhy biosyntézy cholesterolu jsou nezbytnými součástmi pro vývoj plodu, včetně syntézy steroidů a buněčných membrán. Vzhledem k schopnosti inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jako je Altocor ™ (lovastatin tablety s prodlouženým uvolňováním) snížit syntézu cholesterolu a možná dalších produktů biosyntézy cholesterolu atokor ™ (lovastatin prodloužený uvolňující tablety) během těhotenství a v pečovatelských mateřských matkách. Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) should be administered to women of childbearing age only when such patients are highly unlikely to conceive. Pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léku Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužený uvolňování), měl by být okamžitě přerušen a pacient by měl být obeznámen s potenciálním rizikem plodu (viz viz OPATŘENÍ Těhotenství ).

Klinická farmakologie for Altocor

Mechanismus působení

Lovastatin je lakton, který je snadno hydrolyzován nadarmo na odpovídající β-hydroxyacid silný inhibitor HMG-CoA reduktázy enzym, který katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát. Převod HMG-CoA na mevalonát je časným krokem v biosyntetické cestě pro cholesterol.

Zapojení cholesterolu lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL-C) do aterogeneze bylo dobře zdokumentováno v klinických a patologických studiích, jakož i v mnoha experimentech na zvířatech. Epidemiologické a klinické studie prokázaly, že hladiny vysokých LDL-C a hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL-C) jsou spojeny s koronárními srdečními chorobami. Riziko vzniku koronárních srdečních chorob je však kontinuální a odstupňováno v rozsahu hladin cholesterolu a mnoho koronárních událostí se vyskytuje u pacientů s celkovým hladinami cholesterolu (celkem C) a LDL-C v dolním konci tohoto rozsahu.

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) has been shown to reduce LDL-C a Total-C. Across all doses studied treatment with Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) has been shown to result in variable reductions in triglycerides (TG) a variable increases in HDL-C (see Tabulka III podle klinických studií ).

Bylo prokázáno, že tablety Lovastatin s okamžitým uvolňováním snižují jak normální i zvýšené koncentrace LDL-C. LDL je tvořen lipoproteinem s velmi nízkou hustotou (VLDL) a je katabolizován převážně vysokoafinitním LDL receptorem. Mechanismus bezprostředního uvolňování lovastatinu snižujícího LDL může zahrnovat jak snížení koncentrace VLDL-C a indukci LDL receptoru, což vede ke snížení produkce a/nebo zvýšeného katabolismu LDL-C. Apolipoprotein B (APO B) také podstatně klesá během léčby lovastatinem okamžitým uvolněním. Protože každá částice LDL obsahuje jednu molekulu apo B a protože malé apo B se nachází v jiných lipoproteinech, což silně naznačuje, že lovastatin okamžité uvolnění nezpůsobuje pouze ztrátu cholesterolu z LDL, ale také snižuje koncentraci cirkulujících částic LDL. Kromě toho může Lovastatin okamžité uvolňování způsobit zvýšení variabilní velikosti v HDL-C a mírně snižuje VLDL-C a plazmatickou TG (viz viz Tabulka IV podle klinických studií ). The independent effect of raising HDL or lowering TG on the risk of coronary a cardiovascular morbidity a mortality has not been determined. The effects of lovastatin immediate-release on lipoprotein (a) [Lp(a)] fibrinogen a certain other independent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Lovastatin i některé z jeho metabolitů jsou u lidí farmakologicky aktivní. Játra jsou primárním místem akce a hlavním místem syntézy cholesterolu a LDL clearance (viz viz Dávkování a podávání )

Farmakokinetika a metabolismus léčiva

Vstřebávání

Altocor ™

Vzhled lovastatinu v plazmě z altocor (lovastatin tablety s prodlouženým uvolňováním) ™ prodloužený uvolňování je pomalejší a prodlouženější ve srovnání s lovastatinovou formulací s okamžitým uvolňováním.

Farmakokinetická studie provedená s ALTOCOR ™ zahrnovala měření systémových koncentrací lovastatinové (pro-drog) kyseliny lovastatinové (aktivní léčivo) a celkových a aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Farmakokinetické parametry u 12 hypercholesterolemických subjektů v ustáleném stavu po 28 dnech léčby porovnávání Altocor ™ 40 mg s lovastatinem Okamžité uvolňování 40 mg jsou shrnuty v Tabulka I.

Tabulka I: Altocor ™ vs Lovastatin Okamžité uvolňování (IR) (farmakokinetické parametry v den 28)

Průměrné profily plazmatické koncentrace lovastatinu a lovastatinové kyseliny u pacientů po více dávkách altocor ™ nebo lovastatinu okamžité uvolňování v 28. den jsou uvedeny v den 28 Obrázek 1.

Obrázek 1: Průměrné (SD) profily plazmatické koncentrace lovastatinu a lovastatinové kyseliny u hypercholesterolemických pacientů (n = 12) po 28 dnech podávání okamžitého uvolnění Altocor ™ nebo Lovastatin

Vlastnosti rozšířeného uvolňování Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) se vyznačují prodlouženou absorpční fází, která má za následek delší TMAX a nižší CMAX pro lovastatin (proléčivo) a její hlavní metabolit lovastatinové kyseliny.

Biologická dostupnost lovastatinu (pro-drog) měřená pomocí AUC _0-24HR byl větší pro Altocor ™ ve srovnání s okamžitým uvolňováním lovastatinu (měřeno chemickým testem), zatímco biologická dostupnost celkových a aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy byla ekvivalentní okamžitému uvolňování lovastatin (měřeno enzymatickým testem).

S průměrnou hodnotou dávkování AUC aktivních a celkových inhibitorů v ustáleném stavu byly asi 1,8-1,9krát po jedné dávce. Akumulační poměr expozice lovastatinu byl 1,5 po několika denních dávkách Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužený uvolňování) ve srovnání s poměrem jedné dávky měřené pomocí chemického testu.

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) appears to have dose linearity for doses from 10 mg up to 60 mg per day.

Když byl Altocor ™ podáván po koncentracích lovastatinu a lovastatinové kyseliny lovastatinu v plazmě, přibližně 0,5-0,6krát vyšší než koncentrace nalezených, když byla podávána tablety Altocor ™ (tablety na prodloužené uvolňování lovastatinu) (tablety na prodloužené uvolňování) (tablety na prodloužení). Byla souvislost mezi biologickou dostupností Altocor ™ (lovastatin tablety s prodlouženým uvolňováním) a dávkováním po jídle. Biologická dostupnost byla snížena za následujících podmínek (z vyšší biologické dostupnosti na nižší biologickou dostupnost) v následujícím pořadí: za podmínek přes noc před spaním před spaním a s vysokou tukovou snídaní. U pacientů s multicentrickou randomizovanou paralelní skupinou bylo podáno 40 mg Altocor ™ (lovastatin prodloužené uvolňování) ve třech různých časech; před snídaní po večeři a před spaním. Ačkoli neexistoval žádný statistický rozdíl v rozsahu změny lipidů mezi těmito třemi skupinami, došlo k numericky většímu snížení LDL-C a TG a zvýšení HDL-C, když byl před spaním podán Altocor ™ (tablety prodlouženým uvolňováním lovastatin). Výsledky této studie jsou zobrazeny v Tabulka II.

Tabulka II: Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) 40 mg (nejmenší čtverce průměrné procento z výchozí hodnoty na koncový bod po 4 týdnech léčby*)

V ustáleném stavu u lidí byla biologická dostupnost lovastatinu po podávání Altocor ™ 190% ve srovnání s okamžitým uvolňováním Lovastatin.

Lovastatin okamžité uvolnění

Vstřebávání of lovastatin estimated relative to an intravenous reference dose in each of four animal species tested averaged about 30% of an oral dose. Following an oral dose of ¹⁴ Lovastatin značený C 10% dávky byl vylučován močí a 83% ve stolici. Ten představuje absorbované ekvivalenty léčiva vylučujících ve žluči a jakýkoli neabsorbovaný lék. U jediné dávkové studie u čtyř hypercholesterolemických pacientů se odhadovalo, že méně než 5% perorální dávky lovastatinu dosahuje obecné cirkulace jako aktivních inhibitorů.

Rozdělení

Lovastatin

Lovastatin i jeho metabolit β-hydroxyacidy jsou vysoce vázány (> 95%) na lidské plazmatické proteiny. Studie na zvířatech prokázaly, že lovastatin protíná hematoence a placentární bariéry.

Ve studiích na zvířatech po perorální dávkování měl lovastatin vysokou selektivitu pro játra, kde dosáhl podstatně vyšších koncentrací než v tkáních bez cíle.

Lovastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver its primary site of action with subsequent excretion of drug equivalents in the bile. As a consequence of extensive hepatic extraction of lovastatin the availability of drug to the general circulation is low a variable.

Metabolismus

Metabolismus studies with Altocor ™ have not been conducted.

Lovastatin

Lovastatin je lakton, který je snadno hydrolyzován nadarmo na odpovídající β-hydroxyacid silný inhibitor HMG-CoA reduktázy. Inhibice HMG-CoA reduktázy je základem pro test ve farmakokinetických studiích metabolitů β-hydroxyacidů (aktivních inhibitorů) a po podání lovastatinu po podání lovastatinu po podání lovastatinu.

Hlavními aktivními metabolity přítomné v lidské plazmě jsou β-hydroxyacid lovastatinu jeho derivát 6'-hydroxy a dva další metabolity.

Riziko myopatie je zvýšeno vysokou hladinou inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA v plazmě. Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit plazmatickou hladinu inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA a zvýšit riziko myopatie (viz viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza a OPATŘENÍ: Lékové interakce ).

Lovastatin is a substrate for CYP3A4 (see OPATŘENÍ: Lékové interakce ). Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3 A4 a can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study ¹ 10 subjektů konzumovalo 200 ml dvojité grapefruitové šťávy (jedna plechovka zmrazeného koncentrátu zředěná jednou spíše než 3 plechovkami vody) třikrát denně po dobu 2 dnů a další 200 ml grapefruitové šťávy s dvojitou pevností spolu s a 30 a 90 minut po třetí denní dávce 80 mg lovastatinu. Tento režim grapefruitové šťávy vedl k průměrnému zvýšení koncentrace lovastatinu a jeho metabolitu beta-hydroxyacidů (měřeno plochou pod křivkou v době koncentrace) 15násobné a 5násobné (měřeno pomocí chemického testu-chromatografii/tandemové hmotnosti). Ve druhé studii 15 subjektů spotřebovalo jednu 8 oz sklenici grapefruitové šťávy s jednou pevností (jedna plechovka zmrazeného koncentrátu zředěná 3 plechovkami s vodou) se snídaní po dobu 3 po sobě jdoucích dnů a jednu dávku 40 mg lovastatinu večer třetího dne. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active and total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using a validated enzyme inhibition assay different from that used in the first study both before (for active inhibitors) and after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34-fold and 1.36-fold respectively and of Lovastatin a jeho β-hydroxyacidový metabolit (měřeno pomocí chemického testu-kapalinového chromatografie/tandemové hmotnostní spektrometrie) 1,94krát a 1,57krát. Účinek množství grapefruitové šťávy mezi těmi, které se používají v těchto dvou studiích o lovastatinové farmakokinetice, nebyl studován.

Vylučování

Altocor (tablety Lovastatin prodlužované uvolňování) ™

V jedné dávkové studii s Altocor ™ bylo množství lovastatinové a lovastatinové kyseliny vylučované v moči pod dolní hranici kvantifikace testu (NULL,0 ng/ml), což naznačuje, že zanedbatelným vylučováním ALTOCOR ™ dochází v ledvině.

Lovastatin

Lovastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver its primary site of action with subsequent excretion of drug equivalents in the bile.

kolik alfa GPC

Speciální populace

Geriatric

Lovastatin okamžité uvolnění

Ve studii s okamžitým uvolňováním lovastatinu, která zahrnovala 16 starších pacientů ve věku 70-78 let, kteří dostali lovastatin s okamžitým uvolňováním 80 mg/den, průměrná plazmatická hladina inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA reduktázy byla zvýšena přibližně o 45% ve srovnání s 18 pacienty mezi 18–30 lety věku (viz věk (viz věk (viz věk (viz věk OPATŘENÍ Geriatrické použití )

Dětský

Farmakokinetická data v dětské populaci nejsou k dispozici.

Pohlaví

V jedné dávkové farmakokinetické studii s Altocor ™ (lovastatin tablety s prodlouženým uvolňováním) neexistovaly statisticky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi muži (n = 12) a ženami (n = 10), ačkoli expozice byla u mužů vyšší než u žen.

V klinických studiích s Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužený uvolňování) nebyl klinicky významný rozdíl ve snižování LDL-C mezi muži a ženami.

Renální nedostatečnost

Ve studii pacientů se závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 10-30 ml/min) byly plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jedné dávce lovastatinu přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Hemodialýza

Účinek hemodialýzy na plazmatické hladiny lovastatinu a jeho metabolitů nebyl studován.

Jaterní nedostatečnost

U pacientů s jaterní nedostatečností nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie s Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužený uvolňování).

Klinické studie

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování)

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) has been shown to reduce Total-C LDL-C a TG a increase HDL-C in patients with hypercholesterolemia. Near maximal response was observed after four weeks of treatment a the response was maintained with continuation of therapy for up to 6 months.

Ve 12týdenní multicentrické placebem kontrolované dvojitě zaslepené studie o reakci na odpověď u dospělých mužů a žen ve věku 21 až 70 let s primární hypercholesterolémií jednou denně podávání altocor ™ (tablety lovastatin prodlouženým uvolňováním) 10 až 60 mg večer bylo porovnáno s placebem. Altocor ™ (tablety Lovastatin s rozšířeným uvolňováním) přinesly redukci související s dávkou v LDL-C a Total-C. Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) přinesly průměrné snížení TG napříč všemi dávkami, které se pohybovaly od přibližně 10% do 25%. Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) vyvolaly průměrné zvýšení HDL-C napříč všemi dávkami, které se pohybovaly od přibližně 9% do 13%.

Lipid se změní s léčbou Altocor ™ (lovastatin prodloužený uvolňování) v této studii od základní linie do koncového bodu se zobrazí v Tabulka III.

Tabulka III: Altocor ™ (lovastatin tablety s prodlouženým uvolňováním) vs. placebo (průměrná procenta změny oproti základní linii po 12 týdnech)*

Rozsah odpovědí LDL-C je graficky znázorněn na následujícím obrázku ( Obrázek 2 ):

Obrázek 2: Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) vs Placebo LDL-C Percent Change from Baseline After 12 Weeks

Distribuce odpovědí LDL-C je graficky reprezentována Boxplots in Obrázek 2. Sečteno a podtrženo krabice představuje 25. percentil a horní linii 75. percentil. Vodorovná čára v krabici představuje medián a šedá oblast je 95% interval spolehlivosti pro medián. Rozsah odpovědí je znázorněn ocasy a odlehlými hodnotami.

Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) Long-Term Study

Celkem 365 pacientů bylo zapsáno do prodloužené studie, ve které byli všichni pacienti podáni Altocor ™ (tablety prodlouženým uvolňováním lovastatin) 40 mg nebo 60 mg jednou denně po dobu až 6 měsíců léčby. Účinky alteringu lipidů ALTOCOR ™ (tablety Lovastatin s prodlouženým uvolňováním) byly srovnatelné s tím, co bylo pozorováno ve studii dávky a odpovědi a byly udržovány po dobu až 6 měsíců léčby.

Speciální populace

V klinických studiích s Altocor ™ (lovastatin tablety prodlouženým uvolňováním) nebyly statisticky významné rozdíly ve snižování LDL-C ve starší populaci (≥ 65 let) ve srovnání s mladší populací ( <65 years old). There were also no statistically significant differences in LDL-C reduction between male a female patients.

Lovastatin okamžité uvolnění

Lovastatin immediate-release has been shown to be effective in reducing Total-C a LDL-C in heterozygous familial a non-familial forms of primary hypercholesterolemia a in mixed hyperlipidemia. A marked response was seen within 2 weeks a the maximum therapeutic response occurred within 4-6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy. Single daily doses given in the evening were more effective than the same dose given in the morning perhaps because cholesterol is synthesized mainly at night.

Lovastatin immediate-release was studied in controlled trials in hypercholesterolemic patients with well-controlled non-insulin dependent diabetes mellitus with normal renal function. The effect of lovastatin immediate-release on lipids a lipoproteins a the safety profile of lovastatin immediate-release were similar to that demonstrated in studies in nondiabetics. Lovastatin immediate-release had no clinically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Rozšířené klinické hodnocení studie lovastatin (Excel)

Lovastatinové okamžité uvolňování bylo porovnáno s placebem u 8245 pacientů s hypercholesterolémií [celkově C 240-300 mg/dl (NULL,2 mmol/l-7,6 mmol/l) LDL-C> 160 mg/dl (NULL,1 mmol/l)] v randomizované dvojitě bliskové paralelní studii Excel. Všechny změny v měření lipidů (viz Tabulka IV ) pozorováno u pacientů s lovastatinem s okamžitým uvolňováním byl související s dávkou a významně se lišil od placeba (P ≤ 0,001). Tyto výsledky byly udržovány během studie.

Tabulka IV: Lovastatin okamžité uvolňování (IR) vs. placebo (procento změn od základní linie - průměrné hodnoty mezi 12. a 48 týdny)

Lovastatin okamžité uvolnění

Studie prevence letectva/Texas Coronary Ateroskleróza (AFCAPS/TEXCAPS)

Studie prevence Air Force/Texas Coronary Ateroskleróza (AFCAPS/TEXCAPS) dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná primární preventivní studie prokázala, že léčba lovastatinem okamžitě uvolňovala míru akutních hlavních koronárních událostí (složený koncový koncový infarkt nestabilního anginga a náhlých srdečních smrtů) s průměrným sledováním 5.1 let po sledování. Účastníky byli muži středního věku a starší muži (ve věku 45–73 let) a ženy (ve věku 55–73) bez symptomatického kardiovaskulárního onemocnění s průměrem až středně zvýšenou celkovou C a LDL-C pod průměrem HDL-C a které byly vystaveny vysokému riziku na základě zvýšeného celkového C/HDL-C. Kromě věku 63% účastníků mělo alespoň jeden další rizikový faktor (základní hodnota HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smoking a diabetes).

AFCAPS/TEXCAPS Zapsal 6605 účastníků (5608 mužů 997 žen) na základě následujících kritérií vstupu lipidů: celkový rozsah C 180-264 mg/dl LDL-C rozmezí 130-190 mg/dl HDL-C ≤ 45 mg/dl pro muže a ≤ 47 mg/dl pro ženy a tg/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl. Účastníci byli léčeni standardní péčí včetně stravy a buď lovastatinu s okamžitým uvolňováním 20 mg - 40 mg denně (n = 3304) nebo placebo (n = 3301). Přibližně 50% účastníků léčených okamžitým uvolňováním lovastatinu bylo titrováno na 40 mg denně, když jejich LDL-C zůstala> 110 mg/dl při 20-mg počáteční dávce.

Lovastatin immediate-release reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoint by 37% (lovastatin immediate-release 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Obrázek 3 ). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin immediate-release 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoints lovastatin immediate-release reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8% vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial infarction by 40% (1.7% vs. 2.9%; p=0.002) a of undergoing coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2% vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin immediate-release were consistent across men a women smokers a non-smokers hypertensives a non-hypertensives a older a younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) a coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study the effect of lovastatin immediate-release on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup.

Obrázek 3: Acute Hlavní Coronary Events (Primary Endpoint) Ateroskleróza

Ateroskleróza

V kanadské koronární intervenční studii aterosklerózy (CCAIT) byl účinek terapie s lovastatinem na koronární aterosklerózu hodnocen koronární angiografií u hyperlipidemických pacientů. V této randomizované dvojitě slepé kontrolované klinické studii byli pacienti léčeni konvenčními měřeními (obvykle strava a 325 mg aspirinu každý druhý den) a buď lovastatin 20 mg - 80 mg denně nebo placeba. Angiogramy byly hodnoceny na začátku a ve dvou letech počítačovou kvantitativní koronární angiografií (QCA). Lovastatin významně zpomalil progresi lézí měřeno průměrnou změnou na pacienta v minimálním průměru lumenu (primární koncový bod) a procentuální průměr a snížil proporce pacientů kategorizovaných s progresí onemocnění (33% vs. 50%) a novými lézemi (16% vs. 32%).

V podobně navržené studii byli pacienti s monitorovanou regresní studií aterosklerózy (MARS) léčeni stravou a buď lovastatinem 80 mg denně nebo placebem. Pro primární koncový bod nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi lovastatinem a placebem (průměrná změna na pacienta v procentuální stenóze všech lézí) nebo pro většinu sekundárních koncových bodů QCA. Vizuální hodnocení angiografové, kteří vytvořili konsensuální názor na celkovou angiografickou změnu (skóre globální změny), bylo také sekundárním koncovým bodem. V tomto koncovém bodě bylo významné zpomalení onemocnění pozorováno u regrese u 23% pacientů léčených lovastatinem ve srovnání s 11% pacientů s placebem.

Účinek lovastatinu na progresi aterosklerózy v koronárních tepnách byl potvrzen podobnými nálezy v jiné vaskulatuře. Ve studii progresi asymptomatické karotidové tepny (ACAP) byl účinek terapie lovastatinem na karotidovou aterosklerózu hodnocen ultrasonografií s Hyperlipidemickým pacienty s časnými karotidovými lézemi a bez známého koronárního srdečního onemocnění na základě. V této dvojité slepé kontrolované klinické studii bylo 919 pacientů randomizováno v faktoriálním designu 2 x 2 na placebo lovastatin 10-40 mg denně a/nebo warfarin. Ultrasonogramy karotidových stěn byly použity ke stanovení změny na pacienta z výchozí hodnoty na tři roky v průměrné maximální intimální střední tloušťce (IMT) 12 měřených segmentů. U pacientů, kteří dostávali samotný lovastatin, došlo k významné regresi karotidových lézí ve srovnání s těmi, kteří dostávali samotné placebo (p = 0,001). Prediktivní hodnota změn v IMT pro mrtvici dosud nebyla stanovena. Ve skupině lovastatinu došlo k významnému snížení počtu pacientů s velkými kardiovaskulárními příhody vzhledem ke skupině placeba (5 vs. 14) a významné snížení úmrtnosti na všechny příčiny (1 vs. 8).

Oko

V populaci pacientů byla zahrnuta v časných klinických studiích s okamžitým uvolňováním lovastatinu vysoká prevalence základních lentikulárních opacitů v populaci pacientů. Během těchto pokusů byl vzhled nových opacit zaznamenán jak ve skupinách Lovastatin s okamžitým uvolňováním, tak placebem. U pacientů, kteří měli nové opacity, nedošlo k žádné klinicky významné změně zrakové ostrosti, ani nebyl žádný pacient, včetně pacientů s opacitami zaznamenanými na začátku, které byly vystaveny terapii z důvodu snížení zrakové ostrosti.

Tříletá dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie u hypercholesterolemických pacientů k posouzení účinku okamžitého uvolnění lovastatinu na lidskou čočku prokázalo, že nedošlo k klinicky nebo statisticky významným rozdílům mezi okamžitým uvolňováním lovastatin a placebem v typu incidence nebo progresi lentikulárních opalnosti. Neexistují žádná kontrolovaná klinická data hodnotící čočku k dispozici k léčbě po třech letech.

Reference

1. Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

Informace o pacientovi pro Altocor

Tablety Altocor ™ (tablety Lovastatin prodloužené uvolňování) by měly být spolknuty celé a nebyly žvýkány nebo řezány.

Pacienti by měli být upozorněni, aby se okamžitě nahlásili, nevysvětlitelná citlivost nebo slabost bolesti svalů (viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).