Adricor

Popis pro Admicor

Účelem Advicor® (niacin prodloužené uvolňování a lovastatin) je usnadnit každodenní podávání jeho jednotlivých složek Niaspan® a Lovastatin, když se používají společně pro zamýšlenou populaci pacientů (viz viz Indikace a použití a Dávkování a podávání ).

Admicor obsahuje niacin prodloužené uvolňování a lovastatin v kombinaci. Lovastatin inhibitor 3hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy a niacin jsou oba látky měnící lipidy.

Niacin je kyselina nikotinová nebo 3-pyridinekarboxylová kyselina. Niacin je bílý nehygroskopický krystalický prášek, který je velmi rozpustný ve vodě vroucí ethanol a propylenglykol. Je nerozpustný v ethyletheru. Empirický vzorec niacinu je C ₆ H ₅ ŽÁDNÝ ₂ a its molecular weight is 123.11. Niacin has the following structural formula:

Lovastatin je [1S-[1 (Alpha) (R *) 3 (Alpha) 7 (beta) 8 (beta) (2S *4S *) 8a (beta)]]-123 788a-hexahydro37-dimethyl-8- [2- (2--ofylyl) Ethyl-Pylyl) 2-methylbutanoát. Lovastatin je bílý nehygroskopický krystalický prášek, který je nerozpustný ve vodě a střídmě rozpustný v ethanolu methanolu a acetonitrilu. Empirický vzorec lovastatinu je C ₂₄ H ₃₆ O ₅ a its molecular weight is 404.55. Lovastatin has the following structural formula:

Tablety Advicor obsahují značené množství niacinu a lovastatinu a mají následující neaktivní složky: polyethylenglyenkol titanový oxid oxidu polysorbátu kyseliny stearové povidon s hypromelózou.

Jednotlivé síly tabletu (vyjádřené z hlediska Mg niacin/mg lovastatinu) obsahují následující zbarvení:

Admicor 500 mg/20 mg - oxid železa žlutý oxid železa červená.
Advicor 750 mg/20 mg - FD
Advicor 1000 mg/20 mg - Oxid železa červené oxid železa žlutý oxid železa černá.
Advicor 1000 mg/40 mg - oxid železa červená.

Použití pro Admicor

Terapie činidly měnící se lipidy by měla být pouze jednou složkou intervence s více rizikovými faktory u jedinců s výrazně zvýšeným rizikem aterosklerotického vaskulárního onemocnění v důsledku hypercholesterolémie. Léčba léčby je indikována jako doplněk k stravě, když reakce na stravu omezenou v nasyceném tuku a cholesterolu a dalších nefarmakologických opatřeních samo o sobě byla nedostatečná (viz také 8 a pokyny pro léčbu NCEP ¹ ).

Adricor

Adricor (niacin extended-release a lovastatin) is indicated for use when treatment with both Niaspan a lovastatin is appropriate. As described in the labeling for Niaspan a lovastatin below the components of Adricor are both indicated for the treatment of hypercholesterolemia. Patients receiving treatment with Adricor should be on a staard cholesterol-lowering diet a should continue on this diet during treatment.

Niaspan (niacin prodloužený uvolnění)

Hypercholesterolemie

Niaspan je indikován jako doplněk k dietě pro snížení zvýšených hladin TC LDL-C APO B a TG a pro zvýšení HDL-C u pacientů s primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliální) a smíšená dyslipidemie (tabulka 7) (tabulka 7), když byla reakcí na vhodnou stravu neadekvátní.

Sekundární prevence kardiovaskulárních příhod

U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a hypercholesterolemií niacinu snižuje riziko opakujícího se nefatální infarkt myokardu.

Hypertriglyceceridemie

Niacin je také indikován jako doplňková terapie pro léčbu dospělých pacientů s velmi vysokou hladinou triglyceridů v séru (tabulka 7), kteří představují riziko pankreatitidy a kteří přiměřeně nereagují na určené dietní úsilí o jejich kontrolu. Tito pacienti mají obvykle hladiny TG v séru nad 2000 mg/dl a mají zvýšení VLDL-C a chyby na půstu (tabulka 7). Pacienti, kteří trvale mají celkový sérum nebo plazmatickou TG pod 1 000 mg/dl, je nepravděpodobné, že by se vyvinuli pankreatitidu. Terapie niacinem může být zvážena u pacientů s zvýšením TG mezi 1000 a 2000 mg/dl, kteří mají anamnézu pankreatitidy nebo opakující se bolesti břicha typické pro pankreatitidu. Někteří pacienti s TG pod 1000 mg/dl mohou prostřednictvím dietní nebo alkoholové individuce převádět na vzorec s masivními zvýšeními TG doprovázejícím chylomikronemii nalačno, ale vliv terapie niacinu na riziko pankreatitidy v takových situacích nebyl dostatečně studován. Lékařská terapie není indikována u pacientů s hyperlipoproteinémií, kteří mají zvýšení chylomikronů a plazmatických TG, ale kteří mají normální hladinu VLDL-C.

Lovastatin

Hypercholesterolemie

Lovastatin is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated TC a LDL-C levels in patients with primary hypercholesterolemia ( Table 7) when the response to diet restricted in saturated fat a cholesterol a to other nonpharmacological measures alone has been inadequate.

Primární prevence kardiovaskulárních příhod

U jedinců bez symptomatického průměru kardiovaskulárního onemocnění na mírně zvýšené TC a LDL-C a pod průměrem HDL-C Lovastatin je indikován ke snížení rizika:

• Infarkt myokardu
• Nestabilní angina
• Postupy koronární revaskularizace

Sekundární prevence kardiovaskulárních příhod

Lovastatin is also indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower TC a LDL-C to target levels.

Níže jsou shrnuty pokyny pro léčbu národního vzdělávání cholesterolu (NCEP):

Tabulka 7: Klasifikace hyperlipoproteinemií

Obecná doporučení

Před zahájením terapie sekundárními příčinami hypercholesterolémie (např. Špatně kontrolované diabetes mellitus hypothyreózy Nefrotického syndromu Dysproteinemie obstrukční onemocnění jaterních alkoholismů) před zahájením terapie sekundárními příčinami hypercholesterolémie (např. Špatně kontrolovaná diabetes mellitus hypothyreóza. Pro pacienty s TG <400 mg/dL LDL-C can be estimated using the following equation:

LDL-C = TC – [(0.20 x TG) + HDL-C]

Pro hladiny TG> 400 mg/dl je tato rovnice méně přesná a koncentrace LDL-C by měly být stanoveny ultracentrifugací. Stanovení lipidů by mělo být provedeno v intervalech nejméně 4 týdnů a dávkování upraveno podle reakce pacienta na terapii. Pokyny pro léčbu NCEP jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Pokyny pro léčbu NCEP: Cíle LDL-C a výřezy pro změny terapeutického životního stylu a léčba v různých kategoriích rizik

Po dosažení cíle LDL-C, pokud je TG stále ≥ 200 mg/dl non-HDL-C (TC mínus HDL-C), se stane sekundárním cílem terapie. Cíle non-HDL-C jsou stanoveny o 30 mg/dl vyšší než cíle LDL-C pro každou kategorii rizik.

Dávkování pro Admicor

Pacient by měl být umístěn na standardní stravě snižující cholesterol před přijetím Adricor nebo jeho jednotlivých aktivních složek a měl by v této stravě pokračovat během léčby terapií měnící lipidy (viz viz Pokyny pro léčbu NCEP pro podrobnosti o dietní terapii ).

Adricor

Adricor by měl být užíván před spaním s nízkotučným občerstvením. Tablety Advicor by se měly brát celé a neměly by být přerušeny nebo žvýkat před polykání. Pacienti, kteří nejsou v současné době na Niaspanu, musí začít s nejnižší počáteční dávkou Adricor a jednou denně před spaním jeden tablet 500 mg/20 mg. Dávka Adricoru by neměla být zvýšena o více než 500 mg denně (na základě složky Niaspan) každé 4 týdny. Dávka Adricor by měla být individualizována na základě cílených cílů pro cholesterol a triglyceridy a na reakci pacienta. Dávky Admicor větší než 2000 mg/40 mg denně se nedoporučují. Pokud je terapie Advicor ukončena po delší dobu (> 7 dní) obnovení terapie by mělo začít s nejnižší dávkou Admicor.

Spláchnutí kůže (viz Nežádoucí účinky ) může být snížena frekvence nebo závažnost předběžným ošetřením aspirinem až do doporučené dávky 325 mg (přibližně 30 minut před dávkou Adricor). Splaritus a gastrointestinální úzkost jsou také výrazně sníženy pomalým zvyšováním dávky niacinu a vyhýbáním se podávání na lačný žaludek.

Ekvivalentní dávky Adricoru mohou být nahrazeny ekvivalentními dávkami niaspanu, ale neměly by být nahrazeny dalšími přípravky pro modifikovaným uvolňováním (trvalé uvolňování nebo uvolňování) niacinu nebo okamžitým vydáním (krystalickým) přípravkem niacinu (viz přípravy niacinu (viz přípravky (viz (viz přípravky niacinu (viz přípravky (viz niacin (viz niacinové ( Varování ). Patients previously receiving niacin products other than Niaspan should be started on Niaspan with the recommended Niaspan titration schedule a the dose should subsequently be individualized based on patient response. Výsledky studie relativní biologické dostupnosti ukázaly, že síly tabletů (tj. Dva tablety 500 mg/20 mg a jeden tablet 1000 mg/40 mg) nejsou zaměnitelné.

Niaspan

Niaspan should be taken at bedtime after a low-fat snack a doses should be individualized according to patient response. Therapy with Niaspan must be initiated at 500mg at bedtime in order to reduce the incidence a severity of side effects which may occur during early therapy. Niaspan must be titrated a the dose should not be increased by more than 500 mg every 4 weeks up to a maximum dose of 2000 mg a day. The recommended dose escalation is shown in Table 11 below. Patients already receiving a stable dose of Niaspan may be switched directly to a niacin-equivalent dose of Adricor.

Tabulka 11: Doporučené dávkování

Údržbářská dávka

Denní dávka Niaspanu by neměla být zvýšena o více než 500 mg v žádném 4 týdnu. Doporučená dávka údržby je 1000 mg (dvě tablety 500 mg) až 2000 mg (dvě tablety 1000 mg nebo čtyři tablety 500 mg) jednou denně před spaním. Dávky větší než 2000 mg denně se nedoporučují. Ženy mohou reagovat při nižších dávkách niaspanu než muži.

Spláchnutí kůže (viz Nežádoucí účinky ) může být snížena frekvence nebo závažnost předběžnou léčbou aspirinem až do doporučené dávky 325 mg (trvelo 30 minut před dávkou Niaspan). Tolerance k tomuto splachování se v průběhu několika týdnů rychle rozvíjí. Splaritus a gastrointestinální úzkost jsou také výrazně sníženy pomalým zvyšováním dávky niacinu a vyhýbáním se podávání na lačný žaludek. Současné alkoholické horké nápoje nebo kořeněná jídla mohou zvýšit vedlejší účinky splachování a svědění a mělo by se jim vyhnout v době požití Advicor.

Ekvivalentní dávky niaspanu by neměly být nahrazeny za přípravy niacinu (modifikovaným uvolňováním uvolňování) nebo okamžitým uvolňováním (krystalický) niacin (viz viz Varování ). Patients previously receiving other niacin products should be started with the recommended Niaspan titration schedule (see Table 11) a the dose should subsequently be individualized based on patient response. Single-dose bioavailability studies have demonstrated that Niaspan tablet strengths are not interchangeable.

Pokud je terapie Niaspan přerušena po delší dobu obnovení terapie by mělo zahrnovat titrační fázi (viz tabulka 11).

Niaspan tablets should be taken whole a should not be broken crushed or chewed before swallowing.

Současná terapie

Současná terapie with Lovastatin

Pacienti, kteří již dostávají stabilní dávku lovastatinu, kteří vyžadují další TG snižující nebo zvyšování HDL (např. K dosažení cílů NCEP non-HDL-C) mohou dostávat doprovodnou titraci dávkování s niaspanem na niaspan doporučený počáteční titrační plán (viz tabulka 10 viz tabulka 10 Dávkování a podávání sekce). U pacientů, kteří již dostávají stabilní dávku niaspanu, kteří vyžadují další snižování LDL (např. K dosažení cílů NCEP LDL-C; tabulka 8) Obvyklá doporučená počáteční dávka lovastatinu je 20 mg jednou denně. Úpravy dávky by měly být prováděny v intervalech 4 týdnů nebo více. Kombinovaná terapie s niaspanem a lovastatinem by neměla překročit dávky 2000 mg a 40 mg denně.

Dávkování in Patients with Renal or Jaterní Insufficiency

Použití niaspanu u pacientů s nedostatečností ledvin nebo jater nebylo studováno. Niaspan je kontraindikován u pacientů s významnou nebo nevysvětlitelnou dysfunkcí jater (viz Varování OPATŘENÍ ). Niaspan should be used with caution in patients with renal insufficiency (see Klinická farmakologie ).

Lovastatin

Obvyklá doporučená počáteční dávka je 20 mg jednou denně podávána s večerním jídlem. Doporučený rozsah dávkování je 10-80 mg/den v jednotlivých nebo dvou rozdělených dávkách; Maximální doporučená dávka je 80 mg/den. Dávky by měly být individualizovány podle doporučeného cíle terapie (viz Pokyny NCEP a Klinická farmakologie ). Patients requiring reductions in LDL cholesterol of 20% or more to achieve their goal (see Indikace a použití ) by mělo být zahájeno na 20 mg/den lovastatinu. U pacientů vyžadujících menší snížení může být zvážena počáteční dávka 10 mg. Úpravy by měly být prováděny v intervalech 4 týdnů nebo více.

Hladiny cholesterolu by měly být pravidelně sledovány a mělo by se zvážit zvážení ke snížení dávky lovastatinu, pokud hladiny cholesterolu výrazně klesnou pod cílový rozsah.

Dávkování in Patients taking Danazol Diltiazem nebo Verapamil

U pacientů užívajících danazol diltiazem nebo verapamil souběžně s lovastatinem (viz viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza ) terapie by měla začít 10 mg lovastatinu a neměla by překročit 20 mg/den.

Dávkování in Patients taking Amiodarone

U pacientů užívajících amiodaron současně s lovastatinem by dávka neměla překročit 40 mg/den (viz viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza a OPATŘENÍ: Lékové interakce Jiné lékové interakce ).

Současná terapie snižující lipidy

Je třeba se vyhnout použití lovastatinu s Gemfibrozilem.

Upozornění by mělo být použito při předepisování jiných fibrátů s lovastatinem, protože fibráty mohou způsobit myopatii, pokud jsou podávány samostatně.

Dávkování in Patients with Renal Insufficiency

U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu <30 mL/min) dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered a if deemed necessary implemented cautiously (see Klinická farmakologie a Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Jak dodáno

Adricor is an unscored capsule-shaped tablet containing either 500 750 or 1000 mg of extended-release niacin and 20 mg of immediate-release lovastatin (ADVICOR 500 mg/20 mg 750 mg/20 mg 1000 mg/20 mg) or 1000 mg of extended-release niacin and 40 mg of immediate-release lovastatin (ADVICOR 1000 mg/40 mg). Tablety jsou barevně potažené a vytištěny s logem Abbott 'A' a číslo kódu specifické pro sílu tabletu na stejné straně. Advicor 500 mg/20 mg tablety jsou světle žlutý kód 502. Advoz 750 mg/20 mg tablety jsou světle oranžový kód 752. Admicor 1000 mg/20 mg tablet je tmavě růžový/světle fialový kód 1002. Admicor 1000 mg/40 mg tablety jsou červenohnědé kód 1004. Tablety jsou dodávány níže 90 tablety.

500 mg/20 mg tablets : lahve 90 - NDC

750 mg/20 mg tablet : lahve 90 - NDC

1000 mg/20 mg tablet : lahve 90 - NDC

1000 mg/40 mg tablet : lahve 90 - NDC

Ukládat při pokojové teplotě (20 ° až 25 ° C nebo 68 ° až 77 ° F).

Reference

1. Shrnutí shrnutí třetí zprávy Národního výukového vzdělávacího programu (NCEP) odborníka na hodnocení detekce a léčbu cholesterolu s vysokým krví u dospělých (Panel pro léčbu dospělých III). JAMA 2001; 285: 2486-2497.

Vyrobeno společností Abbott Pharmaceuticals PR Ltd. Barceloneta PR 00617 pro Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 USA. Revidováno: 04/2012

Vedlejší účinky for Advicor

Přehled

V kontrolovaných klinických studiích 40/214 (19%) pacientů randomizovaných na randomizovanou terapii před dokončením studie. Z 214 pacientů se zaregistrovalo 18 (8%) přerušeno kvůli proplachování. Ve stejných kontrolovaných studiích 9/94 (10%) pacientů randomizovaných na lovastatin a 19/92 (21%) pacientů randomizovaných do niaspanu také přerušilo léčbu před dokončením sekundárních do nežádoucích účinků. Splachovací epizody (tj. Svědění a/nebo brnění v teple) byly nejběžnějšími nežádoucími účinky a vyskytly se u 53% až 83% pacientů léčených radorem. Spontánní zprávy s niaspanem a klinickými studiemi s Admicorem naznačují, že spláchnutí může být také doprovázeno příznaky závratě nebo synkopy tachykardií, dusitost dechového pocení pocit pálení/pocit pálení kůže a/nebo edémem.

Informace o nežádoucích účincích

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi. Informace o nežádoucí reakci z klinických studií však poskytují základ pro identifikaci nežádoucích účinků, které se zdají být spojeny s užíváním léčiva a pro přibližné rychlosti.

Data popsaná v této části odrážejí expozici Admicorovi ve dvou dvojitě slepých kontrolovaných klinických studiích u 400 pacientů. Populace byla 28 až 86 let 54% mužů 85% kavkazského 9% černé a 7% dalších a měla smíšenou dyslipidemii.

Kromě spláchnutí dalších nežádoucích účinků, které se vyskytují u 5% nebo vyšší pacientů léčených Adricorem, jsou uvedeny v tabulce 10 níže.

Tabulka 10: Neotřesené účinky ve vývoji léčby u ≥ 5% pacientů (události bez ohledu na kauzalitu; údaje z kontrolovaných dvojitých slepých studií)

Poznámka: Procenta se počítá z celkového počtu pacientů v každém sloupci.

Viz také úplné informace o předepisování pro produkty pro rozšíření niacinu (Niaspan) a lovastatin.

Byly hlášeny také následující nežádoucí účinky s niacinem lovastatinem a/nebo jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy, ale ne nutně s Adricorem buď během klinických studií nebo v rutinní léčbě pacientů.

Byly došlo k vzácným postmarketingovým zprávám o kognitivním poškození (např. Ztráta ztráty paměti zapomnění amnézie zhoršení paměti) spojené s používáním statinu. Tyto kognitivní problémy byly hlášeny pro všechny statiny. Zprávy jsou obecně neskutečné a reverzibilní po přerušení statinu s variabilními časy na nástup symptomů (1 den až roky) a rozlišení symptomů (medián 3 týdnů).

Klinické laboratorní abnormality

Chemie

Nadmořské výšky v sérových transamináz Varování - dysfunkce jater ) CPK a glukóza nalačno a snížení fosforu. Tablety s prodlouženým uvolňováním niacinu byly spojeny s mírným zvýšením kyseliny LDH kyseliny močové celkové bilirubin amylázy a kreatinové kinázy. Inhibitory reduktázy lovastatinu a/nebo HMG-CoA reduktázy byly spojeny se zvýšením abnormalit alkalické fosfatázy y-glutamyl transpeptidázy a abnormalit štítné žlázy.

Hematologie

Tablety s prodlouženým uvolňováním niacinu byly spojeny s mírným snížením počtu destiček a prodloužení v PT (viz viz Varování ).

Zneužívání a závislost drog

Ani niacin, ani lovastatin není narkotický lék. Adricor nemá u lidí žádný známý potenciál závislosti.

Lékové interakce for Advicor

Niacin

Antihypertenzivní terapie – Niacin may potentiate the effects of ganglionic blocking agents a vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Aspirin: Současný aspirin může snížit metabolickou clearance niacinu. Klinický význam tohoto zjištění je nejasný.

Sekvestranty žlučových kyselin – An in vitro Studie byla provedena zkoumáním kapacity vázající se na niacin colestipolu a cholestyraminu. Asi 98% dostupného niacinu bylo vázáno na colestipol s 10 až 30% vazbou na cholestyramin. Tyto výsledky naznačují, že 4 až 6 hodin nebo co nejvýraznější interval by měl uplynout mezi požitím pryskyřic vázajících se na kyselinu a podáním Adricoru.

Ostatní – Současný alkohol nebo horké nápoje mohou zvýšit vedlejší účinky proplachování a svědění a mělo by se mu vyhnout v době požití adminicórů. Vitaminy nebo jiné doplňky výživy obsahující velké dávky niacinu nebo příbuzných sloučenin, jako je nikotinamid, mohou potenciální nepříznivé účinky poradců.

Lovastatin

Lovastatin je metabolizován CYP3A4, ale nemá inhibiční aktivitu CYP3A4; Neočekává se, že by ovlivnily plazmatické koncentrace jiných léčiv metabolizovaných CYP3A4. Silné inhibitory CYP3A4 (např. Itrakonazol ketoconazol Posaconazol klaritromycin telithromycin HIV proteázy inhibitory boceprevir telaprevir nefazodon a erytromycin) a velkým množstvím grapefruitového šťávy (> 1 quart denně) zvyšuje riziko mého snižování eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace eliminace lovostinu (vidí se snižováním eliminace lovostatinu (viz erythromycin). Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Studie in vitro prokázaly, že vorikonazol inhibuje metabolismus lovastatinu. Pro snížení rizika myopatie, včetně rabdomyolýzy, pokud je voriconazol s lovastatinem, může být nutné úpravy dávky lovastatinu.

Interakce s léky snižujícími lipidy, které mohou způsobit myopatii, pokud jsou dány samostatně

Riziko myopatie je také zvýšeno následujícími léky snižujícími lipidy, které nejsou silné inhibitory CYP3A4, ale které mohou způsobit myopatii, pokud jsou dány samostatně. Vidět Varování Myopatie/rhabdomyolýza .

Gemfibrozil

Ostatní fibrates

Ostatní Lékové interakce

Cyklosporin : Riziko myopatie/rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným podáváním cyklosporinu (viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Danazol Diltiazem nebo Verapamil : Riziko myopatie/rhabdomyolýzy se zvyšuje souběžným podáváním diltiazemu danazolu nebo verapamilu, zejména s vyššími dávkami lovastatinu (viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza a Klinická farmakologie Farmakokinetika ).

Amiodarone : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Varování Myopatie/rhabdomyolýza )

Coumarin antikoagulanty – V malé klinické studii, ve které byl lovastatin podáván pacientům ošetřeným warfarinem, nebyl detekován žádný účinek na PT. Bylo však zjištěno, že další inhibitor HMG-CoA reduktázy způsobuje menší než dvě sekundy zvýšení PT u zdravých dobrovolníků, kteří dostávají nízké dávky warfarinu. Také krvácení a/nebo zvýšené PT byly hlášeny u několika pacientů užívajících antikoagulanty coumarin současně s lovastatinem. Doporučuje se, aby u pacientů užívajících antikoagulancia PT byla stanovena před zahájením Adricor a často dostatečně během rané terapie, aby se zajistilo, že nedochází k žádné významné změně PT. Jakmile je stabilní PT zdokumentována, může být PT monitorována v intervalech obvykle doporučených u pacientů na antikoagulanciích coumarinu. Pokud je dávka Admicor změněna, měl by se opakovat stejný postup.

Colchicine – Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy s lovastatinem spolu s kolchicinem.

Ranolazin – Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním ranolazinu.

Propranolol – U normálních dobrovolníků neexistovala žádná klinicky významná farmakokinetická nebo farmakodynamická interakce se souběžným podáváním jednotlivých dávek lovastatinu a propranololu.

Digoxin – U pacientů s hypercholesterolémií doprovázelo podávání lovastatinu a digoxinu k žádnému účinku na koncentrace digoxinu v plazmě.

Orální hypoglykemická činidla – Ve farmakokinetických studiích lovastatinu u hypercholesterolemických pacientů závislých na inzulínu neexistovala žádná interakce s glipizidem nebo s chlorpropamidem.

Interakce léčiva/laboratorní testy

Niacin may produce false elevations in some fluorometric determinations of plasma or urinary catecholamines. Niacin may also give false-positive reactions with cupric sulfate solution (Benedict's reagent) in urine glucose tests.

Varování for Advicor

Adricor should not be substituted for equivalent doses of immediate-release (crystalline) niacin. For patients switching from immediate-release niacin to Niaspan therapy with Niaspan should be initiated with low doses (i.e. 500 mg once daily at bedtime) a the Niaspan dose should then be titrated to the desired therapeutic response (see Dávkování a podávání ).

Dysfunkce jater

U pacientů, kteří nahradili niacinové produkty pro okamžité uvolňování niacinu v ekvivalentních dávkách, došlo u pacientů, u nichž se vyskytly u pacientů, kteří nahradili přípravky na niacinové produkty pro okamžité uvolňování (modifikované uvolňování načasované uvolňování (modifikované uvolňování časovaného uvolňování) niacinu (modifikované uvolňování časovaného uvolňování) niacinu (modifikované uvolňování časovaného uvolňování).

Adricor should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol a/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of Adricor.

Niacin preparations a lovastatin preparations have been associated with abnormal liver tests. In studies using Niaspan alone 0.8% of patients were discontinued for transaminase elevations. In studies using lovastatin alone 0.2% of patients were discontinued for transaminase elevations. ² Ve třech studiích bezpečnosti a účinnosti zahrnující titraci až po konečné denní dávky advokátů v rozmezí od 500 mg/10 mg do 2500 mg/40 mg deset z 1028 pacientů (NULL,0%) zažily reverzibilní zvýšení AST/ALT až po více než 3násobek horní hranice normálního (ULN). Tři z deseti výšek došlo při dávkách mimo doporučený dávkovací limit 2000 mg/40 mg; Žádný pacient, který dostával 1000 mg/20 mg, neměl 3krát výšku v AST/Alt.

Zdá se, že v klinických studiích s zvýšením Adricor v transaminázím souvisí s trváním léčby; Zdá se, že nadmořské výšky v hladinách AST a ALT se týkají dávky. Výšky transaminázy byly reverzibilní po přerušení Admicor.

Doporučuje se, aby byly testy jaterního enzymu získány před zahájením terapie pomocí Admicor a opakované, jak je klinicky uvedeno.

U pacientů užívajících statiny včetně lovastatinu došlo k vzácným postmarketingovým zprávám o fatálním a nefatálním jaterním selhání. Pokud se během léčby radostí přerušuje terapii, pokud dojde k vážnému poškození jater s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinémií nebo žloutenkami. Pokud není nalezena alternativní etiologie, neodpočítáte Admicor.

Myopatie/rhabdomyolýza

Lovastatin a další inhibitory HMG-CoA reduktázy příležitostně způsobují myopatii, která se projevuje jako bolest nebo slabost svalů spojená s hrubě zvýšenou kreatinovou kinázou (> 10krát ULN).

Byla hlášena rabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin sekundární k myoglobinurii jen zřídka a může nastat kdykoli. Ve velké dlouhodobé studii klinické bezpečnosti a účinnosti (studie Excel) ³⁴ U myopatie lovastatinu došlo až u 0,2% pacientů léčených lovastatinem 20 až 80 mg po dobu až 2 let. Když byla léčba léčby přerušena nebo ukončena u těchto pacientů, symptomy svalu a kreatinové kinázy (CK) se rychle zvýší. Riziko myopatie je zvýšeno souběžnou terapií s některými léky, z nichž některé byly vyloučeny návrhem studie Excel.

Riziko myopatie/rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným použitím lovastatinu s následujícím:

Silné inhibitory CYP3A4 : Zdá se, že riziko myopatie je zvýšeno vysokou hladinou inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA v plazmě. Lovastatin je metabolizován izoformou cytochromu P450 3A4.

Některá léčiva, která sdílí tuto metabolickou cestu, mohou zvýšit plazmatickou hladinu lovastatinu a mohou zvýšit riziko myopatie. Patří mezi ně itrakonazol ketoconazol a posakonazol makrolidová antibiotika erytromycin a klaritromycin a ketolidové antibiotické telithromycin HIV proteázy proteázy boceprevir telaprevir proti nefazodonovým nebo velkým množstvím grapefrutového dni). Kombinace těchto léků s lovastatinem je kontraindikována. Pokud je léčba erakonazolem ketoconazol erytromycin klaritromycin nebo telithromycinem nevyhnutelnou terapií s divatatinem během léčby pozastaveno během léčby

k čemu se používá Senna Leaf

Ačkoli bylo prokázáno, že nebyl klinicky studován klinicky vorikonazol, inhibuje metabolismus lovastatinu in vitro (lidské jaterní mikrozomy). Vorikonazol proto pravděpodobně zvýší plazmatickou koncentraci lovastatinu. Během souběžného podávání se doporučuje, aby se nastavení dávky lovastatinu zvažovalo. Zvýšená koncentrace lovastatinu v plazmě byla spojena se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy.

Gemfibrozil : Je třeba se vyhnout kombinovanému použití lovastatinu s Gemfibrozilem.

Ostatní fibrates : Při předepisování jiných fibrátů s lovastatinem by měla být použita opatrnost, protože tato činidla mohou způsobit myopatii, pokud jsou podávána samostatně. Přínos dalších změn v hladinách lipidů kombinovaným používáním lovastatinu s jinými fibráty by měla být pečlivě zvážena proti potenciálním rizikům této kombinace.

Cyklosporin : Je třeba se vyhnout použití lovastatinu s cyklosporinem.

Danazol diltiazem nebo verapamil s vyššími dávkami lovastatinu : U pacientů, kteří užívají doprovodný danazol diltiazem nebo verapamil, by dávka lovastatinu neměla překročit 20 mg (viz viz Dávkování a podávání ), protože riziko myopatie se zvyšuje při vyšších dávkách. Výhody používání lovastatinu u pacientů, kteří dostávali Danazol Diltiazem nebo Verapamil, by měly být pečlivě zváženy proti rizikům těchto kombinací.

Amiodarone : U pacientů, kteří užívají doprovodný amiodaron, by dávka lovastatinu neměla překročit 40 mg (viz viz Dávkování a podávání ), protože riziko myopatie se zvyšuje při vyšších dávkách.

Colchicine : Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy s lovastatinem spolu s kolchicinem a při předepisování lovastatinu s kolchicinem by měly být opatrnosti.

Ranolazin : Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním ranolazinu. Dose adjustment of lovastatin may be considered during co-administration with ranolazine.

Doporučení předepisování pro interakční agenty jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9: Interakce léčiva spojená se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy

Adricor

Myopatie a/nebo rabdomyolýza byla hlášena, když se lovastatin používá v kombinaci s dávkami měnícími lipidy (≥1g/den) niacinu. Lékaři, kteří uvažují o použití Admicoru Kombinace lovastatinu a niacinu, by měli zvážit potenciální výhody a rizika a měli by pečlivě sledovat pacienty pro jakékoli příznaky a symptomy něhy bolesti nebo slabosti svalů, zejména během počátečního měsíce léčby nebo během jakéhokoli období titrace dávky. V takových situacích lze zvážit periodická stanovení CK, ale neexistuje žádná jistota, že takové monitorování zabrání myopatii.

V klinických studiích nebyly u 1079 pacientů, kteří byli léčeni Adricor, žádné případy rabdomyolýzy a jeden podezřelý případ myopatie.

Pacienti, kteří začínají terapii s Admicorem, by měli být informováni o riziku myopatie a řekli, aby okamžitě nahlásili citlivost nebo slabost bolesti svalů. Hladina CK nad 10krát ULN u pacienta s nevysvětlenými svalovými příznaky naznačuje myopatii. Pokud je diagnostikována nebo podezřelá, měla by být radová terapie přerušena.

U pacientů s komplikovanou lékařskou historií, která se predisponuje k rabdomyolýze, jako je již existující eskalace dávky renálních nedostatečností, vyžaduje opatrnost. Terapie Advicor by měla být přerušena, pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CPK nebo je diagnostikována nebo podezření na myopatii. Advicorova terapie by měla být také dočasně zadržena u každého pacienta, který zažívá akutní nebo vážný stav predispozicí k vývoji renálního selhání sekundárního k rabdomyolýze, např. sepse; hypotenze; hlavní chirurgie; trauma; závažné poruchy metabolického endokrinního nebo elektrolytu; nebo nekontrolovaná epilepsie.

Opatření for Advicor

Generál

Před zavedením terapie léky měnícími lipidy by měl být učiněn pokus o kontrolu dyslipidemie s vhodným cvičením na stravě a snižováním hmotnosti u obézních pacientů a léčbou dalších základních zdravotních problémů (viz viz Indikace a použití ).

Pacienti s minulou anamnézou žloutenky hepatobiliární choroby nebo peptického vředu by měli být úzce pozorováni během terapie Advicor. Mělo by být provedeno časté monitorování testů jaterních funkcí a glukózy v krvi, aby se zjistilo, že lék na tyto orgánové systémy nevyvolává žádné nepříznivé účinky.

Diabetičtí pacienti mohou dojít k nárůstu hladiny hladiny hladiny cukru nalačno (FBS). Ve třech klinických studiích, které zahrnovaly 1028 pacientů vystavených Admicoru (6 až 22%, z nichž mělo diabetes typu II na začátku studie), se zvýšilo v FBS nad normální, kdy se kdykoli během studie léčby s Adricorem objevilo u 46 až 65% pacientů. Čtrnáct pacientů (NULL,4%) bylo vysazeno od studijní léčby: 3 pacienty pro zhoršení diabetu 10 pacientů na hyperglykémii a 1 pacienta pro novou diagnózu diabetu. Ve studiích, ve kterých byly lovastatin a niaspan použity jako aktivní kontroly 24 až 41% pacientů, kteří dostávali lovastatin, a 43 až 58% pacientů, kteří dostávali niaspan, také mělo zvýšení FBS nad normální. Jeden pacient (NULL,1%), který přijímal lovastatin, byl u hyperglykémie přerušen. Diabetičtí nebo potenciálně diabetičtí pacienti by měli být úzce pozorováni během léčby radorem a mohou být nezbytné přizpůsobení stravy a/nebo hypoglykemické terapie.

V jedné dlouhodobé studii 106 pacientů léčených zvýšením Adricor v době protrombinu (PT)> 3krát ULN se vyskytovala u 2 pacientů (2%) během studijní léčby. V dlouhodobé studii 814 pacientů léčených pacienty Adricor 7 bylo zaznamenáno, že mají počet krevních destiček <100000 during study drug treatment. Four of these patients were discontinued a one patient with a platelet count <100000 had prolonged bleeding after a tooth extraction. Prior studies have shown that Niaspan can be associated with dose-related reductions in platelet count (mean of –11% with 2000 mg) a increases of PT (mean of approximately +4%). Accordingly patients undergoing surgery should be carefully evaluated. In controlled studies Adricor has been associated with small but statistically significant dose-related reductions in phosphorus levels (mean of -10% with 2000 mg/40 mg). Phosphorus levels should be monitored periodically in patients at risk for hypophosphatemia. In clinical studies with Adricor hypophosphatemia was more common in males than in females. The clinical relevance of hypophosphatemia in this population is not known.

Niacin

Upozornění by mělo být také použito, když se Admicor používá u pacientů s nestabilní anginou nebo v akutní fázi MI, zejména pokud tito pacienti také dostávají vazoaktivní léky, jako jsou blokátory vápníkových kanálů nebo adrenergní činidla.

Zvýšené hladiny kyseliny močové se vyskytly při terapii niacinu; Proto by u pacientů predisponovaných k terapii niacinu by měla být použita s opatrností. Niacin je rychle metabolizován játry a vylučuje ledviny. Adricor je kontraindikován u pacientů s významnou nebo nevysvětlitelnou dysfunkcí jater (viz Kontraindikace a Varování ) a měl by být používán s opatrností u pacientů s renální dysfunkcí.

Lovastatin

Lovastatin may elevate creatine phosphokinase a transaminase levels (see Varování a Nežádoucí účinky ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.

Endokrinní funkce – Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno v séru bylo hlášeno u inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně lovastatinu.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical studies with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to human chorionic gonadotropin (HCG). In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Toxicita CNS – Lovastatin produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). Vestibulocochlear Wallerian-like degeneration a retinal ganglion cell chromatolysis were also seen in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose which resulted in a mean plasma drug level (Cmax) similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with lovastatin at a dose of 180 mg/kg/day a dose which produced plasma drug levels (Cmax) which were about 30 times higher than the mean values ​​in humans taking 80 mg/day.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Katarakty byly pozorovány u psů léčených lovastatinem po dobu 11 a 28 týdnů při 180 mg/kg/den a 1 rok při 60 mg/kg/den.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné studie s Admicor o mutagenezi karcinogeneze nebo zhoršení plodnosti.

Niacin

Niacin administered to mice for a lifetime as a 1% solution in drinking water was not carcinogenic. The mice in this study received approximately 6 to 8 times a human dose of 3000 mg/day as determined on a mg/m² basis. Niacin was negative for mutagenicity in the Ames test. No studies on impairment of fertility have been performed.

Lovastatin

V 21měsíční karcinogenní studii u myší došlo ke statisticky významnému nárůstu výskytu hepatocelulárních karcinomů a adenomů u mužů i žen při 500 mg/kg/den. Tato dávka vytvořila celkovou expozici léčiva v plazmě 3 až 4krát vyšší než u lidí vzhledem k nejvyšší doporučené dávce lovastatinu (expozice léčiva byla měřena jako celková inhibiční aktivita inhibiční reduktázy HMG-CoA v extrakci). Zvýšení nádoru nebylo pozorováno ve 20 a 100 mg/kg/den, které způsobovaly léčivé expozice 0,3 až 2krát vyšší než u lidí při dávce 80 mg/den. Statisticky významný nárůst plicních adenomů bylo pozorováno u ženských myší při přibližně čtyřnásobku expozice lidského léčiva. (Ačkoli myši byly podávány 300násobek lidské dávky na mg/kg tělesné hmotnosti, hladiny plazmy celkové inhibiční aktivity byly u myší pouze 4krát vyšší než u lidí, které byly dány 80 mg lovastatinu.)

V ne-glandulární sliznici žaludku myší začalo při expozicích 1 až 2krát vyšší než u lidí. Glandulární sliznice nebyla ovlivněna. Lidský žaludek obsahuje pouze glandulární sliznici.

Ve 24měsíční studii karcinogenity u potkanů ​​došlo u hepatocelulární karcinogenity u mužů při expozicích léčiva mezi 2 až 7krát vyšší než 7 až 70 mg/kg/den).

An increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.

A drug in this class chemically similar to lovastatin was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90% in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high-dose mice than in controls.

Při mikrobiálním mutagenovém testu nebyl pozorován žádný důkaz mutagenicity pomocí mutantních kmenů Salmonella Typhimurium s metabolickou aktivací jater nebo bez myší. Kromě toho nebyl v AN zaznamenán žádný důkaz o poškození genetického materiálu in vitro Alkalický eluční test pomocí krysí nebo myší hepatocyty A V-79 savčí buňky vpřed Studie A An in vitro Studie aberace chromozomů v buňkách CHO nebo in vivo chromozomální aberační test v kostní dřeni myší.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Těhotenství

Těhotenství Category X

Vidět Kontraindikace .

Adricor should be administered to women of childbearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive a have been informed of the potential hazard. Safety in pregnant women has not been established a there is no apparent benefit to therapy with Adricor during pregnancy (see Kontraindikace ). Treatment should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized.

Niacin

Animal reproduction studies have not been conducted with niacin or with Adricor. It is also not known whether niacin at doses typically used for lipid disorders can cause fetal harm when administered to pregnant women or whether it can affect reproductive capacity. If a woman receiving niacin or Adricor for primary hypercholesterolemia becomes pregnant the drug should be discontinued.

Lovastatin

Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly přijaty vzácné zprávy o vrozených anomáliích. V recenzi ⁵ Z přibližně 100 prospektivně následovaných těhotenství u žen vystavených lovastatinu nebo jinému strukturálně příbuznému inhibitoru HMG-CoA reduktázy Inhibice vrozených anomálií spontánních potratů a smrti plodu/mrtvých porodků nepřekročilo to, co by se očekávalo u obecné populace. Počet případů je dostatečný pouze k vyloučení 3- až čtyřnásobného zvýšení vrozených anomálií v rámci výskytu pozadí. U 89% prospektivně následovalo těhotenství léčbu léčiva byla zahájena před těhotenstvím a byla v prvním okamžiku v prvním trimestru v určitém okamžiku, kdy bylo identifikováno těhotenství, v určitém okamžiku.

Lovastatin has been shown to produce skeletal malformations at plasma levels 40 times the human exposure (for mouse fetus) a 80 times the human exposure (for rat fetus) based on mg/m² surface area (doses were 800 mg/kg/day). No drug-induced changes were seen in either species at multiples of 8 times (rat) or 4 times (mouse) based on surface area. No evidence of malformations was noted in rabbits at exposures up to 3 times the human exposure (dose of 15 mg/kg/day highest tolerated dose).

Práce a dodávka

Nebyly provedeny žádné studie o vlivu advokátního niacinu nebo lovastatinu na matku nebo plod během porodu nebo porodu po dobu trvání porodu nebo porodu nebo o rozvoji růstu a funkční zrání dítěte.

Ošetřovatelské matky

U ošetřovatelských matek nebyly provedeny žádné studie.

Kvůli potenciálu vážných nežádoucích účinků u ošetřovatelských kojenců z dávek niacinu a lovastatiny z lipidů (viz viz Kontraindikace ) Adricor by se neměl brát, zatímco žena kojí.

Niacin has been reported to be excreted in human milk. It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. A small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk.

Dětské použití

U pacientů mladších 18 let věku nebyly provedeny žádné studie u pacientů s Admicorem. Protože pediatričtí pacienti pravděpodobně nebudou mít prospěch ze snižování cholesterolu po dobu nejméně deseti let a protože zkušenost s tímto lékem nebo jeho aktivními složkami je omezená léčba pediatrických pacientů s Adricorem se v tuto chvíli nedoporučuje.

Geriatrické použití

Z 214 pacientů, kteří dostávali Adricor v dvojitě zaslepených klinických studiích, 37,4% bylo 65 let a starších a 814 pacientů, kteří dostali Adricor v otevřených značkách, byly 36,2% 65 let a starší. Odpovědi u LDL-C HDL-C a TG byly u geriatrických pacientů podobné. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v procentech pacientů s nežádoucími účinky. U vybraných hodnot chemie mezi oběma skupinami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly, s výjimkou amylázy, která byla vyšší u starších pacientů.

Reference

2. Downs Jr et al. JAMA 1998; 279: 1615-1622.

3. Bradford RH et al. Arch Internal With 1991; 151: 43-49.

4. Bradford RH et al. Am J Cardiol 1994; 74: 667-673.

5. Manson JM et al. Reprod Toxicol 1996; 10 (6): 439-446.

Předávkovat Information for Advicor

Informace o akutním předávkování s Admicor u lidí jsou omezené. Dokud není získáno další zkušenosti, nelze doporučit žádné specifické léčby předávkování pomocí poradce. Pacient by měl být pečlivě pozorován a podpůrnou léčbou.

Niacin

S.C. Ld ₅₀ niacinu je 5 g/kg u potkanů.

Příznaky a příznaky akutního předávkování niacinem lze očekávat, že jsou příznaky nadměrného farmakologického účinku: závažný spláchnutí nevolnosti/zvracení průjmové dyspepsie závratě synkopa Syncope Syncope Syncope Syncope Syncope Syncope Syncope Syncope Syncop Nedostatečné informace jsou k dispozici o potenciálu dialyzability niacinu.

Lovastatin

Po perorálním podání lovastatinu na myši byla pozorovaná střední letální dávka> 15 g/m².

Pět zdravých lidských dobrovolníků obdrželo až 200 mg lovastatinu jako jednu dávku bez klinicky významných nepříznivých zkušeností. Bylo hlášeno několik případů náhodného předávkování; Žádní pacienti neměli žádné specifické příznaky a všichni pacienti se zotavili bez následků. Maximální odebraná dávka byla 5 až 6 g. Dialyzabilita lovastatinu a jeho metabolitů u člověka není v současnosti známa.

Kontraindikace for Advicor

Adricor is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to niacin lovastatin or any component of this medication active liver disease or unexplained persistent elevations in serum transaminases (see Varování ) aktivní onemocnění peptického vředu nebo arteriální krvácení.

Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. Itrakonazol ketoconazol Posaconazol HIV proteázy inhibitory boceprevir telaprevir erythromycin klarithromycin telithromycin a nefazodon) (viz viz) (viz) Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Těhotenství a lactation

Ateroskleróza je chronický proces a přerušení léků snižujících lipidy během těhotenství by mělo mít malý dopad na výsledek dlouhodobé terapie primární hypercholesterolémie. Kromě toho cholesterol a další produkty dráhy biosyntézy cholesterolu jsou nezbytnými součástmi pro vývoj plodu, včetně syntézy steroidů a buněčných membrán. Vzhledem k schopnosti inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jako je lovastatin, snižují syntézu cholesterolu a možná i další produkty radoru biosyntézy cholesterolu u žen, které jsou těhotné a u laktačních matek. Adricor může způsobit poškození plodu při podávání těhotným ženám. Adricor by měl být podáván ženám v plodném věku pouze tehdy, pokud tito pacienti je velmi nepravděpodobné, že si to otěhotní. Pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léčiva Adricor, měl by být okamžitě přerušen a pacient by měl být informován o potenciálním riziku pro plod (viz viz OPATŘENÍ Těhotenství ).

Klinická farmakologie for Advicor

Řada klinických studií prokázala, že zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC) s nízkou hustotou lipoproteinového cholesterolu (LDL-C) a apolipoprotein B-100 (APO B) podporují lidskou aterosklerózu. Podobně snížené hladiny cholesterolu lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL-C) jsou spojeny s vývojem aterosklerózy. Epidemiologická vyšetřování prokázala, že kardiovaskulární morbidita a úmrtnost se liší přímo s hladinou TC a LDL-C a nepřímo s úrovní HDL-C.

Lipoproteiny triglyceridů obohacené o cholesterol, včetně lipoproteinů lipoproteinů s velmi nízkou hustotou lipoproteinů (IDL) a jejich zbytky mohou také podpořit aterosklerózu. Zvýšené triglyceridy v plazmě (TG) se často vyskytují v trojici s nízkými hladinami HDL-C a malými částicemi LDL, jakož i ve spojení s nelipidními metabolickými rizikovými faktory pro koronární srdeční choroby (CHD). Jako takové se celkově plazmatické TG pro CHD nepředstavilo nezávislým rizikovým faktorem.

Jako doplněk k stravě byla dobře zdokumentována účinnost niacinu a lovastatinu při zlepšování lipidových profilů (buď jednotlivě nebo v kombinaci s sebou nebo niacinem v kombinaci s jinými statiny) pro léčbu dyslipidemie. Účinek kombinované terapie s niacinem a lovastatinem na kardiovaskulární morbiditu a úmrtnost nebyl stanoven.

Účinky na lipidy

Adricor

Adricor reduces LDL-C TC a TG a increases HDL-C due to the individual actions of niacin a lovastatin. The magnitude of individual lipid a lipoprotein responses may be influenced by the severity a type of underlying lipid abnormality.

Niacin

Niacin functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. Niacin (but not nicotinamide) in gram doses reduces LDL-C Apo B LP (A) TG a TC a increases HDL-C. The increase in HDL-C is associated with an increase in apolipoprotein A-I (Apo A-I) a a shift in the distribution of HDL subfractions. These shifts include an increase in the HDL2:HDL3 ratio a an elevation in lipoprotein A-I (Lp A-I an HDL-C particle containing only Apo A-I). In addition preliminary reports suggest that niacin causes favorable LDL particle size transformations although the clinical relevance of this effect is not yet clear.

Lovastatin

Lovastatin has been shown to reduce both normal a elevated LDL-C concentrations. Apo B also falls substantially during treatment with lovastatin. Since each LDL-C particle contains one molecule of Apo B a since little Apo B is found in other lipoproteins this strongly suggests that lovastatin does not merely cause cholesterol to be lost from LDL-C but also reduces the concentration of circulating LDL particles. In addition lovastatin can produce increases of variable magnitude in HDL-C a modestly reduces Vldl-C a plasma TG. The effects of lovastatin on LP (A) fibrinogen a certain other independent biochemical risk markers for coronary heart disease are not well characterized.

Mechanismus působení

Niacin

Mechanismus, kterým niacin mění profily lipidů, není zcela pochopen a může zahrnovat několik akcí, včetně částečné inhibice uvolňování volných mastných kyselin z tukové tkáně a zvýšenou aktivitu lipoproteinové lipázy (což může zvýšit rychlost odstranění triglyceridů chylomikronu z plazmy). Niacin snižuje rychlost syntézy jater VLDL-C a LDL-C a zdá se, že ovlivňuje fekální vylučování tuků sterolů nebo žlučových kyselin.

Lovastatin

Lovastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate. The conversion of HMG-CoA to mevalonate is an early step in the biosynthetic pathway for cholesterol. Lovastatin is a prodrug a has little if any activity until hydrolyzed to its active beta-hydroxyacid form lovastatin acid. The mechanism of the LDL-lowering effect of lovastatin may involve both reduction of Vldl-C concentration a induction of the LDL receptor leading to reduced production a/or increased catabolism of LDL-C.

Farmakokinetika

Absorpce a biologická dostupnost

Adricor

Při studiích s jednou dávkou byla v absorpci niacinu a lovastatinu za podmínek FED bioiekvivalentní absorpce niacinu a lovastatinu na tablety Niaspan® (niacin prodloužené uvolňování) a tabletů Mevacor® (lovastatin). Po podávání dvou koncentrací tabletů Admicor 1000 mg/20 mg dosáhl v průměru přibližně 18 mcg/ml a vyskytl se asi 5 hodin po dávkování; Asi 72% dávky niacinu bylo absorbováno podle údajů o vylučování moči. Koncentrace lovastatinu v maximálním vrcholu byly průměrovány asi 11 ng/ml a vyskytly se asi 2 hodiny po dávkování.

Rozsah absorpce niacinu z Admicoru byl zvýšen podáním s potravinami. Podávání dvou tablet Adricor 1000 mg/20 mg za podmínek s nízkým obsahem tuku nebo s vysokým obsahem tuků vedlo k 22 až 30% zvýšení biologické dostupnosti niacinu ve srovnání s dávkováním za podmínek nalačno. Lovastatinová biologická dostupnost je ovlivněna jídlem. Lovastatin CMAX byla zvýšena o 48% a 21% po jídle s vysokým obsahem a nízkým obsahem tuku, ale AUC Lovastatin byla snížena o 26% a 24% po jídle s nízkým obsahem tuků ve srovnání s těmi za podmínek půstu.

Výsledky studie relativní biologické dostupnosti ukázaly, že síly tabletů (tj. Dva tablety 500 mg/20 mg a jeden tablet 1000 mg/40 mg) nejsou zaměnitelné.

Niacin

V důsledku rozsáhlých a saturovatelných koncentrací metabolismu prvního průchodu jsou v obecném oběhu závislé a velmi variabilní. Vrcholové koncentrace niacinu v ustáleném stavu byly 0,6 4,9 a 15,5 mcg/ml po dávkách 1000 1500 a 2000 mg niaspanu jednou denně (dané jako dva 500 mg dva 750 mg a dva 1000 mg tablety).

Lovastatin

Lovastatin appears to be incompletely absorbed after oral administration. Because of extensive hepatic extraction the amount of lovastatin reaching the systemic circulation as active inhibitors after oral administration is low ( <5%) a shows considerable inter-individual variation. Peak concentrations of active a total inhibitors occur within 2 to 4 hours after Mevacor® administration.

Lovastatin absorption appears to be increased by at least 30% by grapefruit juice; however the effect is dependent on the amount of grapefruit juice consumed a the interval between grapefruit juice a lovastatin ingestion. With a once-a-day dosing regimen plasma concentrations of total inhibitors over a dosing interval achieved a steady-state between the second a third days of therapy a were about 1.5 times those following a single dose of Mevacor®.

Ačkoli bylo prokázáno, že mechanismus není plně pochopen, že cyklosporin zvyšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvýšení AUC pro lovastatin a lovastatinovou kyselinu je pravděpodobně částečně způsobeno inhibicí CYP3A4.

Rozdělení

Niacin

Niacin is less than 20% bound to human serum proteins a distributes into milk. Studies using radiolabeled niacin in mice show that niacin a its metabolites concentrate in the liver kidney a adipose tissue.

Lovastatin

Lovastatin i jeho metabolit beta-hydroxyacidy jsou vysoce vázány (> 95%) na lidské plazmatické proteiny. Distribuce lovastatinu nebo jeho metabolitů do lidského mléka není známa; Lovastatin se však distribuuje do mléka u potkanů. Ve studiích na zvířatech se lovastatin soustředil v játrech a překročil bariéry krve a placentární bariéry.

Metabolismus

Niacin

Niacin undergoes rapid a extensive first-pass metabolism that is dose-rate specific a at the doses used to treat dyslipidemia saturable. In humans one pathway is through a simple conjugation step with glycine to form nicotinuric acid (NUA). NUA is then excreted although there may be a small amount of reversible metabolism back to niacin. The other pathway results in the formation of NAD. It is unclear whether nicotinamide is formed as a precursor to or following the synthesis of NAD. Nicotinamide is further metabolized to at least N-methylnicotinamide (MNA) a nicotinamide-N-oxide (NŽÁDNÝ). MNA is further metabolized to two other compounds N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY) a N-methyl-4-pyridone5-carboxamide (4PY). The formation of 2PY appears to predominate over 4PY in humans.

Lovastatin

Lovastatin undergoes extensive first-pass extraction a metabolism by cytochrome P450 3A4 in the liver its primary site of action. The major active metabolites present in human plasma are the beta-hydroxyacid of lovastatin (lovastatin acid) its 6'-hydroxy derivative a two additional metabolites.

Odstranění

Adricor

Niacin is primarily excreted in urine mainly as metabolites. After a single dose of Adricor at least 60% of the niacin dose was recovered in urine as unchanged niacin a its metabolites. The plasma half-life for lovastatin was about 4.5 hours in single-dose studies.

Niacin

Plazmatický poločas pro niacin je asi 20 až 48 minut po perorálním podání a závislý na podávání dávky. Po několika perorálních dávkách niaspanu až 12% dávky bylo získáno v moči jako nezměněný niacin v závislosti na podávané dávce. Poměr metabolitů obnovených v moči byl také závislý na podávané dávce.

Lovastatin

Lovastatin is excreted in urine a bile based on studies of Mevacor®. Following an oral dose of radiolabeled lovastatin in man 10% of the dose was excreted in urine a 83% in feces. The latter represents absorbed drug equivalents excreted in bile as well as any unabsorbed drug.

Speciální populace

Jaterní

U pacientů s jaterní nedostatečností nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie pro niacin nebo lovastatin (viz Varování Dysfunkce jater ).

Renal

O farmakokinetice niacinu u pacientů s renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné informace o farmakokinetice niacinu.

Ve studii pacientů se závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 10 až 30 ml/min) byly koncentrace celkových inhibitorů po jedné dávce lovastatinu přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Adricor should be used with caution in patients with renal disease.

Pohlaví

Plazmatické koncentrace niacinu a metabolitů po podávání niacinu s jedním nebo více dávkami jsou obecně vyšší u žen než u mužů s velikostí rozdílu, který se mění s dávkou a metabolitem. Získání niacinu a metabolitů v moči je však obecně podobné u mužů a žen, které ukazují podobnou absorpci pro obě pohlaví. Genderové rozdíly pozorované v hladinách plazmatického niacinu a metabolitu mohou být způsobeny genderově specifickými rozdíly v metabolické rychlosti nebo objemu distribuce. Údaje z klinických studií naznačují, že ženy mají větší hypolipidemickou odpověď než muži v ekvivalentních dávkách niaspanu a Admicor.

V vícenásobné dávkové studii byly plazmatické koncentrace aktivních a celkových inhibitorů HMG-CoA reduktázy o 20 až 50% vyšší u žen než u mužů. Ve dvou studiích s jednou dávkou byly u koncentrací lovastatinu Advicor asi o 30% vyšší u žen než u mužů a celkové koncentrace inhibitorů reduktázy HMG-CoA reduktázy byly u žen asi o 20 až 25% vyšší.

Ve vícececentové randomizované dvojitě zaslepené studii aktivního porovnání u pacientů s hyperlipidemií Advicor typu IIA a IIB byl porovnáván s léčbou s jedním agentem (niaspan a lovastatin). Léčebné účinky Admicor ve srovnání s lovastatinem a niaspanem se u mužů a žen lišily s výrazně větším léčebným účinkem pozorovaným u žen. Průměrná procenta se změní z výchozí hodnoty v koncovém bodě pro LDL-C TG a HDL-C podle pohlaví je následující (tabulka 1):

Tabulka 1: Průměrná procenta změny z výchozí hodnoty v koncovém bodě pro LDL-C HDL-C a TG podle pohlaví

Interakce léčiva

Tabulka 2: Účinky jiných léků na expozici lovastatinu, když byly oba společně spravovány

Klinické studie

V randomizované dvojitě slepé paralelní paralelní studii s aktivním komparátorem u pacientů s Advicor Hyperlipidemie typu IIA a IIB byl porovnán s každou z jeho složek (niaspan a lovastatin). Použití nucené dávky eskalační studie pacienti dostávali každou dávku po dobu nejméně 4 týdnů. Pacienti randomizovaní k léčbě Admicor zpočátku dostali 500 mg/20 mg. Dávka byla zvýšena ve 4týdenních intervalech na maximálně 1000 mg/20 mg u poloviny pacientů a 2000 mg/40 mg v druhé polovině. Skupina monoterapie Niaspan podstoupila podobnou titraci od 500 mg do 2000 mg. Pacienti randomizovaní na lovastatinovou monoterapii dostávali 20 mg po dobu 12 týdnů titrovaných až 40 mg po dobu až 16 týdnů. Až třetina pacientů randomizovaných na Admicor nebo Niaspan přerušil před 28. týdnem. V této studii Advor snížil LDL-C TG a LP (A) a zvýšil HDL-C v závislosti na dávce (3 4 5 a 6 níže). Výsledky této studie pro průměrné procentuální změny LDL-C z výchozí hodnoty (primární proměnná účinnosti) ukázaly, že:

1. LDL-lowering with Adricor was significantly greater than that achieved with lovastatin 40 mg only after 28 weeks of titration to a dose of 2000 mg/40 mg (p <.0001)
2. Adricor at doses of 1000 mg/20 mg or higher achieved greater LDL-lowering than Niaspan (p <.0001) The LDL-C results are summarized in Table 3.

Tabulka 3: LDL-C průměrná procenta změny od základní linie

Adricor achieved significantly greater HDL-raising compared to lovastatin a Niaspan monotherapy at all doses (Table 4).

Tabulka 4: HDL-C průměrná procenta změny oproti základní linii

Kromě toho Advicor dosáhl výrazně většího snižování TG při dávkách 1000 mg/20 mg nebo vyšší ve srovnání s monoterapií lovastatin a niaspan (tabulka 5).

Tabulka 5: Střední procento TG z výchozí hodnoty

Snižující účinky Admicor a Niaspan LP (A) byly podobné a oba byly lepší než lovastatin (tabulka 6). Nezávislý účinek snižování LP (A) s niaspanem nebo Adricorem na riziko koronární a kardiovaskulární morbidity a mortality nebyl stanoven.

Tabulka 6: LP (A) Střední procento změn od základní linie

Adricor Long-Term Study

Celkem 814 pacientů bylo zařazeno do dlouhodobé (52týdenní) otevřené studie s jedním ramenem Advicor. Pacienti byli silou dávkou titrovány na 2000 mg/40 mg po dobu 16 týdnů. Po titraci byli pacienti udržováni na maximální tolerované dávce Adricor celkem 52 týdnů. Studie dokončilo pět set padesát (550) pacientů (68%) a padesát šest procent (56%) všech pacientů bylo schopno udržet dávku 2000 mg/40 mg po dobu 52 týdnů léčby. Účinky pozměňování lipidů vrcholily po 4 týdnech na maximální tolerovanou dávku a byly udržovány po celou dobu léčby. Tyto účinky byly srovnatelné s tím, co bylo pozorováno ve dvojitě slepé studii Admicor (tabulky 3-5).

Informace o pacientovi pro Admicor

Pacienti by měli být informováni o následujících:

• Okamžitě nahlásit nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů (viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza );
• Okamžitě nahlásit jakékoli příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavy anorexie pravé horní břišní nepohodlí tmavé moči nebo žloutenky (viz Varování Dysfukce jater )
• Advozce před spaním s nízkotučným občerstvením. Podávání na lačný žaludek se nedoporučuje;
• pečlivě sledovat předepsaný dávkovací režim (viz Dávkování a podávání );
• Toto spláchnutí je běžným vedlejším účinkem terapie niacinem, která obvykle ustupuje po několika týdnech konzistentního užívání niacinu. Splachování může trvat několik hodin po dávkování se může lišit závažností a vůle přijetí Adricor před spaním s největší pravděpodobností dojde během spánku. Pokud se probudí spláchnutím, zejména pokud se antihypertenziva pomalu stoupá, aby se minimalizoval potenciál závratě a/nebo synkopy;
• že užívání aspirinu (až 30 minut před přijetím poradce) může minimalizovat proplachování;
• Aby se zabránilo požití horkých nápojů alkoholu a kořeněných potravin v době podání administrátoru, aby se minimalizovalo proplachování;
• by neměl být podáván s grapefruitovou šťávou;
• že pokud je terapie Advicor přerušena po delší dobu, měl by být jejich lékař kontaktován před opětovným spuštěním terapie; Doporučuje se opětovné titrace (viz Dávkování a podávání );
• informovat svého lékaře, pokud užívají vitamíny nebo jiné doplňky výživy obsahující niacin nebo související sloučeniny, jako je nikotinamid (viz Lékové interakce );
• informovat svého lékaře, pokud se vyskytnou příznaky závratě;
• pokud diabetik upozorní svého lékaře o změnách v glukóze krve;
• Tyto tablety Advicor by neměly být rozdrceny nebo žvýkany, ale měly by být pohlceny celé.