ACOW

Popis pro Acova

Argatroban je syntetický přímý trombinový inhibitor odvozený z L-argininu. Chemický název pro argatroban je 1- [5-[(aminoiminomethyl) amino] -1-oxo-2-[[(1234-tetrahydro-3-methyl-8-chinolinyl) sulfonyl] amino] pentyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxyrydrát. Argatroban má 4 asymetrické uhlíky. Jeden z asymetrických uhlíků má konfiguraci R (stereoisomer typu I) a konfiguraci S (stereoisomer typu II). Argatroban se skládá ze směsi stereoisomerů R a S v poměru přibližně 65:35.

Molekulární vzorec Argatrobanu je C ₂₃ H ₃₆ N ₆ O ₅ S • H. ₂ O. Its molecular weight is 526.66. Strukturální vzorec je uveden níže:

Postava

Argatroban je bílý krystalický prášek bez zápachu, který je volně rozpustný v ledové kyselině octové mírně rozpustné v ethanolu a nerozpustný v acetonovém ethylacetátu a etheru. Injekce Acova ™ (Argatroban) je sterilní čistá bezbarvá až světle žlutá mírně viskózní roztok. ACOVA ™ je k dispozici v 250 mg (v 2,5 ml) jantarových lahviček s jedním použitím s šedými čepičkami fliptopu. Každý ML sterilního nepyrogenního roztoku obsahuje 100 mg argatrobanu. Inertní ingredience: D-Sorbitol Dehydratovaný alkohol.

Použití pro ACOVA

ACOVA ™ je označen jako antikoagulant pro profylaxi nebo léčbu trombózy u pacientů s pacienty s heparin-indukovaná trombocytopenie .

Dávkování pro Acova

Acova ™, jak je dodáno, je koncentrovaný lék (100 mg/ml), který musí být před infuzí 100krát zředěn. Acova ™ by neměl být smíchán s jinými léky před zředěním ve vhodné intravenózní tekutině.

Příprava na intravenózní podání

ACOVA ™ by měla být zředěna v 0,9% injekci chloridu sodného 5% injekce dextrózy nebo injekcí Laktated Ringer do konečné koncentrace 1 mg/ml. Každá 2,5 ml lahvička by měla být zředěna 100krát smícháním s 250 ml ředidla. Použijte 250 mg (NULL,5 ml) na 250 ml ředidla nebo 500 mg (5 ml) na 500 ml ředidla. Ustanovaný roztok musí být smíchán opakovanou inverzí vlodacího vaku po dobu jedné minuty. Po přípravě může roztok vykazovat mírné, ale krátké zastrašení v důsledku tvorby mikroprecipitací, které se po míchání rychle rozpustí. PH intravenózního roztoku připraveného podle doporučení je 3,2-7,5.

Počáteční dávka pro pacienty s trombocytopenií vyvolanou heparinem

Před podáním ACOVA ™ přerušil terapii heparinu a získal základní aptt. Doporučená počáteční dávka ACOVA ™ u dospělých pacientů bez jaterního poškození je 2 μg/kg/min podávaná jako kontinuální infuze (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Standardní rychlost infuze pro 2 μg/kg/min dávku (1 mg/ml konečná koncentrace)

Monitorování a úpravy terapie

Monitorovací terapie

V obecné terapii s ACOVA ™ je monitorována pomocí APTT. Testy antikoagulačních účinků (včetně APTT) obvykle dosahují hladin ustáleného stavu do 1-3 hodiny po zahájení Acova ™. K dosažení cíle APTT může být vyžadováno úpravy dávky. Zkontrolujte APTT dvě hodiny po zahájení terapie, abyste potvrdili, že APTT je v požadovaném terapeutickém rozsahu.

Nastavení dávkování

Po počáteční dávce ACOVA ™ lze dávku upravit tak, jak je klinicky uvedeno (nepřesáhne 10 μg/kg/min), dokud není APTT v ustáleném stavu 1,5 až 3násobku počáteční hodnoty základní linie (nepřesahující 100 sekund) (viz viz překročení 100 sekund) (viz viz Klinické studie Pro průměrné hodnoty APTT získané po počátečních dávkách Acova ™).

Hepaticky narušené pacienti

U pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií s poškozením jater by se měla snížit počáteční dávka ACOVA ™. U pacientů se středním poškozením jater se doporučuje počáteční dávka 0,5 μg/kg/min na základě přibližného čtyřnásobného snížení clearance argatrobanu vzhledem k pacientům s normální jaterní funkcí. APTT by měl být pečlivě sledován a dávkování by mělo být upraveno podle klinicky uvedeného (viz OPATŘENÍ ).

Pacienti s narušením ledvin

U pacientů s poškozením ledvin není nutné žádné úpravy dávky (viz viz OPATŘENÍ ).

Přeměna na orální antikoagulační terapii

Zahájení ústní antikoagulační terapie

Jakmile je rozhodnuto o zahájení orální antikoagulační terapie, uznává potenciál pro kombinované účinky na INR se společnou podáváním argatrobanu a warfarinu. Neměla by se používat nakládací dávka warfarinu. Iniciate terapii pomocí očekávané denní dávky warfarinu.

Společné podávání warfarinu a Acova ™ v dávkách až 2 μg/kg/min

Použití ACOVA ™ s warfarinem má za následek prodloužení INR nad rámec použití samotného warfarinu. Změnil se dříve zavedený vztah mezi rizikem INR a krvácení. Hodnota INR na samotném warfarinu (INRW) lze vypočítat z hodnoty INR na kombinaci terapie Argatroban a Warfarin (viz viz Klinická farmakologie Obrázek 3). INR by se mělo měřit denně, zatímco Acova ™ a Warfarin jsou společně podávány. Obecně s dávkami Acova ™ může být do kombinované terapie přerušena do 2 μg/kg/min Acova ™. Poté, co je ACOVA ™ přerušena, opakujte měření INR za 4 až 6 hodin. Pokud je opakovaný INR pod požadovaným terapeutickým rozsahem obnoveno infuzí ACOVA ™ a opakujte postup denně, dokud není dosaženo požadovaného terapeutického rozsahu na samotném warfarinu. Vztah mezi INR získaným při kombinované terapii a INR získaným na samotném warfarinu je závislý jak na dávce Acova ™, tak na použitém tromboplastinovém činidlu.

Kombinace argatrobanu a warfarinu nezpůsobuje další snížení vitamin K Závislý faktor XA aktivita než aktivita, která je vidět u samotného warfarinu.

Společné podávání warfarin a Acova ™ v dávkách větších než 2 μg/kg/min

Pro dávky větší než 2 μg/kg/min je vztah INR na samotný warfarin k INR na warfarinu plus Acova ™ méně předvídatelný. V tomto případě za účelem predikce INR na samotném warfarinu dočasně sníží dávku Acova ™ na dávku 2 μg/kg/min. Opakujte INR na Acova ™ a Warfarin 4 až 6 hodin po snížení dávky ACOVA ™ a postupujte podle výše uvedeného procesu pro podávání Acova ™ v dávkách až do 2 μg/kg/min.

Stabilita/kompatibilita

Acova ™ je čistý bezbarvý až světle žlutý mírně viskózní roztok. Pokud je roztok zataženo nebo je -li zaznamenána nerozpustná sraženina, měla by být lahvička vyřazena.

Roztoky připravené podle doporučení jsou stabilní při 25 ° C (77 ° F) s výlety povoleny na 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F) v okolním vnitřním světle po dobu 24 hodin; Proto jsou zbytečná opatření odolná vůči světlu, jako je ochrana fólie pro intravenózní linie. Roztoky jsou fyzicky a chemicky stabilní po dobu až 48 hodin, když jsou skladovány při 2 až 8 ° C ve tmě. Připravená řešení by neměla být vystavena přímému slunečnímu světlu. Po simulovaném doručení roztoku nebyly zaznamenány žádné významné posilovací ztráty prostřednictvím intravenózních trubek.

Jak dodáno

ACOW ™ (argatroban) injekce je dodávána v roztoku 2,5 ml v lahvičkách s jedním použitím při koncentraci 100 mg/ml. Každá lahvička obsahuje 250 mg argatrobanu.

NDC 0007-4407-01 (balíček 1)
NDC 0007-4407-10 (balíček 10)

Vyrobeno společností Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 pro Texas. Biotechnology Corporation Houston TX 77030. Distribuováno společností SmithKline Beecham Pharmaceuticals Philadelphia PA 19101. Revidováno: N/A

Vedlejší účinky for Acova

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s hit/hitts

Následující bezpečnostní informace jsou založeny na všech 568 pacientů léčených ACOVA ™ ve studii 1 a studii 2. Bezpečnostní profil pacientů z těchto studií je porovnán s profilem 193 historických kontrol, ve kterých byly nežádoucí účinky shromažďovány retrospektivně. Nežádoucí účinky uvedené v této části zahrnují všechny události bez ohledu na vztah k léčbě. Nežádoucí účinky jsou rozděleny na hemoragické a nehemoragické události.

Sankuso Patch

Hlavní krvácení bylo definováno jako krvácení, které bylo zjevné a spojené s a hemoglobin Snížení ≥ 2 g/dl, které vedlo k transfúzi ≥ 2 jednotek nebo to bylo intrakraniální retroperitoneální nebo na hlavní protetika spoj. Drobné krvácení bylo zjevné krvácení, které nesplňovalo kritéria pro velké krvácení.

Tabulka 3 uvádí přehled o nejčastěji pozorovaných hemoragických událostech prezentovaných samostatně hlavními a menšími krváceními seřazenými snížením výskytu u pacientů ošetřených argatrobanem.

Tabulka 3: Hlavní a menší hemoragické nežádoucí účinky

Tabulka 4 uvádí přehled nejčastěji pozorovaných nehemoragických příhod seřazených snížením frekvence výskytu (≥2%) u pacientů ošetřených argatrobanem.

Tabulka 4: Ne Hemoragické nežádoucí účinky*

Nežádoucí účinky hlášené v jiných populacích

Následující bezpečnostní informace jsou založeny na celkem 1127 jednotlivcích, kteří byli léčeni ACOVA ™ v klinických farmakologických studiích (n = 211) nebo na jiných klinických indikacích (n = 916).

Intrakraniální krvácení

V populaci hit/hitts nebylo pozorováno intrakraniální krvácení. Intrakraniální krvácení se vyskytlo pouze u pacientů s akutním infarktem myokardu, kteří byli zahájeni na ACOVA ™ a trombolytické terapii streptokinázou. Celková frekvence této potenciálně život ohrožující komplikace u pacientů, kteří dostávali jak ACOVA ™, tak trombolytickou terapii (aktivátor streptokinázy nebo tkáňového plasminogenu) 1% (8 z 810 pacientů). Intrakraniální krvácení nebylo pozorováno u 317 subjektů nebo pacientů, kteří nedostali souběžnou trombolýzu (viz varování).

Alergické reakce

U 1127 jedinců, kteří byli léčeni Acova ™ v klinických farmakologických studiích nebo pro jiné klinické indikace, byly pozorovány 156 alergické reakce nebo podezření na alergické reakce. Přibližně 95% (148/156) těchto reakcí se vyskytlo u pacientů, kteří současně dostávali trombolytickou terapii (např. Streptokinázu) pro akutní infarkt myokardu a/nebo kontrastní médium pro koronární angiografii.

Alergické reakce nebo podezření na alergické reakce v jiných populacích než pacienti zasahují (v sestupném pořadí frekvence*):

• Reakce dýchacích cest (kašel dušnost): 10% nebo více
• Kožní reakce (vyrážka bulózní erupce): 1 do <10%
• Obecné reakce (vazodilatace): 1 až 10%

* Klasifikaci frekvencí se používají standardní kategorie CIOM (Council for Mezinárodní organizace lékařských věd) III Standardní kategorie.

Lékové interakce for Acova

Heparin

Protože heparin je kontraindikován u pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií, je pro tuto indikaci nepravděpodobné, že by ko-podávání argatrobanu a heparinu. Pokud však má být Argatroban zahájen po ukončení heparinové terapie, umožňuje dostatečný čas pro heparinový účinek na APTT k snížení před zahájením terapie ACOVA ™.

Aspirin/acetaminofen

Interakce farmakokinetického nebo farmakodynamického léčiva nebyly prokázány mezi argatrobanem a souběžně podávaným aspirinem (NULL,5 mg orálně podávané 26 a 2 hodiny před zahájením argatrobanu 1 ug/kg/min/min po 4 hodinách) nebo acetaminofen (100 mg perorálně podávaný 12 6 a 0 hodin před a 6 a 12 hodinami na iniciaci 1-hodinového následného počátečního 1 μg/min za iniciaci na iniciaci po dobu 1 μg/min. μg/kg/min po dobu 18 hodin).

Orální antikoagulační látky

Farmakokinetické interakce léčiva-léčiva mezi argatrobanem a warfarinem (NULL,5 mg jediná perorální dávka) nebyly prokázány. Avšak souběžné použití argatrobanu a warfarinu (počáteční perorální dávka 5-7,5 mg následovaná orálně 2,5–6 mg/den po dobu 6-10 dnů) vede k prodloužení protrombinového času (PT) a mezinárodní normalizované poměr (INR). (Viz klinická farmakologie a dávka a podávání).

Trombolytická činidla

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost ACOVA ™ s trombolytickými látkami (viz nežádoucí účinky: intrakraniální krvácení). Společné podávání: Současné použití argatrobanu s antiagregačními činidly trombolytiky a dalšími antikoagulanty může zvýšit riziko krvácení (viz varování). Interakce léčiva léčiva nebyly pozorovány mezi argatrobanem a digoxinem nebo erytromycinem (viz interakce klinického farmakologie léčiva léčiva).

Varování pro Acova

ACOW™ is intended for intravenous administration. All parenteral antikoagulants should be discontinued before administration of ACOW™.

Krvácení

Krvácení can occur at any site in the body in patients receiving ACOW™. An unexplained fall in hematocrit fall in blood pressure or any other unexplained symptom should lead to consideration of a hemorrhagic event. ACOW™ should be used with extreme caution in disease states and other circumstances in which there is an increased danger of hemorrhage. These include severe hypertension; immediately following lumbar puncture; spinal anesthesia; major surgery especially involving the brain spinal cord or eye; hematologic conditions associated with increased bleeding tendencies such as congenital or acquired bleeding disorders and gastrointestinal lesions such as ulcerations.

Opatření pro ACOVA

Poškození jater

Při podávání argatrobanu pacientům s jaterním onemocněním by měla být opatrná opatrnost a startovala se nižší dávkou a pečlivě titrací, dokud není dosažena požadovaná úroveň antikoagulace. Také po ukončení infúze ACOVA ™ u hepaticky narušeného pacienta s úplným obrácením antikoagulačních účinků může vyžadovat delší než 4 hodiny v důsledku snížené clearance a zvýšené eliminační poločas Argatrobanu (viz viz Dávkování a podávání ).

Laboratorní testy

Antikoagulační účinky spojené s infuzí ACOVA ™ v dávkách až 40 μg/kg/min jsou dobře korelovány s aktivovaným částečným časem tromboplastinu (APTT). Ačkoli další globální testy založené na sraženinách včetně protrombinového času (PT) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný čas srážení (ACT) a čas trombinu (TT) je ovlivněn argatrobanem; Terapeutické rozsahy pro tyto testy nebyly identifikovány pro terapii Acova ™. Koncentrace argatrobanu v plazmě také dobře korelují s antikoagulačními účinky (viz Klinická farmakologie ).

Současné použití argatrobanu a warfarinu má za následek prodloužení PT a INR nad rámec toho, které produkoval samotný Warfarin. Alternativní přístupy ke sledování souběžné terapie ACOVA ™ a Warfarin jsou popsány v následující části (viz viz Dávkování a podávání ).

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie u zvířat pro vyhodnocení karcinogenního potenciálu argatrobanu.

Argatroban nebyl v testu Ames genotoxický, který testuje vpředovou mutaci čínského křečka (CHO/HGPRT), testování čínského křečka plicního fibroblastového chromosomu aberace abenace potkana a test uds-micous micouse micous micous.

Bylo zjištěno, že argatroban při intravenózních dávkách až 27 mg/kg/den (NULL,3násobek doporučené maximální lidské dávky na základě povrchu těla) nemá žádný účinek na plodnost a reprodukční výkon samců a ženských potkanů.

Těhotenství: Teratogenní účinky: těhotenství Kategorie B

Teratologické studie byly provedeny u potkanů ​​s intravenózními dávkami až do 27 mg/kg/den (NULL,3násobek doporučené maximální dávky člověka na základě povrchu těla) a králíky v intravenózních dávkách až do 10,8 mg/kg/den (NULL,2krát více doporučené lidské dávky na základě povrchu těla) a nezhoršily se pro fúzi nebo pro argutivitu. U těhotných žen však neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie. Protože studie reprodukce zvířat nejsou vždy prediktivní vůči reakci člověka, který by tento lék měl být použit během těhotenství, pouze pokud je to jasně potřeba.

Ošetřovatelské matky

Pokusy u potkanů ​​ukazují, že argatroban je detekován v mléce. Není známo, zda je tento lék vylučován lidským mlékem. Protože mnoho drog je vylučováno lidským mlékem a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeneckých kojenců z Argatrobanu by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo přestat lék s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Geriatrické použití

V klinických studiích dospělých pacientů s HIT nebo Hitts nebyla účinnost argatrobanu ovlivněna věkem.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost ACOVA ™ u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Informace o předávkování Acova

Příznaky/léčba

Nadměrná antikoagulace s krvácením nebo bez něj může být kontrolována přerušením ACOVA ™ nebo snížením dávky ACOVA ™ Infusion (viz viz Varování ). In clinical studies at therapeutic levels anticoagulation parameters generally return to baseline within 2 to 4 hours after discontinuation of the drug. Reversal of antikoagulant effect may take longer u pacientů s hepatic impairment.

najít levné hotely

Není k dispozici žádný specifický protijed vůči argatrobanu; Pokud dojde k životu ohrožujícímu krvácení a předpokládá se, že by měla být ACOVA ™ ukončena a je třeba stanovit nadměrné plazmatické hladiny argatrobanu. Pacientovi by měla být poskytnuta symptomatická a podpůrná terapie (viz viz Varování ).

Jednotlivé intravenózní dávky argatrobanu při 200 124 150 a 200 mg/kg byly letální pro myší potkanů ​​králíků a psům. Příznaky akutní toxicity byly ztráta reflexního třesu Clonic Chřečí paralýza zadních končetin a kómatu.

Kontraindikace pro ACOVA

ACOW™ is contraindicated u pacientů s overt major bleeding or in patients hypersensitive to this product or any of its components (see Varování).

Klinická farmakologie for Acova

Mechanismus působení

Argatroban je přímý trombinový inhibitor, který se reverzibilně váže na aktivní místo trombinu. Argatroban nevyžaduje ko-factor antitrombin III pro antitrombotickou aktivitu. Argatroban má své antikoagulační účinky inhibicí trombinem katalyzovaných nebo indukovaných reakcí včetně tvorby fibrinu; Aktivace koagulačních faktorů V VIII a XIII; protein C; a agregace destiček.

Argatroban je vysoce selektivní pro trombin s inhibiční konstantou (KI) 0,04 μm. Při terapeutických koncentracích má Argatroban malý nebo žádný účinek na související serinové proteázy (trypsin faktor XA plasmin a Kallikrein).

Argatroban je schopen inhibovat působení trombinu asociovaného s volným i sraženiny. Argatroban neinteraguje s protilátkami vyvolanými heparinem. Hodnocení séra od 12 zdravých subjektů a 8 pacientů, kteří dostávali více dávek argatrobanu, neodhalilo tvorbu protilátek na Argatroban (viz viz Klinické studie ).

Farmakokinetika

Rozdělení

Argatroban se distribuuje hlavně v extracelulární tekutině, o čemž svědčí zjevný rozložený objem v ustáleném stavu 174 ml/kg (NULL,18L u dospělého 70 kg). Argatroban je 54% vázán na lidské sérové ​​proteiny s vazbou na albumin a a1-kyselin glykoprotein je 20% a 34%.

Metabolismus

Hlavní cestou metabolismu argatrobanu je hydroxylace a aromatizace 3-methyltetrahydrochinolinového kruhu v játrech. The formation of each of the four known metabolites is catalyzed in vitro by the human liver microsomal cytochrome P450 enzymes CYP3A4/5. Primární metabolit (M1) má 3 až 5násobné slabší antikoagulační účinky než argatroban. Nezměněný argatroban je hlavní složkou v plazmě. Plazmatické koncentrace M1 se pohybují mezi 20% koncentrací rodičovského léčiva. Ostatní metabolity (M2 - 4) se vyskytují pouze ve velmi nízkých množstvích v moči a nebyly detekovány v plazmě nebo výkalech. Tato data spolu s nedostatkem účinku erythromycinu (silný inhibitor CYP3A4/5) na argatrobanskou farmakokinetiku naznačují, že metabolismus zprostředkovaný CYP3A4/5 není důležitou eliminační cestou in vivo.

Celková clearance těla je přibližně 5,1 ml/min/kg (NULL,31 l/h/kg) pro infuzní dávky až 40 μg/kg/min. Poločas eliminace terminálu v argatrobanu se pohybuje mezi 39 a 51 minutami.

Neexistuje žádná interkonverze 21 (R): 21 (S) Diastereoisomers. Plazmatický poměr těchto diastereoisomerů se nezměnil metabolismem nebo jaterním poškozením zbývající konstantní v 65:35 (± 2%).

Vylučování

Argatroban je vylučován především ve stolicích pravděpodobně prostřednictvím biliární sekrece. Ve studii, ve které ¹⁴ C-argatroban (5 μg/kg/min) byl infundován po dobu 4 hodin do zdravých subjektů přibližně 65% radioaktivity bylo získáno ve stolici do 6 dnů od začátku infuze s malou nebo žádnou radioaktivitou. Přibližně 22% radioaktivity se objevilo v moči do 12 hodin od začátku infuze. Byla následně detekována malá nebo žádná další radioaktivita v moči. Průměrné procento zotavení nezměněného léčiva vzhledem k celkové dávce bylo 16% v moči a nejméně 14% ve stolicích.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Když je ACOVA ™ podáván kontinuální infuzní antikoagulační účinky a plazmatické koncentrace argatrobanu sledují podobné předvídatelné profily časové odezvy s nízkou variabilitou intersubjektu. Ihned po zahájení infúzních účinků ACOVA ™ se vytvářejí, když se začnou zvyšovat koncentrace argatrobanu v plazmě. Hladiny ustáleného stavu léčiva i antikoagulačního účinku jsou obvykle dosaženy do 1-3 hodin a jsou udržovány, dokud není infuze přerušena nebo upravena dávka. Koncentrace argatrobanu v plazmě v ustáleném stavu se úměrně zvyšují s dávkou (pro dávky infuze až do 40 μg/kg/min u zdravých subjektů) a jsou dobře korelovány s antikoagulačními účinky v ustáleném stavu. Pro dávky infuze až do 40 μg/kg/min Acova ™ zvyšuje módu závislou na dávce aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) aktivovaný čas srážení (ACT) protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a čas trombinu (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT) (TT). Reprezentativní koncentrace argatrobanu v ustáleném stavu a antikoagulační účinky jsou uvedeny níže pro infuzní dávky Acova ™ až do 10 μg/kg/min (viz obrázek 2).

Obrázek 2: Vztah v ustáleném stavu mezi koncentrací plazmy Acova ™ Plasma Argatroban a antikoagulační účinek

Účinek na mezinárodní normalizovaný poměr (INR)

Protože Argatroban je přímým inhibitorem trombinu spoluzakladatelství ACOVA ™ a Warfarin vytváří kombinovaný účinek na laboratorní měření INR. Souběžná terapie však ve srovnání s monoterapií warfarinu nemá žádný další účinek na aktivitu XA závislé na vitamínu K.

jezero medúzy palau

The relationship between INR on co-therapy and warfarin alone is dependent on both the dose of ACOVA™ and the thromboplastin reagent used. Tento vztah je ovlivněn mezinárodním indexem citlivosti (ISI) tromboplastinu. Data pro dva běžně využívané tromboplastiny s hodnotami ISI 0,88 (INNONIn DADE) a 1,78 (tromboplastin C plus DADE) jsou uvedena na obrázku 3 pro dávku ACOVA ™ 2 μg/kg/min. Tromboplastiny s vyššími hodnotami ISI, než je ukázáno, mají za následek vyšší INR při kombinované terapii warfarinu a Acova ™. Tato data jsou založena na výsledcích získaných u normálních jedinců (viz Dávkování a podávání Conversion to Oral Anticoagulant Therapy ).

Obrázek 3: INR vztah argatrobanu plus warfarin versus warfarin sám

Obrázek 3 demonstruje vztah mezi INR pro samotný warfarin a INR pro warfarin, který se podává s argatrobanem v dávkách argatrobanu • 2 μg/kg/min. Pro výpočet INR pro warfarin samotný (INRW) na základě INR pro ko-terapii warfarinu a argatrobanu (INRWA) použijte rovnici vedle příslušné křivky. Příklad: Při dávce 2 μg/kg/min a INR prováděného s tromboplastinem A rovnicí 0,19 0,57 (INRWA) = INRW by umožnilo predikci INR na samotném warfarinu (INRW). Použití hodnoty INRWA 4,0 získané při kombinované terapii: INRW = 0,19 0,57 (4) = 2,47 jako hodnotu pro INR pouze na warfarinu. Chyba (interval spolehlivosti) spojená s predikcí je ± 0,4 jednotek. Pro dávky argatrobanu 1 nebo 2 μg/kg/min tedy lze předvídat z INRWA. Pro dávky argatrobanu větší než 2 μg/kg/min je chyba spojená s predikcí INRW z INRWA ± 1. INRW tedy nelze spolehlivě předpovědět z INRWA při dávkách větších než 2 μg/kg/min.

Speciální populace

Poškození ledvin

U pacientů s dysfunkcí ledvin není nutná žádná úprava dávky. Účinek onemocnění ledvin na farmakokinetiku argatrobanu byl studován u 6 subjektů s normální funkcí ledvin (průměr CLCR = 95 ± 16 ml/min) a u 18 subjektů s mírným (průměrný CLCR = 64 ± 10 ml/min) střední (průměrná CLCR = 41 ± 5,8 ml/min) a přerušení (průměrná clcr = 5 ± 7 ml/min). Farmakokinetika a farmakodynamika argatrobanu v dávkách až do 5 μg/kg/min nebyly významně ovlivněny dysfunkcí ledvin.

Poškození jater

Dávka Argatrobanu by měla být snížena u pacientů s jaterním poškozením (viz viz Dávkování a podávání ). Zrušení jater je spojeno se sníženou clearance a zvýšenou eliminací poločasu argatrobanu (na 1,9 ml/min/kg a 181 minut u pacientů se skóre dítěte> 6).

Věk pohlaví

Neexistují žádné klinicky významné účinky věku nebo pohlaví na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku (např. APTT) argatrobanu.

Interakce léčiva

Digoxin

U 12 zdravých dobrovolníků intravenózní infuze argatrobanu (2 μg/kg/min) po dobu 5 hodin denně po dobu 5 dnů neovlivnila farmakokinetika perorálního digoxinu v ustáleném stavu (NULL,375 mg denně po dobu 15 dnů).

Erythromycin

U 10 zdravých subjektů perorálně podávaných erytromycin (silný inhibitor CYP3A4/5) při 500 mg čtyřikrát denně po dobu 7 dnů neměl žádný účinek na farmakokinetiku argatrobanu v dávce 1 μg/kg/min po dobu 5 hodin. Tato data naznačují, že oxidační metabolismus CYP3A4/5 není pro argatroban důležitou eliminační cestou in vivo.

Klinické studie

Heparinâ€induced thrombocytopenia (HIT) is a potentially serious immuneâ€mediated complication of heparin therapy that is strongly associated with subsequent venous and arterial trombóza. Whereas initial treatment of HIT is to discontinue administration of all heparin patients may require anticoagulation for prevention and treatment of thromboembolic events.

Závěr, že ACOVA ™ je účinnou léčbou heparinově vyvolané trombocytopenie (HIT) a heparinu vyvolané trombocytopenií a trombózou (HITT) (HITTS) je založeno na údaji z historicky kontrolované účinnosti a bezpečnostní studie (studie 1) a studie o účinnosti a bezpečnosti (studie 2). Tyto studie byly srovnatelné s ohledem na cíle dávkování studie studie a také na obrys a sledování studie.

V těchto studiích bylo 568 dospělých pacientů léčeno ACOVA ™ a 193 dospělých pacientů tvořilo historickou kontrolní skupinu. Pacienti byli povinni mít klinickou diagnózu trombocytopenie vyvolané heparinem buď bez trombózy (HIT) nebo s trombózou (HITT) a být muži nebo nejistými ženami ve věku 18 až 80 let. HIT/HITTS byl definován poklesem počtu destiček na méně než 100 000/μl nebo 50% snížení destiček po zahájení heparinové terapie bez zjevného vysvětlení jiného než zasažení. Pacienti s HITTS také měli přítomnost arteriální nebo žilní trombózy dokumentované vhodnými zobrazovacími technikami nebo podporovaní klinickými důkazy, jako je plicní embolie a akutní infarkt myokardu nebo jiné klinické indikace vaskulární okluze. Pacienti, kteří vyžadovali antikoagulaci s zdokumentovanou historií pozitivního testu protilátky s protilátkou, byli také způsobilí v nepřítomnosti trombocytopenie nebo heparinové výzvy (např. Pacienti s latentním onemocněním).

Pacienti s zdokumentovanou nevysvětlenou aptt> 200% kontroly na začátku zdokumentované poruchy koagulace nebo krvácejícím diathiza, která byla za posledních 7 dní, byla z těchto studií vyloučena, aby se z těchto studií nevylučovala bederní punkci.

Počáteční dávka argatrobanu byla 2 μg/kg/min, aby nepřekročila 10 μg/kg/min. Dvě hodiny po zahájení infúze argatroban byla získána úroveň APTT a byla provedena úpravy dávky za účelem dosažení hodnoty APTT v ustáleném stavu, která byla 1,5 až 3,0krát vyšší než základní hodnota nepřesahující 100 sekund. Ve studii 1 byla průměrná hladina APTT u pacientů s HIT 38 sekund před zahájením infuze argatroban. Při prvním hodnocení* během infúze argatrobanu průměrná úroveň APTT u pacientů s HIT byla 64 sekund. Celkově byla průměrná hladina APTT během infuze argatroban pro pacienty s HIT 62,5 sekundy. Ve studii 1 byla průměrná hladina APTT u pacientů s HITTS 34 sekund před zahájením infuze argatrobanu. Při prvním hodnocení* během infuze argatrobanu byla střední úroveň APTT u pacientů s Hitts 70 sekund. Celkově byla průměrná hladina APTT během infuze argatroban pro pacienty s Hitts 64,5 sekundy (viz viz Dávkování a podávání ). (*First assessment was defined as occurring at least two hours post-infusion start time.)

Primární analýza účinnosti byla založena na srovnání míry událostí pro kompozitní koncový bod, který zahrnoval amputaci smrt (všechny příčiny) (všechny příčiny) nebo novou trombózu během léčby a sledování (studijní dny 0 až 37). Sekundární analýzy zahrnovaly vyhodnocení míry událostí pro komponenty složeného koncového bodu a analýzy času na událost.

Ve studii bylo zařazeno 1 304 pacientů s aktivním zásahem (129/304 42%) aktivních HITT (144/304 47%) nebo latentní onemocnění (31/304 10%). Mezi historickými kontrolami z roku 193 mělo 139 (72%) aktivní HIT 46 (24%) aktivních hitts a 8 (4%) mělo latentní onemocnění. V každé skupině byli analyzováni ty s aktivním zásahem a ty s latentním onemocněním. Pozitivní laboratorní potvrzení HIT/HITTS pomocí testu agregace destiček indukované heparinem nebo testem uvolňování serotoninu bylo prokázáno v roce 174 z 304 (57%) pacientů ošetřených argatrobanem (tj. V 80 s hitem nebo latentním onemocněním a 94 s hitts) a 149 z 193 (77%) historické kontroly (I.e. v 119 s hit nebo 30 a 30) a v 119 s hit nebo 30 a 30). Výsledky testu po zbytek pacientů a kontroly byly buď negativní nebo nebyly stanoveny.

amoxicilin 250 mg dávka pro dospělé

Kategorická analýza ukázala významné zlepšení složeného výsledku u pacientů s HIT a HITTS léčených ACOVA ™ versus pacienty v historické kontrolní skupině (viz tabulka 1). Složky koncového bodu kompozitu jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 1: Výsledky účinnosti studie 1: Kompozitní koncový bod †

Tabulka 2: Výsledky účinnosti studie 1: Složky složeného koncového bodu seřazenou podle závažnosti †

Analýzy času na událost ukázaly významná zlepšení v době do první události u pacientů s HIT nebo HITTS léčených ACOVA ™ versus pacienty v historické kontrolní skupině. Rozdíly mezi skupinami v podílu pacientů, kteří zůstali bez amputace úmrtí nebo nové trombózy, byly těmito analýzami statisticky významné ve prospěch argatrobanu (p = 0,007 u pacientů s HIT a p = 0,018 u pacientů s HITT, jak je vypočteno v log-rank testu).

Analýza času na koncový bod do události je znázorněna na obrázku 4 u pacientů s HIT a obrázek 5 u pacientů s HITT.

Studie 1

Obrázek 4: Čas do první události pro koncový bod složené účinnosti: Hit pacienti

*Cenzurované označuje, že během sledovacího období nebyl pozorován žádný klinický koncový bod (definovaný jako amputace úmrtí nebo nová trombóza) (maximální doba sledování byla 37 dní).

Studie 1

Obrázek 5: Čas do první události pro kompozitní efektivitu: HITTS Pacienti

*Cenzurované označuje, že během sledovacího období nebyl pozorován žádný klinický koncový bod (definovaný jako amputace úmrtí nebo nová trombóza) (maximální doba sledování byla 37 dní).

Ve studii bylo zařazeno 264 pacientů s HIT (125/264 47,3%) nebo HITTS (139/264 52,7%) a poté léčeni argatrobanem. Kategorická analýza prokázala významné zlepšení výsledku kompozitní účinnosti u pacientů ošetřených argatrobanem oproti stejné historické kontrolní skupině ze studie 1 u pacientů, kteří měli zasažení (NULL,6% vs. 38,8%) pacientů (NULL,0% vs. 56,5%) a pacienti, kteří měli buď zasažení nebo hitts (NULL,7% vs. 43,0%). Analýzy času na událost ukázaly významná zlepšení v době do první události u pacientů s HIT nebo HITTS léčených argatrobanem versus pacienty v historické kontrolní skupině. Rozdíly mezi skupinami v podílu pacientů, kteří zůstali bez amputace úmrtí nebo nové trombózy, byly statisticky významné ve prospěch Argatrobanu.

Antikoagulační účinek

Ve studii 1 byla průměrná (± SE) dávka podávaná argatroban 2,0 ± 0,1 μg/kg/min v rameni HIT a 1,9 ± 0,1 μg/kg/min v rameni Hitts. Sedmdesát šest procent pacientů s HIT a 81% pacientů s HITTS dosáhlo cílového APTT nejméně 1,5krát většího než základní hodnota APTT při prvním hodnocení, ke kterému došlo v průměru za 4,6 hodiny (HIT) a 3,9 hodiny (HITT) po zahájení argatrobanské terapie.

U subjektů, které dostávaly opakované podávání argatrobanu, nebylo pozorováno žádné zvýšení odpovědi APTT.

Zvyšování počtu destiček

Ve studii 1 většina pacientů 53% pacientů s HIT a 58% pacientů s HITTS měla zotavení počtu destiček do 3. dne. Počet destiček byl definováno jako zvýšení počtu destiček na> 100000/ml nebo alespoň 1,5krát větší než základní linie (počet destiček při zahájení studie) do 3. studie.

Další informace

Srdeční terapie

ACOW™ has been administered in combination with aspirin to HIT patients undergoing coronary interventions including PTCA coronary stent placement or atherectomy (n = 118). The safety and effectiveness of ACOW™ for cardiac indications have not been established.

Opětovnéepozice a nedostatek tvorby protilátek

Plazma od 12 zdravých dobrovolníků léčených Argatrobanem po dobu šesti dnů nevykazovala žádný důkaz neutralizačních protilátek. Opakované podávání argatrobanu pro více než 40 pacientů bylo tolerováno bez ztráty antikoagulační aktivity. Není nutná žádná změna v dávce.

Informace o pacientovi pro Acova

Žádné informace. Viz prosím Varování AND OPATŘENÍ sekce.