Xgeva

Popis pro XGeva

XGEVA (denosumab) je lidská monoklonální protilátka IgG2, která se váže na lidské RANKL. Denosumab má přibližnou molekulovou hmotnost 147 kDa a je produkován v geneticky upravených savčích (čínský křeček) buňky.

XGeva je bezstarostný bezbarvý až světle žlutý roztok.

Každý jednotlivou dávku XGEVA obsahuje 120 mg denosumab acetát (18 mm) polysorbát 20 (NULL,01%) sorbitol (NULL,6%) vody pro injekci (USP) a hydroxid sodný na pH 5,2.

Použití pro xgeva

Mnohočetné a kostní metastázy z pevných nádorů

XGeva je indikována pro prevenci kosterních příhod u pacientů s mnohočetným myelomem a u pacientů s kostními metastázami z pevných nádorů.

Obří buněčný nádor kosti

XGEVA je indikováno pro léčbu dospělých a kosterně zralých adolescentů obřím buněčným nádorem kosti, který je neresekovatelný nebo kde chirurgická resekce pravděpodobně povede k těžké morbiditě [viz viz Klinické studie ].

HyperCalcemie malignity

XGEVA je indikována pro léčbu hyperkalcémie malignity refrakterní vůči bisfosfonátové terapii.

Dávkování pro xgeva

Důležité pokyny pro správu

XGeva je určena pouze pro subkutánní trasu a neměla by být podávána intravenózně intramuskulárně nebo intradermálně.

Mnohočetné a kostní metastázy z pevných nádorů

Doporučená dávka XGEVA je 120 mg podávána jako subkutánní injekce každé 4 týdny v horním paži nebo břiše.

Podávejte vápník a vitamín D podle potřeby k léčbě nebo zabránění hypokalcemii [viz Varování a preventivní opatření ].

Obří buněčný nádor kosti

Doporučená dávka XGEVA je 120 mg podávána každé 4 týdny s dalšími 120 mg dávkami ve dnech 8 a 15 prvního měsíce terapie. Spravujte subkutánně v horní části paže nebo břicha.

Podávejte vápník a vitamín D podle potřeby k léčbě nebo zabránění hypokalcemii [viz Varování a preventivní opatření ].

HyperCalcemie malignity

Doporučená dávka XGEVA je 120 mg podávána každé 4 týdny s dalšími 120 mg dávkami ve dnech 8 a 15 prvního měsíce terapie. Spravujte subkutánně v horní části paže nebo břicha.

Příprava a správa

Před podáním vizuálně zkontrolujte XGEVA pro částice a zbarvení. XGEVA je čistý bezbarvý až světle žlutý roztok, který může obsahovat stopová množství průsvitného pro bílé proteinární částice. Nepoužívejte, pokud je roztok zbarven nebo zataženo nebo pokud roztok obsahuje mnoho částic nebo cizích částic.

Před podáním může být XGeva odstraněna z ledničky a přivedena na pokojovou teplotu (až 25 ° C/77 ° F) stojícím v původní nádobě. Obecně to trvá 15 až 30 minut. Jinak se nehřívejte XGEVA [viz Jak dodáno / Skladování a manipulace ].

Pro stažení a injekci celého obsahu lahvičky použijte jehlu o rozměrech 27. Nezapomeňte na lahvičku. Zlikvidujte lahvičku po jedné dávce nebo vstupu.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Injekce: 120 mg/1,7 ml (70 mg/ml) roztoku v jednodávkové lahvičce.

Skladování a manipulace

Xgeva je dodáván v lahvičce s jednou dávkou.

120 mg/1,7 ml 1 lahvička na karton NDC 55513-730-01

Uložte XGeva v lednici při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) v původním kartonu. Ne zmrazení. Po odstranění z chladničky XGeva nesmí být vystavena teplotám nad 25 ° C/77 ° F nebo přímého světla a musí být použity do 14 dnů. Vyhoďte XGeva, pokud se nepoužije do 14 dnů. Nepoužívejte XGeva po datu vypršení vytisknutí na etiketě.

Chraňte XGEVA před přímým světlem a teplem.

Vyhněte se silnému třepání xgeva.

Vyrobeno: Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks California 91320-1799 US Licence č. 1080. Revidováno: Feb 2020

Vedlejší účinky pro xgeva

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány níže a jinde při označování:

• Hypersenzitivita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hypokalcemie [viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ]
• Osteonekróza čelisti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Atypická subtrochanterická a diafyzální zlomenina femoralu [viz viz Varování a preventivní opatření ]
• Hyperkalcémie po přerušení léčby u pacientů s obřím buněčným nádorem kosti a u pacientů s rostoucími kostry [viz viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ]
• Více zlomenin obratlů (MVF) po přerušení léčby [viz viz Varování a preventivní opatření ]

Klinické studie Experience

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Kostní metastázy z pevných nádorů

Bezpečnost XGEVA byla vyhodnocena ve třech randomizovaných dvojitě slepých dvoupokojových pokusech [viz Klinické studie ], ve kterém celkem 2841 pacientů s kostí metastáza Z rakoviny prsu rakoviny prostaty nebo jiných pevných nádorů nebo lytických kostních lézí z mnohočetného myelomu dostával alespoň jednu dávku XGeva. Ve studiích 20050136 20050244 a 20050103 byli pacienti randomizováni, aby dostávali buď 120 mg xgeva každých 4 týdny jako subkutánní injekce nebo 4 mg (dávka upravená pro sníženou funkci ledvin) kyseliny zoledronové každé 4 týdny intravenózní (iv) infuzí. Vstupní kritéria zahrnovala sérový vápník (korigovaný) od 8 do 11,5 mg/dl (2 až 2,9 mmol/l) a clearance kreatininu 30 ml/min nebo vyšší. Pacienti, kteří dostávali IV bisfosfonáty, byli vyloučeni, stejně jako pacienti s předchozí anamnézou OnJ nebo osteomyelitidy čelisti a aktivní zubní nebo čelistní stav vyžadující perorální chirurgii nerealizovanou dentální/orální chirurgii nebo jakýkoli plánovaný invazivní zubní postup. Během studie byly chemie séra včetně vápníku a fosforu monitorovány každé 4 týdny. Byla doporučena suplementace vápníku a vitamínu D, ale nebyla nutná.

Střední doba trvání expozice XGEVA byla 12 měsíců (rozmezí: 0,1-41) a střední doba trvání na studii byla 13 měsíců (rozmezí: 0,1-41). Pacientů, kteří dostali XGeva 46%, byly ženy. Osmdesát pět procent bylo bílých 5% hispánských/latino 6% asijských a 3% černých. Střední věk byl 63 let (rozmezí: 18-93). Doprovodilo se sedmdesát pět procent pacientů, kteří dostali XGEVA chemoterapie .

Nejběžnější nežádoucí účinky u pacientů (incidence větší nebo rovna 25%) byla únava/astenia hypofosfatémie a nevolnost (viz tabulka 1). Nejběžnější vážnou nežádoucí reakcí byla dušnost. Nejběžnější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení XGEVA, byly osteonekróza a hypokalcemie.

Tabulka 1: Vybraná ^a Nežádoucí účinky jakékoli závažnosti (Studies 20050136 20050244 a 20050103)

Abnormality závažných minerálních/elektrolytů

• U 3,1% pacientů léčených xgeva a 1,3% pacientů léčených kyselinou zoledro a méně než 1,75 mmol/l) se vyskytla závažná hypokalcemie (korigovaná sérový vápník menší než 7 mg/dl nebo méně než 1,75 mmol/l). Pacientů, kteří zažili těžkou hypokalcemii, 33% zažili 2 nebo více epizod těžké hypokalcemie a 16% zažili 3 nebo více epizod [viz viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].
• U 15,4% pacientů léčených xgeva a 7,4% pacientů léčených kyselinou zoledro a méně než 0,6 mmol/l) se vyskytla závažná hypofosfatémie (sérový fosfor méně než 2 mg/dl nebo méně než 0,6 mmol/l).

Osteonekróza čelisti (onj)

V primárních léčebných fázích studií 20050136 20050244 a 20050103 byl ONJ potvrzen u 1,8% pacientů ve skupině XGEVA (střední expozice 12,0 měsíců; rozmezí: 0,1-40,5) a 1,3% pacientů ve skupině kyseliny zoledronové. Studie u pacientů s prsem (studie 20050136) nebo prostata (studie 20050103) rakoviny zahrnovaly fázi léčby prodloužení XGEVA s otevřenou značkou, kde byli pacienti nabídnut XGEVA 120 mg jednou za 4 týdny (střední celková expozice 14,9 měsíců; rozmezí: 0,1-67,2). Incidence upraveného pacienta (počet událostí na 100 pacientů) potvrzeného ONJ byl 1,1% během prvního roku léčby 3,7% ve druhém roce a poté 4,6% ročně. Střední čas do ONJ byl 20,6 měsíců (rozmezí: 4-53) [viz Varování a preventivní opatření ].

V placebem kontrolované klinické studii s fází prodloužení léčby hodnotící XGEVA pro prevenci kostních metastáz u pacientů s nemetastatickým karcinomem prostaty (populace pacientů, pro kterou XGEVA není indikováno) s delší léčbou expozicí až 7 let upraveného do incidence za rok o 3,0% v průběhu druhého ročníku a o 7,0% v průběhu druhého ročníku.

Atypická subtrochanterická a diafyzální zlomenina

V programu klinického hodnocení byla u pacientů léčených XGEVA hlášena atypická fraktura femorálních fraktury a riziko se zvýšilo s delší trvání léčby. Události se objevily během léčby a po ukončení léčby [viz Varování a preventivní opatření ].

Mnohočetný myelom

Bezpečnost XGEVA byla hodnocena v mezinárodní randomizované (1: 1) dvojitě slepé aktivní kontrolované studii pacientů s nově diagnostikovanou mnohočetným myelomem léčbou prostřednictvím progrese onemocnění [viz viz Klinické studie ]. In this trial patients received 120 mg Xgeva every 4 weeks as a subcutaneous injection (n = 850) or 4 mg (dose adjusted for renal function) of zoledronic acid intravenously (IV) every 4 weeks by IV infusion (n = 852). Entry criteria included serum calcium (corrected) from 8 to 11.5 mg/dL (2 to 2.9 mmol/L) a creatinine clearance 30 mL/min or greater. Patients who had received IV bisphosphonates were excluded as were patients with prior history of ONJ or osteomyelitis of the jaw an active dental or jaw condition requiring oral surgery non-healed dental/oral surgery or any planned invasive dental procedure. During the study serum chemistries including calcium a phosphorus were monitored every 4 weeks. Calcium a vitamin D supplementation was recommended but not required.

Střední doba trvání expozice XGEVA byla 16 měsíců (rozmezí: 1-50) a střední doba trvání na studii byla 17 měsíců (rozmezí: 0-49). U pacientů, kteří dostali 46% XGEVA, byly 83% procent bílých 13% asijských 3% černých nebo afrických Američanů a 4% hispánské/latino. Střední věk pacientů randomizovaný do XGEVA byl 63 let (rozmezí: 29-91) a všichni pacienti, kteří dostali XGEVA, dostávali doprovodnou chemoterapii anti-myelomu.

Profil nežádoucí reakce XGEVA u pacientů se studií mnohočetného myelomu 20090482 byl podobný profilu pozorovaný ve studiích 20050136 20050244 a 20050103. Nejběžnější nežádoucí účinky (incidence ≥ 10%) byla průjem (34%) nevolnost (32%) anemimie (22%) (22%) (22%) (22%) (21%) (17%) (19%)) Hypokalcemie (16%) infekce horních cest dýchacích (15%) vyrážka (14%) a bolest hlavy (11%). Nejběžnější vážnou nepříznivou reakcí (incidence ≥ 5%) byla pneumonie (8%). Nejběžnějším nežádoucím reakcí, která vedla k přerušení XGEVA (≥ 1,0%), byla osteonekróza čelisti.

Hypokalcemie And Hypofosfichemie

Těžká hypokalcémie (korigovaná sérový vápník menší než 7 mg/dl nebo méně než 1,75 mmol/l) a těžkou hypofosfatémii (sérový fosfor méně než 2 mg/dl nebo méně než 0,6 mmol/l) se vyskytl u 2% a 21% pacientů léčených xgeva.

Osteonekróza čelisti (onj)

Ve fázi studie primární léčby bylo 20090482 ONJ potvrzeno u 4,1% pacientů ve skupině XGEVA (střední expozice 16 měsíců; rozmezí: 1-50) a 2,8% pacientů ve skupině kyseliny zoledronové (medián 15 měsíců: 1-45 měsíců). Po dokončení dvojitě zaslepené fáze léčby studie 20090482 byl pacientský rok upravený výskyt (počet událostí na 100 pacientů) potvrzeného ONJ ve skupině XGEVA (střední expozice 19,4 měsíce; rozmezí 1-52) během prvního roku léčby 5,0% ve druhém roce a 4,5% za rok poté poté. Střední čas do ONJ byl 18,7 měsíců (rozmezí: 1-44) [viz Varování a preventivní opatření ].

Obří buněčný nádor kosti

Bezpečnost XGeva byla vyhodnocena ve dvou pokusech s jedním ramenem (studie 20062004 a studie 20040215) [Viz Klinické studie ], ve kterém celkem 304 dospělých nebo kosterně zralých dospívajících pacientů s obřím buněčným nádorem kosti dostalo alespoň 1 dávku xgeva. Pacienti dostávali 120 mg xgeva subkutánně každé 4 týdny s dalšími 120 mg dávkami ve dnech 8 a 15 prvního měsíce terapie. Pacienti dostávající souběžnou bisfosfonátovou terapii byli vyloučeni z zápisu do obou studií. Pacienti s předchozí anamnézou ONJ nebo osteomyelitidy čelisti a aktivního stavu zubního nebo čelisti vyžadující ústní chirurgii, která neléčila zubní/orální chirurgii nebo jakýkoli plánovaný invazivní dentální postup, byli vyloučeni ze zápisu do studie z roku 20040215. Během zkušebních sérových chemií a fosforu byly vyloučeny každé 4 týdny. Byla doporučena suplementace vápníku a vitamínu D, ale nebyla nutná.

Z 304 pacientů, kteří dostali XGEVA 145 pacientů, bylo léčeno XGEVA pro ≥ 1 rok 44 pacientů po dobu ≥ 2 let a 15 pacientů po dobu ≥ 3 roky. Střední počet přijatých dávek byl 14 (rozmezí: 1-60 dávek) a střední počet měsíců na studii byl 11 (rozmezí: 0-54 měsíců). Padesát osm procent přihlášených pacientů byly ženy a 80% bílých. Střední věk byl 33 let (rozmezí: 13–83 let); Celkem 10 pacientů bylo skeleticky zralých adolescentů (ve věku 13 až 17 let).

Profil nežádoucí reakce XGEVA u pacientů s obřím buněčným nádorem kosti byl podobný jako ve studiích 20050136 20050244 a 20050103. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů (incidence ≥ 10%) byly únavy bolesti hlavy artralgií hlavy v boji v končetině. Nejběžnějšími vážnými nežádoucími reakcemi byla osteonekróza čelisti a osteomyelitidy (incidence 0,7%). Nejběžnější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení XGEVA, byla osteonekróza čelisti (incidence 0,7%) a absces zubů nebo infekce zubů (incidence 0,7%). Profil nežádoucí reakce se zdál podobný u kosterních zralých adolescentů a dospělých.

Hypokalcemie And Hypofosfichemie

• Střední hypokalcemie (korigovaná sérový vápník menší než 8 až 7 mg/dl nebo méně než 2 až 1,75 mmol/l) se vyskytl u 2,6% pacientů léčených XGEVA.
• U 29 pacientů (NULL,5%) se vyskytla závažná hypofosfatémie (sérový fosfor méně než 2 až 1 mg/dl nebo méně než 0,6 až 0,3 mmol/l).

Osteonekróza čelisti (onj)

Ve studii 20062004 a studie 20040215 ONJ byla potvrzena u 4 z 304 (NULL,3%) pacientů, kteří dostávali XGEVA. Střední čas na ONJ byl 16 měsíců (rozmezí: 13-20 měsíců) [Viz Varování a preventivní opatření ].

HyperCalcemie malignity

Xgeva was evaluated in an open-label single-arm trial (Study 20070315) in which 33 patients with hypercalcemia of malignancy (with or without bone metastases) refractory to treatment with intravenous bisphosphonate therapy were enrolled [see Klinické studie ].

Profil nežádoucí reakce XGEVA u pacientů s hyperkalcémií malignity byl podobný jako profil uvedený ve studiích 20050136 20050244 20050103 20062004 a 20040215. Nežádoucí účinky, které se vyskytují u více než 20%pacientů, byla nevolnost (30%) dyspnea (27%) (24%) hlavy (24%) naiptiting (24%) naiptariting (24%) naom -edema (24%) naiptiting (24%) naiptiting (24%) naiptiting (24%) naiptiting (24%) naiptiting (24%) naiptiting) (24%) Anémie (21%) zácpa (21%) a průjem (21%). Na studii byly hlášeny následující nežádoucí účinky stupně 3 nebo větší závažnosti související se studijní terapií: únava (3%) a infekce (6%). Laboratorní abnormality stupně 3 zahrnovaly hypomagneziému (3%) hypokalémie (3%) a hypofosfatémie (76%) pacientů. Žádná úmrtí na studii nebyla spojena s terapií XGEVA.

Zážitek z postmarketingu

Během použití XGEVA byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Hypokalcemie: Severe symptomatic hypocalcemia including fatal cases [see Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].
• HyperCalcemie: Může dojít k závažné symptomatické hyperkalcémii po přerušení léčby [viz viz Nežádoucí účinky a Varování a preventivní opatření ].
• Přecitlivělost včetně anafylaktických reakcí [viz Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].
• Muskuloskeletální bolest včetně těžké muskuloskeletální bolesti. Byla hlášena pozitivní opětovná výzva.
• Lichenoidní erupce léčiva (např. Lišejníky podobné reakce).
• Alopecie.

Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciál pro imunogenitu. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky pro testovací metodiku, která zpracovává načasování načasování vzorku doprovodných léků a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek k denosumabu ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek vůči jiným studiím nebo jiným produktům zavádějící.

Použití elektrochemiluminiscenčního přemostění imunoanalýzy menší než 1% (7/2758) pacientů s osseózními metastázami léčenými dávkami denosumabu v rozmezí 30-180 mg každých 4 týdny nebo každých 12 týdnů po dobu až 3 let testovaných na vazebné protilátky. Žádný z 304 pacientů s obřím buněčným nádorem kosti ve studii 20062004 a studie z roku 20040215 testoval pozitivní na vazebné protilátky. U pacientů s mnohočetným myelomem ve studii 20090482 1 z 199 pacientů s výsledkem po hlavě testoval pozitivní na vazebné protilátky. Žádný pacient s pozitivními vazebnými protilátkami testoval pozitivně na neutralizační protilátky, jak bylo hodnoceno pomocí biologického testu na bázi chemiluminiscenčních buněk. Neexistoval žádný důkaz o změně profilu toxicity farmakokinetického profilu nebo klinické odpovědi spojené s vývojem vazebné protilátky.

Interakce léčiva pro xgeva

Žádné informace

Varování pro XGeva

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro XGeva

Léčivé přípravky se stejnou aktivní složkou

Xgeva includes the same active ingredient (denosumab) found in Prolia. Patients receiving Xgeva should not take Prolia.

Přecitlivělost

Při použití XGeva byla hlášena klinicky významná přecitlivělost včetně anafylaxe. Reakce mohou zahrnovat hypotenzi dyspnoa horní edém dýchacích cest otoku rtů vyrážky a urticaria. Pokud dojde k anafylaktické nebo jiné klinicky významné alergické reakci, zahájí vhodnou terapii a trvale přerušil terapii XGEVA [viz viz Kontraindikace a Nežádoucí účinky ].

Hypokalcemie

Xgeva can cause severe symptomatic hypocalcemia a fatal cases have been reported. Correct pre-existing hypocalcemia prior to Xgeva treatment. Monitor calcium levels throughout Xgeva therapy especially in the first weeks of initiating therapy a administer calcium magnesium a vitamin D as necessary. Concomitant use of calcimimetics a other drugs that can lower calcium levels may worsen hypocalcemia risk a serum calcium should be closely monitored. Advise patients to contact a healthcare provider for symptoms of hypocalcemia [see Kontraindikace Nežádoucí účinky a Informace o poradenství pro pacienta ].

V klinických studiích u pacientů s rostoucí renální dysfunkcí bylo pozorováno zvýšené riziko hypokalcemie nejčastěji s těžkou dysfunkcí (clearance kreatininu menší než 30 ml/min a/nebo na dialýze) a s nedostatečnou doplněním vápníku. Monitorujte hladiny vápníku a příjem vápníku a vitamínu D [viz Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Osteonekróza čelisti (onj)

Osteonekróza čelisti (ONJ) ​​byla hlášena u pacientů, kteří se dostávají xgeva, jak se projevuje jako čelist bolest osteomyelitida osteitidy osteitis erozní zub nebo periodontální infekce gingivá. Přetrvávající bolest nebo pomalé hojení úst nebo čelisti po dentální chirurgii mohou být také projevy ONJ. V klinických studiích u pacientů s rakovinou byl výskyt ONJ vyšší s delší dobu expozice [viz Nežádoucí účinky ]. Seventy-nine percent of patients with ONJ had a history of tooth extraction poor oral hygiene or use of a dental appliance as a predisposing factor. Other risk factors for the development of ONJ include immunosuppressive therapy treatment with angiogenesis inhibitors systemic corticosteroids diabetes a gingival infections. Similarly for Xgeva patients with multiple myeloma that developed ONJ 58% had a history of invasive dental procedures as a predisposing factor.

Proveďte ústní vyšetření a vhodnou preventivní stomatologii před zahájením XGEVA a pravidelně během terapie XGEVA. Poraďte pacientům ohledně postupů ústní hygieny. Vyvarujte se invazivních dentálních postupů během léčby XGEVA. Pokud je třeba provést invazivní zubní postup, zvažte dočasné přerušení terapie XGEVA. Nejsou k dispozici žádná data, která by naznačovala optimální trvání přerušení léčby.

Pacienti, kteří jsou podezřelí z toho, že mají nebo kteří se vyvíjejí ONJ na XGEVA, by měli být péče zubního lékaře nebo ústního chirurga. U těchto pacientů může rozsáhlá zubní chirurgie k léčbě ONJ prohloubit stav. Klinický úsudek o léčbě poskytovatele zdravotní péče by měl vést plán řízení každého pacienta na základě individuálního posouzení rizik/přínosů.

Atypická subtrochanterická a diafyzální zlomenina

Atypická fraktura femorálních fraktury byla hlášena u xgeva [viz Nežádoucí účinky ]. These fractures can occur anywhere in the femoral shaft from just below the lesser trochanter to above the supracondylar flare a are transverse or short oblique in orientation without evidence of comminution.

Atypické zlomeniny femuru nejčastěji se vyskytují s minimálním nebo žádným traumatem do postižené oblasti. Mohou to být bilaterální a mnoho pacientů hlásí prodromální bolest v postižené oblasti, která se obvykle projevuje jako tupá bolavá bolest stehna týdny až měsíce před úplnou zlomeninou. Řada zpráv poznamenává, že pacienti také dostávali léčbu glukokortikoidy (např. Prednison) v době zlomeniny.

Během léčby XGEVA by měli být pacienti doporučeni hlásit novou nebo neobvyklou bolest stehna nebo slabiny. Každý pacient, který představuje bolest stehna nebo třísla, by měl být podezřelý z atypické zlomeniny a měl by být vyhodnocen, aby se vyloučila neúplná zlomeninu stehenní kosti. Pacient, který se prezentuje atypickou zlomeninou stehenní kosti, by měl být také posouzen na příznaky a příznaky zlomeniny v kontralaterální končetině. Přerušení terapie XGEVA by mělo být považováno za posouzení rizika/přínosů na individuálním základě.

Hyperkalcémie po přerušení léčby u pacientů s obřím buněčným nádorem kosti a u pacientů s rostoucími kostry

Klinicky významná hyperkalcémie vyžadující hospitalizaci a komplikovaná akutním poškozením ledvin byla hlášena u pacientů léčených XGEVA s obřím buněčným nádorem kosti a pacienty s rostoucími kostry. Hyperkalcémie byla hlášena během prvního roku po přerušení léčby. Po ukončení léčby pacienti s monitorem monitorují příznaky a příznaky hyperkalcemie hodnotí vápník v séru pravidelně přehodnocují požadavky na suplementaci vápníku a vitamínu D a řídit pacienty jako klinicky vhodné [viz viz Nežádoucí účinky a Použití v konkrétních populacích ].

Vícenásobné zlomeniny obratlů (MVF) po přerušení léčby

Po přerušení léčby denosumabem bylo hlášeno více vertebrálních zlomenin (MVF). Mezi pacienti s vyšším rizikem MVF patří pacienti s rizikovými faktory nebo anamnézu osteoporózy nebo předchozích zlomenin.

Když je léčba XGEVA ukončena, vyhodnoťte riziko jednotlivých pacienta pro zlomeniny obratlů [viz viz Informace o poradenství pro pacienta ].

Toxicita embryo-fetální

Na základě údajů ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku může XGeva způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Ve studiích reprodukce zvířat podávání denosumabu na opice Cynomolgus po celou dobu těhotenství v dávce 25krát vyšší než doporučená lidská dávka XGEVA na základě tělesné hmotnosti vedla ke zvýšenému porodu plodu a postnatální úmrtnosti spolu s důkazy o nepřítomných periferních lymfních uzlinách.

Ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu před zahájením XGEVA. Poraďte se těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu, že expozice XGEVA během těhotenství nebo do 5 měsíců před početí může vést k poškození plodu. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během terapie a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce xgeva [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogenní potenciál denosumabu nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech vyhodnocen. Genotoxický potenciál denosumabu nebyl vyhodnocen.

Denosumab neměl žádný účinek na ženskou plodnost nebo samčí reprodukční orgány u opic v dávkách, které byly 6,5 až 25krát vyšší než doporučená lidská dávka 120 mg subkutánně podávaná jednou za 4 týdny na základě tělesné hmotnosti (mg/kg).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě nálezů u zvířat a jeho mechanismu účinku může XGeva způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [Viz Klinická farmakologie ]. There are insufficient data with denosumab use in pregnant women to inform any drug associated risks for adverse developmental outcomes. In utero denosumab exposure from cynomolgus monkeys dosed monthly with denosumab throughout pregnancy at a dose 25-fold higher than the recommended human dose of Xgeva based on body weight resulted in increased fetal loss stillbirths a postnatal mortality; a absent lymph nodes abnormal bone growth a decreased neonatal growth [see Data ].

Oznámení těhotných žen s potenciálním rizikem pro plod.

Pro uvedenou populaci není známa míra pozadí hlavních vrozených vad a potratu. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Údaje o zvířatech

Účinky denosumabu na prenatální vývoj byly studovány u opic Cynomolgus i geneticky upravených myší, u nichž byla exprese ligandu (Rankl) vypnuta odstraněním genu (knockoutová myš). U opic Cynomolgus dávkované subkutánně s denosumabem během těhotenství počínaje 20. den a při farmakologicky aktivní dávce 25krát vyšší než doporučená lidská dávka XGEVA na základě tělesné hmotnosti, došlo ke zvýšenému úbytku plodu během těhotenství a úmrtnosti na postnat. Další nálezy u potomků zahrnovaly nepřítomnost axilárních inguinálních mandibulárních a mezenterických lymfatických uzlin; Abnormální růst kostí snížil sílu kostí snížená dentální dysplazie hematopoézy a hladluzie zubů; a snížený růst novorozenců. Při narození do jednoho měsíce měřili kojenci měřitelnou hladinu denosumabu v krvi (22-621% hladiny matky).

Po zotavení od narození do 6 měsíců věku účinky na kvalitu a sílu kostí se vrátily k normálu; Nebyly na erupci zubů žádné nepříznivé účinky, i když dentální dysplazie byla stále zřejmá; Axilární a tříslové lymfatické uzliny zůstaly chybějící, zatímco mandibulární a mezenterické lymfatické uzliny byly přítomny, i když malé; a minimální až střední mineralizace ve více tkáních byla pozorována u jednoho zotavovacího zvířete. Před porodem nebyl důkaz o poškození matek; Během porodu se objevily nepříznivé účinky matek. Vývoj mateřské mléčné žlázy byl normální. Pro tuto studii nebyla stanovena žádná fetální NOAEL (žádná pozorovatelná úroveň nepříznivého účinku), protože byla vyhodnocena pouze jedna dávka 50 mg/kg. Histopatologie mléčné žlázy ve věku 6 měsíců byla normální u žen potomků vystavených denosumabu v děloze; Vývoj a laktace však nebyly plně vyhodnoceny.

levné hotely v mém okolí

U Rankl Knockout myší absence Rankl (cíl denosumabu) také způsobila agenezi fetálních lymfatických uzlin a vedla k postnatálnímu poškození chrupu a růstu kostí. Těhotné knockoutové myši Rankl vykazovaly změněné zrání mateřské mléčné žlázy vedoucí k zhoršené laktaci [viz viz Použití v konkrétních populacích a Neklinická toxikologie ].

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti XGEVA (denosumab) v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Denosumab byl detekován v mateřském mléce opic Cynomolgus do 1 měsíce po poslední dávce denosumabu (≤ 0,5% mléko: poměr séra) a vývoj mateřské mléčné žlázy nebyly normální bez zhoršené laktace. Přestože těhotné vyřazovací myši Rankl vykazovaly změněné zrání mateřské mléčné žlázy vedoucí k zhoršené laktaci [viz viz Použití v konkrétních populacích a Neklinická toxikologie ]. Consider the developmental a health benefits of breastfeeding along with the mother’s clinical need for Xgeva treatment a any potential adverse effects on the breastfed child from Xgeva or from the underlying maternal condition.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Na základě nálezů u zvířat a jeho mechanismu účinku může XGeva způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství Testing

Před zahájením léčby XGEVA ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během terapie a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce xgeva.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost XGEVA nebyla u pediatrických pacientů stanovena, s výjimkou kosterně zralých adolescentů s obřím buněčným nádorem kosti. XGEVA se doporučuje pouze pro léčbu kosterních zralých adolescentů obří buněčný nádor kosti [viz Indikace a použití ]. Clinically significant hypercalcemia after treatment discontinuation has been reported in pediatric patients with growing skeletons who received denosumab for giant cell tumor of bone or for unapproved indications [see Nežádoucí účinky a Varování a preventivní opatření ].

Xgeva was studied in an open-label trial that enrolled a subset of 10 adolescent patients (aged 13-17 years) with giant cell tumor of bone who had reached skeletal maturity defined by at least 1 mature long bone (e.g. closed epiphyseal growth plate of the humerus) a had a body weight ≥ 45 kg [see Indikace a použití a Klinické studie ]. A total of two of six (33%) evaluable adolescent patients had an objective response by retrospective independent assessment of radiographic response according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) criteria. The adverse reaction profile a efficacy results appeared to be similar in skeletally mature adolescents a adults [see Nežádoucí účinky a Klinické studie ].

Léčba XGEVA může narušit růst kostí u dětí s otevřenými růstovými destičkami a může inhibovat erupci chrupu. U novorozeneckých potkanů ​​inhibice RANKL (cíl terapie XGEVA) s konstruktem osteoprotegerinu vázaného na FC (OPG-FC) v dávkách ≤ 10 mg/kg byla spojena s inhibicí růstu kostí a erupcí zubů. Adolescentní primáti ošetřeni denosumabem v dávkách 5 a 25krát (10 a 50 mg/kg dávky) vyšší než doporučená lidská dávka 120 mg podávaná jednou za 4 týdny na základě tělesné hmotnosti (mg/kg), měly abnormální růstové destičky považované za konzistentní s farmakologickou aktivitou denoresu.

Opice Cynomolgus vystavené v děloze denosumabu vykazovaly abnormality kostí sníženy hlavolaignment hematopoézy, snížil růst novorozence a nepřítomnost axilárních inguinálních mandibulárních a mezenterických lymfatických uzlin. Některé abnormality kostí se zotavily, jakmile byla expozice ukončena po narození; Axilární a tříslové lymfatické uzliny však zůstaly chybějící 6 měsíců po porodu [viz Použití v konkrétních populacích ].

Geriatrické použití

Z celkového počtu pacientů v klinických studiích, kteří dostali XGEVA (n = 2841) ve studiích 20050136 20050244 a 20050103 1271 (44%), bylo ≥ 65 let staré, zatímco 473 pacientům (17%) bylo ≥ 75 let. Z 859 pacientů ve studii 20090482, kteří dostávali 387 pacientů XGEVA (45%), bylo staré ≥ 65 let, zatímco 141 pacientům (16%) bylo ≥ 75 let. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Poškození ledvin

U pacientů bez rakoviny a s různým stupněm funkce ledvin byly provedeny dvě klinické studie.

U jedné studie pacienti (n = 55) s různým stupněm funkce ledvin (od normálního přes konečné onemocnění ledvin vyžadující dialýzu) dostali jednu podkožnou dávku denosumabu 60 mg. U druhé studie byli pacienti (n = 32) se závažnou renální dysfunkcí (clearance kreatininu menší než 30 ml/min a/nebo na dialýze) podány dvě 120 mg subkutánní dávky denosumabu. V obou studiích bylo pozorováno větší riziko vzniku hypokalcemie se zvyšujícím se poškozením ledvin a s nedostatečným/bez doplňování vápníku. Hypokalcemie byla mírná až střední závažnost u 96% pacientů. Monitorujte hladiny vápníku a příjem vápníku a vitamínu D [viz Varování a preventivní opatření Nežádoucí účinky a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro XGeva

Neexistuje žádná zkušenost s předávkováním XGEVA.

Kontraindikace pro xgeva

Hypokalcemie

Před zahájením terapie pomocí XGEVA musí být opravena již existující hypokalcémie [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Přecitlivělost

Xgeva is contraindicated in patients with known clinically significant hypersensitivity to Xgeva [see Varování a preventivní opatření a Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Xgeva

Mechanismus působení

Xgeva binds to RANKL a transmembrane or soluble protein essential for the formation function a survival of osteoclasts the cells responsible for bone resorption thereby modulating calcium release from bone. Increased osteoclast activity stimulated by RANKL is a mediator of bone pathology in solid tumors with osseous metastases. Similarly giant cell tumors of bone consist of stromal cells expressing RANKL a osteoclast-like giant cells expressing RANK receptor a signaling through the RANK receptor contributes to osteolysis a tumor growth. Xgeva prevents RANKL from activating its receptor RANK on the surface of osteoclasts their precursors a osteoclast-like giant cells.

Farmakodynamika

U pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami bylo střední snížení UNTX/CR 82% do 1 týdne po zahájení XGEVA 120 mg podávané subkutánně. Ve studiích 20050136 20050244 a 20050103 byla střední snížení UNTX/CR z výchozího hodnoty do 3 přibližně 80% u 2075 pacientů ošetřených XGEVA.

Ve fázi 3 studie u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří dostávali SC dávky XGEVA 120 mg každé 4 týdny (Q4W) střední snížení UNTX/CR přibližně 75% bylo pozorováno do 5. týdne. Snížení kostních obratů byly udržovány se snížením 74% až 79% pro UNEX/Cr z 90 Mg Q4W.

Farmakokinetika

Po subkutánní podání biologická dostupnost byla 62%. Denosumab vykazoval nelineární farmakokinetiku v dávkách pod 60 mg, ale přibližně přibližně se zvýšení expozice při vyšších dávkách při vyšších dávkách.

U více subkutánních dávek 120 mg jednou za 4 týdny až 2,8násobné akumulace v koncentracích denosumabu v séru a ustáleného stavu bylo dosaženo 6 měsíců. Průměrná (± standardní odchylka) koncentrace koryta v ustáleném stavu v séru 20,5 (± 13,5) MCG/ml byla dosažena o 6 měsíců. Průměrná poločas eliminace byla 28 dní.

In patients with newly diagnosed multiple myeloma who received 120 mg every 4 weeks denosumab concentrations appear to reach steady-state by month 6. In patients with giant cell tumor of bone after administration of subcutaneous doses of 120 mg once every 4 weeks with additional 120 mg doses on Days 8 and 15 of the first month of therapy mean (± standard deviation) serum trough concentrations on Day 8 15 and one month after the first dose were 19.0 (± 24.1) 31,6 (± 27,3) 36,4 (± 20,6) MCG/ML. Ustáleného stavu bylo dosaženo za 3 měsíce po zahájení léčby průměrnou sérovou koncentrací 23,4 (± 12,1) mcg/ml.

Speciální populace

Tělesná hmotnost

Pro vyhodnocení účinků demografických charakteristik byla provedena populační farmakokinetická analýza. Clearance a distribuční objem denosumabu byly úměrné tělesné hmotnosti. Expozice v ustáleném stavu po opakovaném subkutánním podání 120 mg každých 4 týdny až 45 kg a 120 kg subjektů byla o 48% vyšší a o 46% nižší než expozice typického 66 kg subjektu.

Věk pohlaví a rasa

Farmakokinetika denosumabu nebyla ovlivněna věkem pohlaví a rasou.

Pediatrie

Farmakokinetika denosumabu u pediatrických pacientů nebyla hodnocena.

Poškození jater

Nebyly provedeny žádné klinické studie za účelem vyhodnocení účinku poškození jater na farmakokinetiku denosumabu.

Poškození ledvin

V klinických studiích 87 pacientů s různým stupněm dysfunkce ledvin, včetně pacientů na dialýze, neměl stupeň poškození ledvin žádný účinek na farmakokinetiku a farmakodynamiku denosumabu [viz viz [viz Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce

S XGEVA nebyly provedeny žádné formální studie interakce léčiva léčiva. Neexistoval žádný důkaz, že různé protirakovinové ošetření ovlivnily systémovou expozici denosumabu a farmakodynamický účinek. Koncentrace denosumabu v séru po 1 a 3 měsících a snížení markeru kostního obratu UNTX/CR (močový N-terminální telopeptid korigovaný na kreatinin) po 3 měsících byly podobné u pacientů s a bez předchozí intravenózní bisfosfonátové terapie a nebyly změněny konkovuntní chemoterapií a/nebo hormonální terapií.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Denosumab je inhibitorem osteoklastické resorpce kosti prostřednictvím inhibice Rankl.

Protože biologická aktivita denosumabu u zvířat je specifická pro nehumánní primáty hodnocení geneticky upravených (knockout) myší nebo použití jiných biologických inhibitorů Rank/Rankl Pathway OPG-FC a Rank-FC poskytly další informace o farmakodynamických vlastnostech denosumabu. Myši Rank/Rankl Knockout vykazovaly nepřítomnost tvorby lymfatických uzlin a také nepřítomnost laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy (vývoj lobulo-alveolární žlázy během těhotenství). Neonatální Rank/Rankl Knockout myši vykazovaly snížený růst kostí a nedostatek erupce zubů. Krusová studie u dvoutýdenních potkanů ​​vzhledem k inhibitoru RankL OPG-FC také vykazovala snížený růst růstu kostí změnil růstové destičky a zhoršenou erupci zubů. Tyto změny byly v tomto modelu částečně reverzibilní, když bylo dávkování inhibitorů RankL přerušeno.

Klinické studie

Kostní metastázy z pevných nádorů

Bezpečnost a účinnost XGEVA pro prevenci kosterních příhod u pacientů s kostními metastázami z pevných nádorů byla prokázána ve třech mezinárodních randomizovaných (1: 1) dvojitě zaslepených aktivních kontrolech neinferitioritních studiích porovnávajících XGEVA se zoledronovou kyselinou. Ve všech třech studiích byli pacienti randomizováni, aby dostávali 120 mg xgeva subkutánně každé 4 týdny nebo 4 mg kyseliny zoledronové intravenózně (IV) každé 4 týdny (dávka upravena pro sníženou funkci ledvin). Vyloučeni byli pacienti s clearancem kreatininu menší než 30 ml/min. V každé studii byla hlavním výsledkem měřítkem demonstrace neinferiority času na první kosterní událost (SRE) ve srovnání s kyselinou zoledronovou. Podpůrná výsledná opatření byla nadřazenost času na první a nadřazenost času na první a následné SRE; Testování těchto výsledkových opatření došlo, pokud bylo hlavním měřítkem výsledku statisticky významné. SRE byl definován jako kterýkoli z následujících: Patologická lomová radiační terapie pro chirurgii kostí na kosti nebo kompresi míchy.

Studie 20050136 (NCT00321464) se zaregistrovala 2046 pacientů s pokročilým rakovinou prsu a metastázami kostí. Randomizace byla stratifikována anamnézou předchozího přijetí chemoterapie SRE (ano nebo ne) do 6 týdnů před randomizací (ano nebo ne) před předchozím použitím perorálního bisfosfonátu (ano nebo ne) a regionu (Japonsko nebo jiné země). Čtyřicet procent pacientů mělo předchozí 40% SRE chemoterapii do 6 týdnů před randomizací 5% obdržených předchozích perorálních bisfosfonátů a 7% bylo zapsáno z Japonska. Střední věk byl 57 let 80% pacientů bylo bílých a 99% pacientů byly ženy. Střední počet podávaných dávek byl 18 pro denosumab a 17 pro kyselinu zoledronovou.

Studie 20050244 (NCT00330759) se zaregistrovala 1776 dospělých s pevnými nádory jinými než rakovina prostaty odolných proti prsu a kastrátu s kostními metastázami a mnohočetným myelomem. Randomizace byla stratifikována předchozí systémovou protirakovinovou terapií SRE (ano nebo ne) v době randomizace (ano nebo ne) a typu nádoru (myelom rakoviny plic bez malých buněk nebo jiných). Osmdesát sedm procent dostávalo systémovou protirakovinovou terapii v době randomizace 52% mělo předchozí SRE 64% pacientů bylo muži 87% bílých a střední věk byl 60 let. Celkem 40% pacientů mělo rakovinu plic s malými buňkami 10%, mělo 9% myeloma, mělo karcinom ledvin a 6% mělo rakovina plic s malými buňkami. Ostatní typy nádorů tvořily méně než 5% zapsané populace. Střední počet podávaných dávek byl 7 pro kyselinu denosumabu i zledronovou.

Studie 20050103 (NCT00321620) zapsala 1901 mužů s kastrátovou rakovinou prostaty a metastázami kostí. Randomizace byla stratifikována předchozí SRE PSA úroveň (méně než 10 ng/ml nebo 10 ng/ml nebo vyšší) a přijetí chemoterapie do 6 týdnů před randomizací (ano nebo ne). Dvacet šest procent pacientů mělo předchozí SRE 15% pacientů mělo PSA menší než 10 ng/ml a 14% dostávalo chemoterapii do 6 týdnů před randomizací. Střední věk byl 71 let a 86% pacientů bylo bílé. Střední počet podávaných dávek byl 13 pro denosumab a 11 pro kyselinu zoledronovou.

Xgeva delayed the time to first SRE following raomization as compared to zoledronic acid in patients with breast or castrate-resistant prostate cancer (CRPC) with osseous metastases (Table 2). In patients with bone metastáza due to other solid tumors or lytic lesions due to multiple myeloma Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following raomization.

Celkové přežití a přežití bez progrese byly ve všech třech pokusech podobné.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti pro xgeva ve srovnání s kyselinou zoledronovou

Mnohočetný myelom

Účinnost XGEVA pro prevenci kosterních událostí u nově diagnostikovaných pacientů s více myelomem s léčbou progresí onemocnění byla hodnocena ve studii 20090482 (NCT01345019) mezinárodní randomizovaná (1: 1) dvojitě zaslepená aktivní neinferitou pokus o XGEVA se zólovou kyselinou. V této studii byli pacienti randomizováni, aby dostávali 120 mg xgeva subkutánně každé 4 týdny nebo 4 mg kyseliny zoledronové intravenózně (IV) každé 4 týdny (dávka upravena pro sníženou funkci ledvin). Vyloučeni byli pacienti s clearancem kreatininu menší než 30 ml/min. V této studii byla hlavním výsledkem účinnosti neinferiorita času na první kosterní událost (SRE). Dalšími měřeními výsledků účinnosti byla nadřazenost času na první čas na první a následné SRE a celkové přežití. SRE byl definován jako kterýkoli z následujících: Patologická lomová radiační terapie pro chirurgii kostí na kosti nebo kompresi míchy.

Studie 20090482 Zařazena 1718 nově diagnostikovaných pacientů s více myelomem s kostními lézemi. Randomizace byla stratifikována historií předchozího SRE (ano nebo ne), že anti-myelomové činidlo bylo využíváno/plánováno, aby bylo využíváno v terapii první linie (nová léčba nebo nonsovate terapie [nové terapie [nové terapie nebo ne nebo) (mezinárodní systém II) nebo v diagnóze II nebo) nebo v diagnóze I II) nebo v diagnóze I II) nebo) nebo v diagnóze II) nebo) nebo v diagnóze II nebo) nebo) nebo v diagnóze (mezinárodní terapie (ano) (mezinárodní terapie (ano) (mezinárodní terapie (ano nebo). Iii) a region Japonsko (ano nebo ne). Při zápisu studie bylo 96% pacientů dostáno nebo plánovalo obdržet novou anti-myelomovou terapii založenou na první linii 55% pacientů, jejichž cílem bylo podstoupit autologní transplantaci PBSC 61% pacientů, které mělo předchozí SRE 32%, bylo ve fázi IS 38% bylo ve stadiu IS a 29% bylo ve fázi ISS a 2% bylo zapsáno a 2%. Střední věk byl 63 let 82% pacientů byl bílý a 46% pacientů byly ženy. Střední počet podávaných dávek byl 16 pro xgeva a 15 pro kyselinu zoledronovou.

Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following raomization (HR = 0.98 95% CI 0.85-1.14). The results for overall survival (OS) were comparable between Xgeva a zoledronic acid treatment groups with a hazard ratio of 0.90 (95% CI: 0.70 1.16).

Tabulka 3: Výsledky účinnosti pro xgeva ve srovnání s kyselinou zoledronovou

Obří buněčný nádor kosti

The safety and efficacy of Xgeva for the treatment of giant cell tumor of bone in adults or skeletally mature adolescents were demonstrated in two open-label trials [Study 20040215 (NCT00396279) and Study 20062004 (NCT00680992)] that enrolled patients with histologically confirmed measurable giant cell tumor of bone that was either recurrent unresectable or for which Plánovaná chirurgie pravděpodobně povede k těžké morbiditě. Pacienti dostávali 120 mg xgeva subkutánně každé 4 týdny s dalšími dávkami ve dnech 8 a 15 prvním cyklem terapie.

Studie 20040215 byla farmakodynamická a důkaz koncepční studie prováděné u 37 dospělých pacientů s neresekovatelným nebo opakujícím se obřím buněčným nádorem kosti. Pacienti byly požadovány, aby měli histologicky potvrzený obří buněčný nádor kosti a radiologického důkazu měřitelného onemocnění z počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) získané do 28 dnů před zápisem do studie. Pacienti zařazeni do studie 20040215 podstoupili CT nebo MRI hodnocení obřího buněčného nádoru kosti na začátku a čtvrtletně během léčby XGEVA.

Studie z roku 20062004 byla paralelním důkazem konceptu a bezpečnosti provedená u 282 dospělých nebo kosterních zralých dospívajících pacientů s histologicky potvrzeným obřím buněčným nádorem kosti a důkazy o měřitelném aktivním onemocněním. Studie 20062004 Zapsala 10 pacientů, kteří byli ve věku 13-17 let [viz Použití v konkrétních populacích ]. Patients enrolled into one of three cohorts: Cohort 1 enrolled 170 patients with surgically unsalvageable disease (e.g. sacral or spinal sites of disease or pulmonary metastases); Cohort 2 enrolled 101 patients with surgically salvageable disease where the investigator determined that the planned surgery was likely to result in severe morbidity (e.g. joint resection limb amputation or hemipelvectomy); Cohort 3 enrolled 11 patients who previously participated in Study 20040215. Patients underwent imaging assessment of disease status at intervals determined by their treating physician.

Nezávislá revizní komise vyhodnotila objektivní reakci u 187 pacientů, kteří byli zapsáni a léčeni ve studii 20040215 a studii 20062004, pro které bylo k dispozici základní a alespoň jedno potaselinové radiografické hodnocení (27 z 37 pacientů zapsaných do studie 20040215 a 160 z 270 pacientů do Cohorts 1 a 2 studie 20062004). Primárním měřítkem výsledku účinnosti byla míra objektivní odezvy pomocí kritérií modifikovaných hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1).

Celková míra objektivní odezvy (RECIST 1.1) byla 25% (95% CI: 19 32). Všechny odpovědi byly částečné odpovědi. Odhadovaná střední doba na reakci byl 3 měsíce. U 47 pacientů s objektivní odpovědí byla střední doba sledování 20 měsíců (rozmezí: 2-44 měsíců) a 51% (24/47) mělo trvání reakce trvající nejméně 8 měsíců. Tři pacienti zažili progresi onemocnění po objektivní reakci.

HyperCalcemie malignity

Bezpečnost a účinnost XGEVA byla prokázána v otevřeném bodě s jedním ramenem [Studie 20070315 (NCT00896454)], která zařadila 33 pacientů s hyperkalcemií malignity (s nebo bez kostních metastáz) refrakterní k léčbě intravenózní bisfosfonátovou terapií. Pacienti dostávali XGEVA subkutánně každé 4 týdny s dalšími 120 mg dávkami ve dnech 8 a 15 prvního měsíce terapie.

V této studii byla refrakterní hyperkalcémie malignity definována jako albumin korigovaný vápník> 12,5 mg/dl (NULL,1 mmol/l) navzdory léčbě intravenózní terapií bisfosfonátu v 7-30 dnech před zahájením terapie XGEVA. Primárním výsledkem byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako korigované sérové ​​vápník (CSC) ≤ 11,5 mg/dl (NULL,9 mmol/l) do 10 dnů po podání xgeva. Údaje o účinnosti jsou shrnuty na obrázku 1 a tabulce 4. Zdá se, že souběžná chemoterapie neovlivnila odpověď na XGeva.

Obrázek 1: Opravené sérové ​​vápník návštěvou u respondentů (medián a mezikvartilní rozsah)

N = počet respondentů, kteří obdrželi ≥ 1 dávka vyšetřovacího produktu n = počet respondentů, kteří neměli chybějící údaje na začátku a časový bod zájmu

Tabulka 4: Účinnost u pacientů s hyperkalcémií maligního refrakterního na bisfosfonátovou terapii

Střední doba do reakce (CSC ≤ 11,5 mg/dl) byla 9 dní (95% CI: 8 19) a střední doba reakce byla 104 dní (95% CI: 7 se odhaduje). Střední doba na úplnou odpověď (CSC ≤ 10,8 mg/dl) bylo 23 dní (95% CI: 9 36) a střední doba trvání úplné odpovědi byla 34 dní (95% CI: 1 134).

Informace o pacientovi pro xgeva

Léčivé přípravky se stejnou aktivní složkou

Poraďte pacientům, že denosumab je také prodáván jako Prolia, a pokud vezmeme xgeva, neměli by dostávat prolia [viz Varování a preventivní opatření ].

Přecitlivělost

Poraďte pacientům, aby hledali rychlou lékařskou pomoc, pokud dojde k příznakům nebo příznakům reakcí přecitlivělosti. Poraďte pacientům, kteří měli známky nebo příznaky systémových reakcí přecitlivělosti, že by neměli dostávat denosumab (XGEVA nebo POLIA) [Viz Varování a preventivní opatření a Kontraindikace ].

Hypokalcemie

Přiměřeně doplňte pacienty s vápníkem a vitaminem D a instrujte je o důležitosti udržování hladin vápníku v séru při příjezdu xgeva [viz viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ]. Advise patients to seek prompt medical attention if they develop signs or symptoms of hypocalcemia.

Osteonekróza čelisti

Doporučujte pacientům, aby během léčby XGEVA udržovali dobrou ústní hygienu a informovali svého zubaře před zubními postupy, že dostávají XGeva. Pacienti by se měli během léčby s XGEVA vyhýbat invazivním zubním postupům a informovat svého poskytovatele zdravotní péče nebo zubního lékaře, pokud po dentální operaci zažijí přetrvávající bolest a/nebo pomalé uzdravení úst nebo čelisti [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Atypická subtrochanterická a diafyzální zlomenina

Poraďte pacientům, aby nahlásili nové nebo neobvyklé bolesti stehna nebo bolesti třísla [viz Varování a preventivní opatření ].

Hyperkalcémie po přerušení léčby u pacientů s obřím buněčným nádorem kosti a u pacientů s rostoucími kostry

Poraďte pacientům, aby hlásili zvracení nevolnosti a sníženou bdělost po přerušení léčby [viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Obecná značka víry Loustin

Vícenásobné zlomeniny obratlů (MVF) po přerušení léčby

Doporučujte pacientům, že po zastavení léčby XGEVA může existovat zvýšené riziko, že v páteři budou zlomené kosti, zejména u pacientů, kteří měli zlomeninu nebo kteří měli osteoporózu.

Doporučujte pacientům, aby nepřerušili terapii XGEVA bez rady svého lékaře [viz Varování a preventivní opatření ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu, že XGEVA může poškodit plod a informovat svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezření na těhotenství [viz viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a nejméně 5 měsíců po poslední dávce xgeva [viz Použití v konkrétních populacích ].