Symbicort

Popis pro Symbicort

Symbicort 80/4,5 a Symbicort 160/4,5 každý obsahuje mikronizovaný budedonid a mikronizovaný formoterol fumarát dihydrát pouze pro orální inhalaci.

Each SYMBICORT 80/4.5 and SYMBICORT 160/4.5 canister is formulated as a hydrofluoroalkane (HFA 227; 1112333-heptafluoropropane)-propelled pressurized metered dose inhaler containing either 60 or 120 actuations [see Dávkování Forms And Strengths a Jak dodáno / Skladování a manipulace ]. Po zařazení každého aktivačního měřiče buď 91/5,1 mcg nebo 181/5,1 mcg z ventilu a dodává z ovladače buď 80/4,5 mcg nebo 160/4,5 mcg (microterol fumarát microterol). Skutečné množství léčiva dodávaného do plic může záviset na faktorech pacienta, jako je koordinace mezi ovládáním zařízení a inspirací prostřednictvím dodávacího systému. Symbicort také obsahuje povidon K25 USP jako suspenční činidlo a polyethylenglykol 1000 NF jako mazivo.

Symbicort by měl být před prvním použitím vytvořen před prvním použitím uvolněním dvou testovacích sprejů do vzduchu od obličeje, která se dobře třese po dobu 5 sekund před každým sprejem. V případech, kdy se inhalátor nepoužil déle než 7 dní nebo když byl opět upuštěn do prdele inhalátoru tím, že se dobře třese po dobu 5 sekund před každým sprejem a uvolní dva testovací spreje do vzduchu od obličeje.

Jednou z aktivních složek symbicortu je bydesonid kortikosteroid označený chemicky jako (RS) 11p 16a 1721-tetrahydroxypregna-14-diene-320-dione cyklický 1617-acetal s butyraldehydem. Busonid je poskytován jako směs dvou epimerů (22R a 22s). Empirický vzorec busonidu je C ₂₅ H ₃₄ O ₆ a its molecular weight is 430.5. Its structural formula is:

Busonid je bílý až bílý bezplatný prášek bez chuti, který je prakticky nerozpustný ve vodě a v heptanu střízlivě rozpustný v ethanolu a volně rozpustný v chloroformu. Jeho koeficient oddílu mezi oktanolem a vodou při pH 7,4 je 1,6 x 10 ³ .

Druhou aktivní složkou Symbicortu je formoterol fumarát dihydrát selektivní beta2-agonista označený chemicky jako (r*r*)-(±) -n- [2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2-[2- (4-methoxyfenyl) -1methyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl] ethyl. (E) -2-buttendioát (2: 1) dihydrát. Empirický vzorec formoterolu je C ₄₂ H ₅₆ N ₄ O ₁₄ a its molecular weight is 840.9. Its structural formula is:

Formoterol fumarát dihydrát je prášek, který je ve vodě mírně rozpustný. Jeho koeficient rozdělení oktanol-voda při pH 7,4 je 2,6. PKA formoterol fumarát dihydrát při 25 ° C je 7,9 pro fenolickou skupinu a 9,2 pro amino skupinu.

Použití pro Symbicort

Léčba astmatu

Symbicort je indikován pro léčbu astmatu u pacientů ve věku 6 let a starších.

Symbicort by měl být používán pro pacienty, kteří nejsou adekvátně kontrolováni na dlouhodobém léku na kontrolu astmatu, jako je inhalační kortikosteroid (ICS) nebo jejichž onemocnění zaručuje zahájení léčby inhalovaným kortikosteroidem a dlouhodobě působícím beta2-adrenergním agonistou (LABA).

Důležitá omezení použití

• Symbicort není indikován pro úlevu akutního bronchospasmu.

Udržovací léčba chronického obstrukčního plicního onemocnění

Symbicort 160/4.5 je indikován pro udržovací léčbu obstrukce proudění vzduchu u pacientů s chronickým obstrukčním plicním onemocněním (COPD) včetně chronické bronchitidy a/nebo emfyzému. Symbicort 160/4,5 je také indikováno ke snížení exacerbací CHOPN. Symbicort 160/4,5 je jedinou silou uvedenou pro léčbu CHOPN.

Důležitá omezení použití

• Symbicort není indikován pro úlevu akutního bronchospasmu.

Dávkování pro Symbicort

Informace o správě

Symbicort by měl být podáván jako 2 inhalace dvakrát denně (ráno a večer přibližně 12 hodin od sebe) každý den pouze perorálně inhalovanou cestou. Po inhalaci by měl pacient opláchnout ústa vodou bez polykání.

Prime Symbicort před poprvé použitím uvolněním dvou testovacích sprejů do vzduchu daleko od obličeje, která se dobře třese 5 sekund před každým sprejem. V případech, kdy se inhalátor nepoužil déle než 7 dní nebo když byl znovu upuštěn, opětovný inhalátor otřesením ještě před každým postřikem a uvolněním dvou zkušebních sprejů do vzduchu od obličeje.

Častější podávání nebo vyšší počet inhalací (více než 2 inhalace dvakrát denně) předepsané síly Symbicortu se nedoporučuje, protože někteří pacienti častěji zažívají nepříznivé účinky s vyššími dávkami formoterolu. Pacienti používající Symbicort by neměli z žádného důvodu používat další LABA [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Astma

Pokud v období mezi dávkami vzniknou příznaky astmatu, měl by být pro okamžitou úlevu přijata inhalovaný krátkodobý beta2-agonista.

Dospělí a dospívající pacienti ve věku 12 let a starší

U pacientů ve věku 12 let a starší je dávka 2 inhalace Symbicort 80/4,5 nebo Symbicort 160/4,5 dvakrát denně.

Doporučené počáteční dávky pro Symbicort pro pacienty ve věku 12 let a starších je založeno na závažnosti astmatu pacientů nebo na úrovni kontroly příznaků astmatu a riziku exacerbací na současných inhalovaných kortikosteroidech.

Maximální doporučenou dávkování u dospělých a dospívajících pacientů 12 let je Symbicort 160/4,5 dvě inhalace dvakrát denně.

Zlepšení kontroly astmatu po inhalačním podávání symbicortu může dojít během 15 minut od počátečního léčby, ačkoli maximální přínos nemusí být dosažen po dobu 2 týdnů nebo déle po zahájení léčby. Jednotliví pacienti zažijí variabilní čas na nástup a stupeň úlevy z příznaků.

U pacientů, kteří adekvátně nereagují na počáteční dávku po 1-2 týdnech terapie pomocí Symbicort 80/4,5 nahrazení s Symbicort 160/4,5, může poskytnout další kontrolu astmatu.

Pokud dříve účinný režim dávkování Symbicortu neposkytne přiměřenou kontrolu nad astmatem, měl by být terapeutický režim přehodnocen a měly by být zváženy další terapeutické možnosti (např. Nahrazení nižší pevnosti symbicortu vyšší pevností přidáním dalšího vdechovaného kortikosteroidu nebo zavedení perocosteroidů).

Pediatričtí pacienti ve věku 6 až méně než 12 let

U pacientů 6 až 12 let je dávka 2 inhalace symbicortu 80/4,5 dvakrát denně.

Chronické obstrukční plicní onemocnění

U pacientů s CHOPN je doporučená dávka Symbicort 160/4,5 dvě inhalace dvakrát denně.

Pokud se v období mezi dávkami vyskytuje dušnost, měl by být pro okamžitou úlevu odebrán inhalovaný krátkodobý agonista Beta2.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Symbicort je k dispozici jako inhalátor s měřenou dávkou obsahující kombinaci bydonidu (80 nebo 160 mcg) a formoterolu (NULL,5 mcg) jako inhalační aerosol v následujících dvou silných stránkách: 80/4,5 a 160/4,5. Každá síla dávkování obsahuje 60 nebo 120 ovládacích prvků na/nádobu. Každá síla symbicortu je dodávána s červeným plastovým ovladačem se šedým prachovým uzávěrem.

Skladování a manipulace

Symbicort je k dispozici ve dvou silných stránkách a je dodáván v následujících velikostech balíčků:

Dávkování Forms And Strengths

Každá síla je dodávána jako tlaková hliníková nádoba s připojeným počítačovým zařízením červeným plastovým pohonem s bílým náústkem a připojeným šedým prachovým uzávěrem. Každý 120 inhalační kanystr má čistou hmotnost výplně 10,2 gramů a každý 60 inhalační kanystr má čistou hmotnost výplně 6,9 gramů (Symbicort 80/4,5) nebo 6 gramů (Symbicort 160/4,5). Každý kanystr je zabalen do přeplňovacího pouzdra fólie s vysypovým sáčkem a umístěn do kartonu. Každá karton obsahuje jeden kanystr a leták pro pacienta.

Symbicort kanystr by se měl používat pouze s pohonem Symbicort a pohon Symbicort by neměl být používán s žádným jiným inhalačním léčivým přípravkem.

Správné množství léků v každé inhalaci nelze zajistit poté, co byl použit označený počet inhalací z kanystru, i když se inhalátor nemusí cítit úplně prázdný a může pokračovat v provozu. Inhalátor by měl být vyřazen, když byl použit značený počet inhalací nebo do 3 měsíců po odstranění z pouzdra na fólii. Nikdy neponořte kanystr do vody, abyste určili zbývající množství v kanystru (float test).

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) [viz USP]. Uložte inhalátor s náustkem dolů.

Pro dosažení nejlepších výsledků by měl být kanystr před použitím při pokojové teplotě. Před použitím se protřepejte dobře po dobu 5 sekund.

Držte se mimo dosah dětí. Vyvarujte se postřiku v očích.

Obsah pod tlakem.

Nepřipsačujte se ani nesparujte. Neukládejte blízko tepla nebo otevřeného plamene. Expozice teplotám nad 120 ° F může způsobit prasknutí. Nikdy neházejte kontejner do ohně nebo spalovna.

Vyrobeno pro: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850: AstraZeneca Dunkerque Production Dunkerque France. Revidováno: prosinec 2017

Vedlejší účinky for Symbicort

Použití LABA může vést k následujícímu:

• Vážné události související s astmatem-Hospitalization Intubations Death [Viz Varování a OPATŘENÍ ].
• Účinky kardiovaskulárního a centrálního nervového systému [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Systémové a inhalované používání kortikosteroidů může vést k následujícímu:

• Candida albicans infekce [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Pneumonie nebo infekce dolních dýchacích cest u pacientů s CHOPN [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Imunosuprese [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Hyperkorticismus a potlačení nadledvin [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Růstové účinky u pediatrických pacientů [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Glaukom a katarakta [viz Varování a OPATŘENÍ ]

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Klinické studie zkušenosti s astmatem

Dospělí a dospívající pacienti ve věku 12 let a starší

Celkové údaje o bezpečnosti u dospělých a adolescentů jsou založeny na 10 aktivních a placebem kontrolovaných klinických studiích, ve kterých 3393 pacientů ve věku 12 let ve věku 12 let (2052 žen a 1341 mužů) bylo léčeno symbicortem 80/4,5 nebo 160/4,5 po dobu 12 až 52 týdnů. V těchto studiích měli pacienti na Symbicortu průměrný věk 38 let a byli převážně Kavkazský (82%).

Výskyt běžných nežádoucích účinků v tabulce 2 níže je založen na sdružených údajích ze tří 12-týdenních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií, ve kterých bylo 401 dospělých a dospívajících pacientů (148 mužů a 253 žen) ve věku 12 let a více léčeno 2 inhalací symbicortu 80/4,5 nebo symbikortu dvakrát denně. Skupina Symbicort byla složena z převážně kavkazských (84%) pacientů s průměrným věkem 38 let a průměrného procenta předpovězeného FEV ₁ na začátku 76 a 68 pro 80/4,5 mcg a 160/4,5 mcg léčebné skupiny. Kontrolní ramena pro srovnání zahrnovala 2 inhalace busonidového HFA měřeného dávkového inhalátoru (MDI) 80 nebo 160 mcg formoterol suchý prášek inhalátor (DPI) 4,5 mcg nebo placeba (MDI a DPI) dvakrát denně. Tabulka 2 obsahuje všechny nežádoucí účinky, ke kterým došlo při výskytu> 3% v jedné skupině Symbicort a častěji než ve skupině s placebem s dávkováním dvakrát denně. Při zvažování těchto údajů by se mělo brát v úvahu zvýšené průměrné trvání expozice pacienta u pacientů s symbicortem, protože incidence nejsou upraveny pro nerovnováhu trvání léčby.

Jaká třída drog je Ambien

Tabulka 2: Nežádoucí účinky, které se vyskytují při výskytu ≥ 3% a častěji než placebo ve skupinách Symbicort: sdružená data ze tří 12-týdenních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických astmatických studií u pacientů 12 let a starších

Dlouhodobá bezpečnost -Astmatické klinické studie u pacientů 12 let

Dlouhodobé bezpečnostní studie u dospívajících a dospělých pacientů ve věku 12 let a starších léčených po dobu až 1 roku v dávkách až do 1280/36 mcg/den (640/18 MCG dvakrát denně) neodhalily ani klinicky důležité změny v incidenci, ani nové typy nepříznivých událostí, které se objevují po delších období léčby. Podobně nebyly pozorovány žádné významné nebo neočekávané vzorce abnormalit po dobu až 1 roku v bezpečnostních opatřeních, včetně chemie hematologie EKG Holter Monitor a hodnocení osy HPA.

Pediatričtí pacienti 6 až 12 let

Údaje o bezpečnosti pro pediatrické pacienty ve věku 6 až 12 let jsou založeny na 1 studii po dobu trvání léčby 12 týdnů. Pacienti (79 žen a 105 mužů), kteří přijímali inhalační kortikosteroid při vstupu zkušebního studia, byli randomizováni do Symbicortu 80/4,5 (n = 92) nebo bydonid PMDI 80 mcg (n = 92) 2 inhalace dvakrát denně. Celkový bezpečnostní profil těchto pacientů byl podobný jako u pacientů ve věku 12 let a starších, kteří dostávali Symbicort 80/4,5 dvakrát denně ve studiích podobného návrhu. Běžné nežádoucí účinky, ke kterým došlo u pacientů léčených symbicortem 80/4,5 s frekvencí ≥ 3% a častěji než u pacientů léčených pouze s busonidem PMDI 80 mcg zahrnoval infekci hlavy hlavy horních cest dýchacích.

Klinické studie zkušenosti s chronickým obstrukčním plicním onemocněním

Níže popsané bezpečnostní údaje odrážejí vystavení symbicortu 160/4.5 u 1783 pacientů. Symbicort 160/4,5 byl studován ve dvou studiích plic kontrolovaných placebem (6 a 12 měsíců v délce trvání) a dvou aktivních kontrolovaných exacerbačních studiích (6 a 12 měsíců v délce trvání) u pacientů s CHOPN.

Výskyt běžných nežádoucích účinků v tabulce 3 níže je založen na sdružených údajích ze dvou dvojitě slepých placebem kontrolovaných klinických studií plic (6 a 12 měsíců v délce trvání), při nichž bylo 771 dospělých pacientů s CHOPN (496 mužů a 275 žen) 40 let věku a starších léčeno symbicortem 160/4,5 dvěma inhalací denně. Z těchto pacientů bylo 651 léčeno po dobu 6 měsíců a 366 bylo léčeno po dobu 12 měsíců. Skupina Symbicort byla složena z převážně kavkazských (93%) pacientů s průměrným věkem 63 let a průměrného procenta předpovězeného FEV ₁ na začátku 33%. Kontrolní ramena pro srovnání zahrnovala 2 inhalace budonidu HFA (MDI) 160 mcg formoterol (DPI) 4,5 mcg nebo placebo (MDI a DPI) dvakrát denně. Tabulka 3 obsahuje všechny nežádoucí účinky, ke kterým došlo při výskytu ≥ 3% ve skupině Symbicort a častěji než ve skupině s placebem. Při zvažování těchto údajů by se mělo vzít v úvahu zvýšené průměrné trvání expozice pacienta Symbicortu, protože incidence nejsou upraveny pro nerovnováhu trvání léčby.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky, které se vyskytují při výskytu ≥ 3% a častěji než placebo ve skupině Symbicort: sdružená data ze dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií CHOPN

Plicní infekce jiné než pneumonie (většinou bronchitida) se vyskytly u většího procenta subjektů léčených symbicortem 160/4,5 ve srovnání s placebem (NULL,9% vs. 5,1%). Nebyly zjištěny žádné klinicky důležité nebo neočekávané vzorce abnormalit po dobu až 1 roku v chemické hematologii EKG EKG EKG (Holter) monitorování hustoty minerálních a oftalmologických hodnocení HPA osy.

Zjištění bezpečnosti ze dvou dvojitě zaslepených aktivních kontrolovaných exacerbačních studií (6 a 12 měsíců v délce trvání), při nichž bylo 1012 dospělých pacientů s CHOPN (616 mužů a 396 žen) 40 let a starších léčeno s fúzovými studiemi Symbicort 160/4,5 dvakrát denně denně.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Symbicortu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být také pozorovány v klinických studiích s Symbicortem.

Srdeční poruchy: Angina pectoris tachykardie síň a komorová tachyarrhytmias síň fibrilace Extrasystoly palpitace

Endokrinní poruchy: Hyperkorticismus Snížení rychlosti růstu u pediatrických pacientů

Poruchy očí: šedý zákal glaukom zvýšený nitrooční tlak

Gastrointestinální poruchy: Orofaryngeal Candidiasis nevolnost

Poruchy imunitního systému: Okamžité a zpožděné hypersenzitivní reakce, jako je anafylaktická reakce Angioedéma Bronchospasm Urticaria Exanthema Dermatitis Pruritus

Metabolické a výživové poruchy: Hyperglykémie hypokalémie

Muskuloskeletální pojivová tkáň a poruchy kostí: Svalové křeče

Poruchy nervového systému: Tremor závratě

Psychiatrické poruchy: Poruchy chování Poruchy spánku Nervotovosti Agitace Deprese Neklid

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: dysfonie podráždění kašel

Poruchy kůže a podkožní tkáně: modřina kůže

Cévní poruchy: hypotenze hypertenze

Lékové interakce for Symbicort

V klinických studiích souběžné podávání symbicortu a dalších léků, jako jsou krátkodobě působící betaagonisté intranazální kortikosteroidy a antihistaminika/decongestanty, nevedlo ke zvýšené frekvenci nežádoucích účinků. S Symbicortem nebyly provedeny žádné formální studie interakce léčiva.

Inhibitory cytochromu P4503A4

Hlavní trasa metabolismu kortikosteroidů včetně bysonidu Symbicort je prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) isoenzym 3A4 (CYP3A4). Po perorálním podávání ketoconazolu silný inhibitor CYP3A4 se zvýšila střední plazmatická koncentrace orálně podávaného bysonidu. Současné podávání CYP3A4 může inhibovat metabolismus a zvýšit systémovou expozici bysonidu. Při zvažování souběžného podávání symbicortu by mělo být provedeno opatrnost s dlouhodobým ketoconazolem a dalšími známými silnými inhibitory CYP3A4 (např. Ritonavir Clarithromycin nefinavir saquinavir) [viz viz ritonavir) [viz) [Viz) Varování a OPATŘENÍ ].

Inhibitory monoamin oxidázy a tricyklická antidepresiva

Symbicort should be administered with caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors or tricyclic antidepressants or within 2 weeks of discontinuation of such agents because the action of formoterol a component of Symbicort on the vascular system may be potentiated by these agents. In clinical trials with Symbicort a limited number of CHOPN a asthma patients received tricyclic antidepressants a therefore no clinically meaningful conclusions on adverse events can be made.

Blokovací činidla beta-adrenergního receptoru

Beta-blokátory (včetně očních kapek) mohou nejen blokovat plicní účinek beta-agonistů, jako je formoterol A složka Symbicortu, ale může produkovat těžkou bronchospasmu u pacientů s astmatem. Pacienti s astmatem by proto neměli být obvykle léčeni beta-blokátory. Za určitých okolností však u pacientů s astmatem nemusí existovat žádné přijatelné alternativy k použití beta-adrenergních blokovacích látek. V tomto nastavení lze zvážit kardioselektivní beta-blokátory, i když by měly být podávány opatrně.

Diuretika

Změny EKG a/nebo hypokalémie, které mohou vyplynout z podávání diuretik netvazníků (jako je smyčka nebo diuretika thiazidu), mohou být akutně zhoršeny beta-agonisty, zejména pokud je doporučená dávka Beta-agonista je překročen. Ačkoli klinický význam těchto účinků není známo, je doporučena opatrnost při souběžném podávání Symbicortu s diuretikami šetřícími nepotasium.

Varování pro Symbicort

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Symbicort

Vážné události související s astmatem-hospitalizace intubace a smrt

Use of LABA as monotherapy (without ICS) for asthma is associated with an increased risk of asthma-related death [see Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)]. Available data from controlled clinical trials also suggest that use of LABA as monotherapy increases the risk of asthma-related hospitalization in pediatric and adolescent patients. These findings are considered a class effect of LABA. When LABA are used in fixed-dose combination with ICS data from large clinical trials do not show a significant increase in the risk of serious asthma-related events (hospitalizations intubations death) compared to ICS alone (see Serious Asthma-Related Events with ICS/LABA).

Vážné události související s astmatem s ICS/LABA

Byly provedeny čtyři velké 26týdenní randomizované slepé aktivní kontrolované studie klinické bezpečnosti za účelem vyhodnocení rizika závažných událostí souvisejících s astmatem, když byly LABA použity v kombinaci s pevnou dávkou s ICS ve srovnání s samotnými ICS u pacientů s astmatem. Tři studie zahrnovaly dospělí a dospívající pacienti ve věku ≥ 12 let: jedna studie porovnávala busonid/formoterol (Symbicort) s bydonidem [viz viz Klinické studie ]; Jedna studie porovnávala inhalační prášek flutikasonu propionátu/salmeterol k inhalačnímu prášku pro propionátu flutikysonu; a jeden pokus porovnával Mometason Furoate/Formoterol s Mometason Furoate. Čtvrtá studie zahrnovala pediatričtí pacienty ve věku 4 až 11 let a porovnával inhalační prášek pro propionát/salmeterol flutikasonu na flotikasonový propionát v inhalačním prášku. Primárním koncovým bodem bezpečnosti pro všechny čtyři pokusy byly vážné události související s astmatem (intubace a smrt hospitalizací). Oslepený výbor pro rozhodnutí určil, zda události souvisejí s astmatem.

Tři pokusy pro dospělé a dospívající byly navrženy tak, aby vyloučily rozpětí rizika 2,0 a pediatrická studie byla navržena tak, aby vyloučila riziko 2,7. Každá jednotlivá studie splnila svůj předem specifikovaný cíl a prokázala neinferioritu ICS/LABA pouze na ICS. Metaanalýza tří pokusů pro dospělé a adolescenty neprokázala významné zvýšení rizika závažné astmatické události s kombinací pevných dávek ICS/LABA ve srovnání s samotnými ICS (tabulka 1). Tyto studie nebyly navrženy tak, aby vyloučily veškeré riziko vážných událostí souvisejících s astmatem s ICS/LABA ve srovnání s ICS.

Tabulka 1: Metaanalýza závažných událostí souvisejících s astmatem u pacientů s astmatem ve věku 12 let a starších

Pokusy o pediatrické bezpečnosti zahrnovaly 6208 pediatrických pacientů ve věku 4 až 11 let, kteří dostávali ICS /LABA (flutikasonový propionát /inhalační prášek salmeterol) nebo IC (fluticason propionát inhalační prášek). V této studii 27/3107 (NULL,9%) pacienti randomizovali se na ICS/LABA a 21/3101 (NULL,7%) pacientů randomizovaných na ICS vážnou událost související s astmatem. Nebyly zjištěny žádné úmrtí nebo intubace související s astmatem. ICS/LABA neprokázaly výrazně zvýšené riziko vážné události související s astmatem ve srovnání s ICS na základě předem specifikovaného marže rizika (NULL,7) s odhadovaným poměrem rizika do první události 1,29 (95% CI: 0,73 2,27).

Výzkumná studie Salmeterol Multicentter Astma (Smart)

A 28-week placebo-controlled U.S. trial that compared the safety of salmeterol with placebo each added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol (13/13176 in patients treated with salmeterol vs. 3/13179 in patients treated with placebo; relative risk: 4.37 [95% CI 1.25 15.34]). Use of background ICS was not required in SMART. The increased risk of asthma-related death is considered a class effect of LABA monotherapy.

Formoterol Monotherapy Studies

Klinické studie s formoterolem používané jako monoterapie naznačují vyšší výskyt vážné exacerbace astmatu u pacientů, kteří dostávali formoterol než u těch, kteří dostávali placebo. Velikosti těchto studií nebyly dostatečné k přesné kvantifikaci rozdílu ve vážných exacerbacích astmatu mezi léčebnými skupinami.

Zhoršení nemocí a akutních epizod

Symbicort should not be initiated in patients during rapidly deteriorating or potentially life-threatening episodes of asthma or CHOPN. Symbicort has not been studied in patients with acutely deteriorating asthma or CHOPN. The initiation of Symbicort in this setting is not appropriate.

Zvyšující se používání inhalačních krátkodobých beta2-agonistů je markerem zhoršujícího se astmatu. V této situaci vyžaduje pacient okamžité přehodnocení přehodnocením léčebného režimu, který zvláštní zváží možnou potřebu nahrazení současné síly Symbicortu vyšší pevností přidávající další inhalační kortikosteroid nebo iniciaci systémových kortikosteroidů. Pacienti by neměli používat více než 2 inhalace dvakrát denně (ráno a večer) Symbicortu.

Symbicort should not be used for the relief of acute symptoms i.e. as rescue therapy for the treatment of acute episodes of bronchospasm. An inhaled short-acting beta2-agonist not Symbicort should be used to relieve acute symptoms such as shortness of breath.

Při zahájení léčby pacienty Symbicortu, kteří pravidelně užívali perorální nebo inhalační krátkodobě působící beta2-agonisty (např. 4krát denně), by měla být instruována k pravidelnému užívání těchto léků.

Nadměrné používání symbicortu a použití s ​​jinými dlouhodobě působícími beta2-agonisty

Stejně jako u jiných inhalovaných léků obsahujících beta2-adrenergní činidla by se neměly používat častěji, než je doporučeno při vyšších dávkách, než je doporučeno nebo ve spojení s jinými léky obsahujícími LABA jako předávkování. Klinicky významné kardiovaskulární účinky a úmrtí byly hlášeny ve spojení s nadměrným užíváním inhalovaných sympatomimetických léků. Pacienti používající Symbicort by neměli z jakéhokoli důvodu používat další LABA (např. Salmeterol formoterol fumarát arforterol tartrát), včetně prevence bronchospasmu vyvolaného cvičením (EIB) nebo léčby astmatu nebo CHOPD.

Místní efekty

V klinických studiích vývoj lokalizovaných infekcí úst a hltanu s Candida albicans došlo u pacientů léčených symbicortem. Když se taková infekce vyvíjí, měla by být léčena vhodnou lokální nebo systémovou (tj. Orální antimykotickou) terapií, zatímco léčba symbicortem pokračuje, ale občas může být nutné přerušit terapii symbicortem. Poraďte se pacientovi, aby opláchl ústa vodou bez polykání po inhalaci, aby pomohl snížit riziko orofaryngeální kandidózy.

Pneumonie a další infekce dolních dýchacích cest

Lékaři by měli zůstat ostražití pro možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN jako klinické rysy pneumonie a exacerbace se často překrývají. Po inhalačním podání kortikosteroidů byly hlášeny infekce dolních dýchacích cest včetně pneumonie.

Vedlejší účinky L-DOPA

In a 6-month lung function study of 1704 patients with COPD there was a higher incidence of lung infections other than pneumonia (e.g. bronchitis viral lower respiratory tract infections etc.) in patients receiving SYMBICORT 160/4.5 (7.6%) than in those receiving SYMBICORT 80/4.5 (3.2%) formoterol 4.5 mcg (4.6%) or placebo (3.3%). Pneumonie nedošlo s větším výskytem ve skupině Symbicort 160/4,5 (NULL,1 %) ve srovnání s placebem (NULL,3 %). Ve 12měsíční studii plicních funkcí u pacientů s CHOPD došlo také k vyšším výskytu jiných infekcí plic než u pacientů, kteří dostávali Symbicort 160/4,5 (NULL,1%) než u pacientů, kteří Symbicort 80/4,5 (NULL,9%) formoterol 4,5 mcg (NULL,1%) nebo placebo (NULL,2%). Podobně jako šestiměsíční studijní pneumonie nedošlo s větším výskytem ve skupině Symbicort 160/4,5 (NULL,0%) ve srovnání s placebem (NULL,0%).

Imunosuprese

Pacienti, kteří jsou na lécích, které potlačují imunitní systém, jsou náchylnější k infekci než zdraví jedinci. Například kuřecí neštovice a spalničky mohou mít vážnější nebo dokonce fatální kurz u vnímavých dětí nebo dospělých pomocí kortikosteroidů. U takových dětí nebo dospělých, kteří neměli tato onemocnění nebo nebyli řádně imunizovaní, by měla být věnována zvláštní péči, aby se zabránilo expozici. Není známo, jak dávka a trvání podávání kortikosteroidů ovlivňuje riziko vzniku šířené infekce. Rovněž není znám příspěvek základní onemocnění a/nebo předchozí léčby kortikosteroidů k ​​riziku. Pokud je podle potřeby uvedena exponovaná terapie varicella zoster imunitním globulinem (VZIG) nebo sdruženým intravenózním imunoglobulinem (IVIG). Pokud může být vystavena profylaxi spalniček se sdruženým intramuskulárním imunoglobulinem (IG) (viz příslušné vložky balíčku pro kompletní informace o předepisování VZIG a IG). Pokud se kuřecí neštovice vyvine léčba antivirovými látkami. Imunitní citlivost na varicella vakcína byla hodnocena u pediatrických pacientů s astmatem ve věku 12 měsíců až 8 let s inhalační suspenzí bydonidu.

Otevřená klinická studie s otevřenou značkou zkoumala imunitní citlivost na varicellovou vakcínu u 243 pacientů s astmatem 12 měsíců až 8 let věku, kteří byli léčeni inhalační suspenzí s budonidem 0,25 mg až 1 mg denně (n = 151) nebo nekortikosteroidní astma terapií (n = 92) (i.e. beta2-egonisté antagonistická antagonistická atagonistická atagonistka). Procento pacientů vyvíjejících se séroprotektivní protilátkový titr> 5,0 (hodnota GPELISA) v reakci na vakcinaci bylo podobné u pacientů léčených inhalační suspenzí budonidu (85%) ve srovnání s pacienty léčenými nekortikosteroidní astma terapií (90%). Žádný pacient léčený inhalační suspenzí busonidu se vyvinul v důsledku očkování.

Inhalované kortikosteroidy by měly být používány s opatrností, pokud se u pacientů s aktivní nebo klidovou infekce tuberkulózy respiračních cest; neléčené systémové plísňové bakteriální virové nebo parazitické infekce; nebo oční herpes simplex.

Přenos pacientů ze systémové kortikosteroidní terapie

U pacientů, kteří byli přeneseni ze systémově aktivních kortikosteroidů na inhalované kortikosteroidy, je nutná zvláštní péče, protože úmrtí v důsledku nedostatku nadledvinek se vyskytla u pacientů s astmatem během přenosu ze systémových kortikosteroidů na méně systémově dostupné kortikosteroidy. Po odběru ze systémových kortikosteroidů je zapotřebí několik měsíců pro zotavení funkce hypothalamicko-hypofýzy-nadledvinky (HPA).

Pacienti, kteří byli dříve udržováni na 20 mg nebo více denně za den prednisonu (nebo jeho ekvivalentního), mohou být nejvíce náchylnější, zejména pokud byly jejich systémové kortikosteroidy téměř úplně staženy. Během tohoto období pacientů s potlačováním HPA mohou vykazovat příznaky a symptomy nedostatečnosti nadledvin při vystavení chirurgii nebo infekci traumatu (zejména gastroenteritida) nebo jiných stavů spojených se závažnou ztrátou elektrolytů. Ačkoli Symbicort může poskytnout kontrolu příznaků astmatu během těchto epizod v doporučených dávkách, dodává méně než normální fyziologické množství glukokortikoidu systematicky a neposkytuje mineralokortikoidní aktivitu, která je nezbytná pro zvládání těchto mimořádných událostí.

Během období stresu by měl být pokyn těžkých astmatických útoků nebo těžkých exacerbačních pacientů, kteří byli staženi ze systémových kortikosteroidů, instruováni, aby mohli okamžitě obnovit orální kortikosteroidy (ve velkých dávkách) a kontaktovat své lékaře pro další výuku. Tito pacienti by měli být také instruováni, aby nesli varovnou kartu, což naznačuje, že mohou potřebovat doplňkové systémové kortikosteroidy během období stresu závažný astmatický útok nebo těžkou zhoršení CHOPN.

Pacienti vyžadující perorální kortikosteroidy by měli být po převodu do Symbicortu pomalu odstaveni systémovým používáním kortikosteroidů. Snížení prednisonu lze dosáhnout snížením denní dávky prednisonu o 2,5 mg každý týden během terapie s Symbicortem. Funkce plic (průměrný vynucený výdechový objem za 1 sekundu [FEV ₁ ] nebo ranní pík expirační tok [PEF]) Beta-agonisty a příznaky astmatu nebo CHOPN by měly být při stažení perorálních kortikosteroidů pečlivě sledovány. Kromě toho by měli být pacienti pozorováni pro příznaky a příznaky nedostatečnosti nadledvin, jako je nevolnost a zvracení a hypotenze zvracení a zvracení.

Přenos pacientů ze systémové kortikosteroidní terapie na inhalační kortikosteroidy nebo symbicort může odhalit podmínky odmaskové, které dříve potlačily systémovou kortikosteroidní terapii (např. Rhinitis konjunktivitida ekzému artritida eosinofilní eosinofilní). Někteří pacienti mohou mít příznaky systematicky aktivního stažení kortikosteroidů (např. Deprese kloubů a/nebo svalové bolesti) navzdory udržení nebo dokonce zlepšení respirační funkce.

Hyperkorticismus a potlačení nadledvin

Busonid a component of Symbicort will often help control asthma a CHOPN symptoms with less suppression of HPA function than therapeutically equivalent oral doses of prednisone. Since budesonide is absorbed into the circulation a can be systemically active at higher doses the beneficial effects of Symbicort in minimizing HPA dysfunction may be expected only when recommended dosages are not exceeded a individual patients are titrated to the lowest effective dose.

Vzhledem k možnosti systémové absorpce inhalačních kortikosteroidů by měl být pacienti léčeni symbicortem pečlivě pozorován z jakéhokoli důkazu systémových kortikosteroidních účinků. Zvláštní pozornost by měla být věnována pozorování pacientů po operaci nebo během období stresu pro důkaz nedostatečné odpovědi nadledvinky.

Je možné, že systémové kortikosteroidní účinky, jako je hyperkorticismus a potlačení nadledvin (včetně krize nadledvinky), se mohou objevit u malého počtu pacientů, zejména pokud se jestesonid podáván ve vyšších dávkách po delší dobu. Pokud k takovým účinkům dojde, dávkování symbicortu by mělo být sníženo pomalu v souladu s přijímanými postupy pro snižování systémových kortikosteroidů a pro řízení astmatických symptomů.

Lékové interakce With Strong Cytochrome P450 3A4 Inhibitors

Při zvažování souběžného podávání symbicortu by mělo být provedeno opatrnost s ketoconazolem a dalšími silnými silnými inhibitory CYP3A4 (např. Ritonavir atazanavir Clarithonazol Nefazodon nefinavir, protože se vyskytují k expozici, [např. Ritonavir atazanavir Clarithromycin, [ Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Paradoxní bronchospasmus a příznaky horních cest dýchacích cest

Stejně jako u jiných inhalovaných léků může Symbicort produkovat paradoxní bronchospasmus, který může ohrozit život. Pokud dojde k paradoxnímu bronchospasmu po dávkování pomocí Symbicortu, měl by být okamžitě ošetřen inhalovaným krátkodobým bronchodilačním symbicortem okamžitě a měla by být zavedena alternativní terapie.

Okamžité reakce přecitlivělosti

Okamžité hypersenzitivní reakce mohou nastat po podání Symbicortu, jak prokázaly případy vyrážky a bronchospasmu v angioedému.

Účinky kardiovaskulárního a centrálního nervového systému

Nadměrná beta-adrenergní stimulace byla spojena se záchvaty angina hypertenze nebo hypotenze tachykardie s rychlostí až 200 beatů/min arytmií nervozity bolesti hlavy Palpitation nevolnost únava nehody a nespavost Předávkování ]. Therefore Symbicort like all products containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with cardiovascular disorders especially coronary insufficiency cardiac arrhythmias a hypertension.

Formoterol a component of Symbicort can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients as measured by pulse rate blood pressure a/or symptoms. Although such effects are uncommon after administration of formoterol at recommended doses if they occur the drug may need to be discontinued. In addition Beta-agonistas have been reported to produce ECG changes such as flattening of the T wave prolongation of the QTc interval a ST segment depression. The clinical significance of these findings is unknown. Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled sympathomimetic drugs.

Snížení hustoty minerálů v kostech

Snížení hustoty minerálů kostí (BMD) bylo pozorováno při dlouhodobém podávání produktů obsahujících inhalační kortikosteroidy. Klinický význam malých změn v BMD s ohledem na dlouhodobé důsledky, jako je zlomenina, není známa. Pacienti s hlavními rizikovými faktory pro snížený obsah kostních minerálů, jako je prodloužená imobilizační rodinná anamnéza osteoporózy postmenopauzální status, by měl být sledován a léčen zavedenými standardy péče o zavedené standardy péče. Protože pacienti s CHOPN mají často více rizikových faktorů pro snížené hodnocení BMD BMD, se doporučuje před zahájením symbicortu a poté poté pravidelně. Pokud je pozorována významná snížení BMD a Symbicort je stále považován za lékařsky důležitý pro užívání léků pacienta CHOPN léčby k léčbě nebo prevenci osteoporózy.

Účinky léčby symbicortem 160/4.5 Symbicort 80/4,5 Formoterol 4,5 mcg nebo placeba na BMD byly hodnoceny u podskupiny 326 pacientů (ženy a samci 41 až 88 let) ve věku 12 měsíců plicních funkcí. Hodnocení BMD oblastí kyčle a bederní páteře byla prováděna na začátku a 52 týdnů s použitím duální energetické rentgenové absorpční skenování (DEXA). Průměrné změny v BMD z výchozí hodnoty do konce léčby byly malé (průměrné změny se pohybovaly od -0,01 -0,01 g/cm²). Výsledky ANCOVA pro celkovou páteř a celkovou BMD HIP na základě konce časového bodu léčby ukázaly, že všechny geometrické průměrné poměry LS pro srovnání skupiny párové léčby byly blízké 1, což naznačuje, že celkové BMD pro celkové kyčelní a páteřní oblasti pro 12měsíční časový bod byly stabilní po celou dobu léčby.

Vliv na růst

Orálně inhalované kortikosteroidy mohou způsobit snížení rychlosti růstu, když jsou podávány pediatrickým pacientům. Monitorujte růst pediatrických pacientů, kteří rutinně dostávají Symbicort (např. Visa stadiometrie). Chcete -li minimalizovat systémové účinky orálně inhalačních kortikosteroidů, včetně Symbicort titruje dávku každého pacienta na nejnižší dávku, která účinně řídí jeho příznaky [Viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Glaukom a katarakta

U pacientů s astmatem a CHOPN po dlouhodobém podávání inhalovaných kortikosteroidů včetně symbicortu byl u pacientů s astmatem a CHOPN hlášen glaukom zvýšen nitrooční tlak a katarakty. Proto je u pacientů se změnou vidění nebo s anamnézou zvýšeného glaukomu a/nebo katarakty u pacientů se změnou vidění nebo s anamnézou zvýšeného nitroočního tlaku.

Účinky léčby symbicortem 160/4.5 Symbicort 80/4.5 Formoterol 4,5 mcg nebo placeba na vývoj katarakty nebo glaukomu byly hodnoceny u podskupiny 461 pacientů s CHOPN ve 12měsíční studii plic. Oftalmické vyšetření byly provedeny na začátku 24 týdnů a 52 týdnů. Během randomizované periody ošetření bylo 26 subjektů (6%) se zvýšením zadního subkapsulárního skóre z výchozí hodnoty na maximální hodnotu (> 0,7). Změny v zadních subkapsulárních skóre> 0,7 od základní linie na maximum léčby došlo u 11 pacientů (NULL,0%) u pacientů s Symbicort 160/4,5 skupiny 4 (NULL,8%) ve skupině Symbicort 80/4,5 (NULL,2%) ve skupině Formoterol a 6 pacientů (NULL,2%) ve skupině placebo.

Eosinofilní podmínky a Churg-Straussův syndrom

Ve vzácných případech mohou pacienti na inhalačních kortikosteroidech vykazovat systémové eozinofilní stavy. Někteří z těchto pacientů mají klinické rysy vaskulitidy v souladu se syndromem Churg-Straussa a stavu, který je často léčen systémovou kortikosteroidní terapií. Tyto události obvykle, ale ne vždy, byly spojeny se snížením a/nebo stažením perorální kortikosteroidní terapie po zavedení inhalačních kortikosteroidů. Lékaři by měli být ostražití eosinofilie Vaskulitické vyrážky zhoršující se plicní symptomy srdeční komplikace a/nebo neuropatie u svých pacientů. Kauzální vztah mezi busonidem a těmito základními podmínkami nebyl stanoven.

Koexistující podmínky

Symbicort like all medications containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with convulsive disorders or thyrotoxicosis a in those who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Doses of the related beta2-adrenoceptor agonist albuterol when administered intravenously have been reported to aggravate preexisting Diabetes mellitus a ketoacidosis.

Hypokalémie a hyperglykémie

Beta-adrenergní agonistické léky mohou u některých pacientů produkovat významnou hypokalémii, možná prostřednictvím intracelulárního posunu, což má potenciál produkovat nepříznivé kardiovaskulární účinky [viz viz Klinická farmakologie ]. The decrease in serum potassium is usually transient not requiring supplementation. Clinically significant changes in blood glucose a/or serum potassium were seen infrequently during clinical studies with Symbicort at recommended doses.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientovi a pokyny k použití ).

Vážné události související s astmatem

Informujte pacienty s astmatem, že LABA při samotném použití zvyšuje riziko hospitalizace související s astmatem nebo smrtí související s astmatem. Dostupné údaje ukazují, že když se ICS a LABA používají společně, například u Symbicortu, nedochází k významnému zvýšení rizika těchto událostí.

Ne pro akutní příznaky

Informujte pacienty, že SymbiCort nemá za cíl zmírnit akutní příznaky astmatu nebo CHOPN a pro tento účel by neměly být použity další dávky. Poraďte pacientům, aby léčili akutní příznaky inhalovaným krátkodobým agonistou beta2, jako je albuterol. Poskytněte pacientům takové léky a instrujte pacienta v tom, jak by měl být použit.

Poskytněte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, pokud zažijí některou z následujících:

• Snížení účinnosti inhalovaných krátkodobých beta2-agonistů
• Potřeba více inhalací než obvykle inhalovaných krátkodobých beta2-agonistů
• Významné snížení funkce plic, jak je uvedeno lékařem

Řekněte pacientům, že by neměli zastavit terapii pomocí Symbicortu bez pokynů lékaře/poskytovatele, protože příznaky se mohou po přerušení opakovat.

Nepoužívejte další dlouhodobě působící beta2-agonisty

Poskytněte pacientům, aby nepoužívali jinou LABA pro astma a CHOPN.

Místní efekty

Informovat pacienty, kteří lokalizovali infekce Candida albicans U některých pacientů došlo v ústech a hltanu. Pokud se vyvine orofaryngeální kandidóza, měla by být léčena s vhodnou lokální nebo systémovou (tj. Orální) antimykotickou terapií, zatímco stále pokračuje v terapii Symbicortem, ale občas může být terapie symbicortem dočasně přerušena pod těsným lékařským dohledem. Oplachování úst vodou bez polykání po inhalaci se doporučuje snížit riziko drozd.

Zápal plic

Pacienti s CHOPN mají vyšší riziko pneumonie; Poskytněte jim, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud vyvinou příznaky pneumonie.

Imunosuprese

Varujte pacienty, kteří jsou na imunosupresivních dávkách kortikosteroidů, aby se zabránilo vystavení kuřecím neštovicím nebo spalničkám a pokud jsou vystaveny bez prodlení konzultovat jejich lékaře. Informujte pacienty o potenciálním zhoršení stávajících tuberkulózy plísňových bakteriálních virových nebo parazitických infekcí nebo očních herpes simplex.

Hyperkorticismus a potlačení nadledvin

Poraďte pacientům, že Symbicort může způsobit systémové kortikosteroidní účinky hyperkorticismu a potlačení nadledvin. Kromě toho informují pacienty, že během přenosu a po přenosu ze systémových kortikosteroidů došlo k úmrtí v důsledku nedostatečnosti nadledvin. Pacienti by se měli pomalu zužovat ze systémových kortikosteroidů, pokud se přenesou do Symbicortu.

Snížení hustoty minerálů v kostech

Poraďte se s pacienty, kteří jsou vystaveni zvýšenému riziku sníženého BMD, aby použití kortikosteroidů mohlo představovat další riziko.

Snížená rychlost růstu

Informujte pacienty, že orálně inhalační kortikosteroidy Složka Symbicortu může způsobit snížení rychlosti růstu při podávání dětských pacientů. Lékaři by měli úzce sledovat růst dětí a adolescentů, kteří užívají kortikosteroidy jakoukoli cestou.

Oční účinky

Dlouhodobé používání inhalačních kortikosteroidů může zvýšit riziko některých očních problémů (katarakty nebo glaukomu); Zvažte pravidelné oční zkoušky.

Rizika spojená s terapií beta-agonisty

Informujte pacienty o nežádoucích účincích spojených s betaagonisty, jako jsou palpitace na hrudi, bolest srdeční frekvence nebo nervozita.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Busonid

Dlouhodobé studie byly provedeny u potkanů ​​a myší pomocí perorálního podávání k vyhodnocení karcinogenního potenciálu bysonidu.

Ve dvouleté studii u potkanů ​​Sprague-Dawley způsobil statisticky významný nárůst výskytu gliomů u samců potkanů ​​při perorální dávce 50 mcg/kg (přibližně ekvivalent MRHDID u dospělých a dětí na základě MCG/m²). U mužských a ženských potkanů ​​nebyla pozorována žádná tumorigenicita při příslušných perorálních dávkách až do 25 a 50 mcg/kg (přibližně ekvivalent MRHDID u dospělých a dětí na základě MCG/m²). Ve dvou dalších dvouletých studiích u potkanů ​​mužů Fischer a Sprague-Dawley nezpůsobily busonid žádné gliomy při perorální dávce 50 mcg/kg (přibližně ekvivalentní MRHDID u dospělých a dětí na základě MCG/m²). U mužských potkanů ​​Sprague-Dawley však způsobil statisticky významný nárůst výskytu hepatocelulárních nádorů při perorální dávce 50 mcg/kg (přibližně ekvivalentní MRHDID u dospělých a dětí na základě MCG/m²). Souběžné referenční kortikosteroidy (prednisolon a triamcinolon acetonid) v těchto dvou studiích ukázaly podobné nálezy.

V 91týdenní studii u myší bysonidu nezpůsobila karcinogenitu související s léčbou v perorálních dávkách až 200 mcg/kg (přibližně 2krát větší než MRHDID u dospělých a dětí na základě MCG/m²).

Busonid was not mutagenic or clastogenic in six different test systems: Ames Salmonella/microsome plate test mouse micronucleus test mouse lymphoma test chromosome aberration test in human lymphocytes sex-linked recessive lethal test in Drosophila melanogaster a DNA repair analysis in rat hepatocyte culture.

Plodnost a reprodukční výkon nebyly u potkanů ​​ovlivněny při subkutánních dávkách až do 80 mcg/kg (přibližně rovný MRHDID na základě MCG/m²). Způsobilo však snížení prenatální životaschopnosti a životaschopnosti u mláďat při narození a během laktace spolu se snížením zisku tělesné hmotnosti mateřského hmotnosti při subkutánních dávkách 20 mcg/kg a vyšší (méně než mrhdid na základě MCG/m²). Žádné takové účinky nebyly zaznamenány při 5 mcg/kg (méně než MRHDID na základě MCG/m²).

Formoterol

Dlouhodobé studie byly prováděny u myší s použitím perorálního podávání a potkanů ​​pomocí inhalačního podávání k vyhodnocení karcinogenního potenciálu formoterol fumarátu.

Ve 24měsíční studii karcinogenity u formoterolu myší CD-1 při perorálních dávkách 100 mcg/kg a vyšší (přibližně 30 a 15krát vyšší než MRHDID u dospělých a dětí na základě mcg/m²) způsobil zvýšení výskytu leiomyomu s dávkou.

Ve 24měsíční studii karcinogenity u potkanů ​​Sprague-Dawley byl pozorován zvýšený výskyt mezovariánského leiomyomu a děložního leiomyosarkomu na základě inhalované dávky 130 mcg/kg (přibližně 70 a 35násobek MRHDID u dospělých a dětí na základě MCG/m²). Při 22 mcg/kg nebyly pozorovány žádné nádory (přibližně 12 a 6krát vyšší než MRHDID u dospělých a dětí na základě MCG/m²).

Jiná beta-agonistická léčiva podobně prokázala zvýšení leiomyomů genitálního traktu u ženských hlodavců. Relevance těchto zjištění pro lidské použití není známa.

Formoterol was not mutagenic or clastogenic in Ames Salmonella/microsome plate test mouse lymphoma test chromosome aberration test in human lymphocytes a rat micronucleus test.

Snížení plodnosti a/nebo reprodukčního výkonu bylo identifikováno u samců potkanů ​​ošetřených formoterolem při perorální dávce 15 000 mcg/kg (přibližně 2200krát větší než MRHDID na bázi AUC). Žádný takový účinek nebyl pozorován při 3000 mcg/kg (přibližně 1600krát větší než MRHDID na základě MCG/m²). V samostatné studii s samci potkanů ​​ošetřených perorální dávkou 15 000 mcg/kg (přibližně 8000krát větší než MRHDID na základě MCG/m²) došlo k nálezům testikulární tubulární atrofie a spermatických zbytků ve varlatech a oligospermii u epididymidů. U ženských potkanů ​​nebyl detekován žádný účinek na plodnost v dávkách až 15 000 mcg/kg (přibližně 1100krát větší než MRHDID na bázi AUC).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie Symbicortu nebo jedna z jeho jednotlivých složek formoterol fumarát u těhotných žen; Studie jsou však k dispozici pro další bysonid komponenty. Ve studiích reprodukce zvířat byl Symbicort podávaný inhalační cestou teratogenní embrycidní a snížený hmotnost plodu u potkanů ​​při menší než maximální doporučené lidské denní inhalační dávce (MRHDID) na základě MCG/m². Samotný budesonid podávaný subkutánní cestou byl teratogenní embryocidní a snížil hmotnosti plodu u potkanů ​​a králíků při menším než Mrhdid, ale tyto účinky nebyly pozorovány u potkanů, které dostávaly inhalační dávky až do čtyřnásobek Mrhdid. Studie těhotných žen neprokázaly, že inhalační bysonid samotný zvyšuje riziko abnormalit při podání během těhotenství. Zkušenosti s perorálními kortikosteroidy naznačují, že hlodavci jsou náchylnější k teratogenním účinkům expozice kortikosteroidů než lidé. Samotný formoterol fumarát podávaný perorální cestou byl teratogenní u potkanů ​​a králíků při 1600 a 65000násobek Mrhdid. Formoterol fumarát byl také embryocidní zvýšenou ztrátou štěňat při narození a během laktace a snížená hmotnost štěně u potkanů ​​při 110násobku Mrhdid. K těmto nepříznivým účinkům se obecně vyskytlo při velkých násobcích MRHDID, když byl formoterol fumarát podáván ústní cestou k dosažení vysokých systémových expozic. U potkanů, které dostávaly inhalační dávky až 375krát, MRHDID, nebyly pozorovány žádné teratogenní embrycidní nebo vývojové účinky.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu uvedených populací není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

U žen se špatně nebo mírně kontrolovaným astmatem existuje zvýšené riziko několika perinatálních nepříznivých výsledků, jako je preeklampsie u matky a předčasně nízká porodní hmotnost a malé pro gestační věk v novorozenci. Těhotné ženy s astmatem by měly být pečlivě monitorovány a léky upraveny podle potřeby pro udržení optimální kontroly astmatu.

Práce nebo doručení

Neexistují žádné dobře kontrolované studie člověka, které by zkoumaly účinky symbicortu během porodu a porodu. Vzhledem k potenciálu interference beta-agonistů by mělo být používání symbicortu během porodu omezeno na pacienty, u nichž přínosy jasně převáží riziko.

Data

Lidská data

Studie těhotných žen neprokázaly, že inhalační bysonid zvyšuje riziko abnormalit při podání během těhotenství. Výsledky z velké populace založené na prospektivní kohortové epidemiologické studii, která přezkoumává údaje ze tří švédských registrů, které pokrývají přibližně 99% těhotenství v letech 1995-1997 (tj. Švédský lékařský registr porodnosti; registr vrozených malformací; registrace dětské kardiologie) naznačují žádné zvýšené riziko pro vrozené malformace inhalací. Vrozené malformace byly studovány v roce 2014 kojenci narozené matkám, které hlásily používání inhalovaného budesonidu pro astma v časném těhotenství (obvykle 10-12 týdnů po posledním menstruačním období) období, kdy dochází k většině hlavních malformací orgánů. Míra zaznamenaných vrozených malformací byla podobná ve srovnání s obecnou mírou populace (NULL,8% vs. 3,5%). Kromě toho byl po vystavení inhalovanému budesonidu počet kojenců narozených s orofaciálními rozštěpy podobný očekávanému počtu v normální populaci (4 děti vs. 3,3).

Stejné údaje byly použity ve druhé studii, která celková částka přinesla na 2534 kojenců, jejichž matky byly vystaveny inhalovanému budesonidu. V této studii se míra vrozených malformací u kojenců, jejichž matky byly vystaveny inhalovanému budesonidu během časného těhotenství, nelišila od míry u všech novorozenců ve stejném období (NULL,6%).

Údaje o zvířatech

Symbicort

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje u těhotných potkanů ​​dávkovaných v období organogeneze z gestačních dnů 6-16 Symbicort produkoval pupeční kýlu u plodů v dávkách menších než MRHDID (na základě mcg/m² v mateřských vdechovaných dávkách 12/0,66 mcg/kg/den). Hmotnosti plodu byly sníženy přibližně 5 a 3krát vyšší než MRHDID (na AUC v mateřské inhalační dávce 80/4,4 mcg/kg (budesonid/formoterol)). V dávkách menších než MRHDID (na základě mcg/m² v mateřské dávce 2,5/0,14 mcg/kg/den) nebyly detekovány žádné teratogenní nebo embryocidní účinky).

Busonid

V studii plodnosti a reprodukce byly samci potkanů ​​subkutánně dávnuty po dobu 9 týdnů a samice po dobu 2 týdnů před párováním a po celou dobu páření. Samice byly dávkovány až do odstavení jejich potomků. Budonid způsobil snížení prenatální životaschopnosti a životaschopnosti u mláďat při narození a během laktace spolu se snížením zisku mateřské tělesné hmotnosti v dávkách menších než MRHDID (na základě MCG/m² v mateřských subkutánních dávkách 20 mcg/kg/den a vyšší). Žádné takové účinky nebyly zaznamenány v dávce menší než MRHDID (na základě MCG/m² v mateřské subkutánní dávce 5 mcg/kg/den).

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje u těhotných králíků dávkovaných v období organogeneze z dnů gestace 6-18 bydtonid způsobila ztrátu plodu a snížila hmotnost plodu a kosterní abnormality v dávkách menších než MRHDID (na bázi MCG/m² v mateřské subkutánní dávce 25 mcg/den). Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje u těhotných potkanů ​​dávkovaných v období organogeneze z dnů gestace 6-15 způsobila budonid podobné nepříznivé fetální účinky v dávkách přibližně 8násobek MRHDID (na základě MCG/m² v mateřské subkutánní dávce 500 mcg/kg/den). V další studii vývoje embryí-fetálního vývoje u těhotných potkanů ​​nebyly v dávkách až čtyřikrát vícenásobné MRHDID (na základě mcg/m² v inhalačním dávkách MCG/m² pozorovány až do 250 mcg/kg/den).

Ve studii peri-a post-natálního vývoje krysy dávkované od 15. dne do 15. den do poporodního dne 21ledonid neměly žádné účinky na porod, ale měly vliv na růst a vývoj potomků. Přežití potomků bylo sníženo a přežívající potomci při narození snížili průměrné tělesné hmotnosti a během laktace v dávkách menších než MRHDID a vyšší (na základě MCG/m² v mateřských podkožných dávkách 20 mcg/kg/den a vyšší). K těmto zjištění došlo v přítomnosti toxicity matky.

Formoterol

V studii plodnosti a reprodukce byly samci potkanů ​​orálně dávkovány po dobu 9 týdnů a samice po dobu 2 týdnů před párováním a po celou dobu páření. Ženy byly dávkovány až do den těhotenství 19, nebo až do odstavení jejich potomků. Muži dostali dávkování až 25 týdnů. Umbilikální kýla byla pozorována u plodů potkanů ​​při perorálních dávkách 1600krát a větší než MRHDID (na základě MCG/m² v perorálních dávkách matek 3000 mcg/kg/den a vyšší). Brachygnathia byla pozorována u plodů potkanů ​​v dávce 8000krát větší než MRHDID (na základě MCG/m² v mateřské perorální dávce 15 000 mcg/kg/den). Těhotenství bylo prodlouženo v dávce 8000násobek MRHDID (na základě MCG/m² v mateřské perorální dávce 15 000 mcg/kg/den). Úmrtí fetálních a štěňat se vyskytla při přibližně 1600krát větší než MRHDID a vyšší (na základě mcg/m² v perorálních dávkách 3000 mcg/kg/den a vyšší) během těhotenství.

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje u těhotných potkanů ​​dávkovaných v období organogeneze z gestačních dnů 6-15 nebyly v dávkách až 375krát více než 690 mcg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg).

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje u těhotných králíků dávkovaných v období organogeneze z dnů těhotenství 6-18 subkapsulárních cyst na játrech byly pozorovány u plodů v dávce 65 000krát větší než MRHDID (na bázi MCG/m² s mateřskou perorální dávkou 60000 mcg/den). V dávkách až 3800násobku MRHDID (na základě mcg/m² v perorálních dávkách MCG/m² nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky až do 3500 mcg/kg/den na MCG/m²).

Ve studii pre-a porodního vývoje dostaly těhotné samice potkanů ​​Formoterol při perorálních dávkách 0 210 840 a 3400 mcg/kg/den od dne 6. den do období po laktaci. Přežití PUP bylo sníženo od narození do poporodního dne 26. v dávkách 110krát větší než MRHDID a vyšší (na základě MCG/m² v perorálních dávkách matek 210 mcg/kg/den), ačkoli neexistoval žádný důkaz o vztahu s dávkou odpovědi. Nebyly zjištěny žádné účinky související s léčbou na fyzický funkční a behaviorální vývoj štěňat potkanů.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné dostupné údaje o účincích symbicortového budonidu nebo formoterol fumarátu na kojené dítě nebo na produkci mléka. V lidském mléce je přítomen busonid jako jiné inhalační kortikosteroidy [viz Data ]. There are no available data on the presence of formoterol fumarate in human milk. Formoterol fumarate is present in rat milk [see Data ]. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Symbicort a any potential adverse effects on the breastfed infant from Symbicort or from the underlying maternal condition.

Data

Lidské údaje s budesonidem dodávaným prostřednictvím inhalátoru suchého prášku naznačují, že celková denní perorální dávka bysonidu dostupného v mateřském mléce dítěti je přibližně 0,3% až 1% dávky vdechované matkou [viz viz Klinická farmakologie ]. For Symbicort the dose of budesonide available to the infant in breast milk as a percentage of the maternal dose would be expected to be similar.

Ve studii plodnosti a reprodukce byly v plazmatických hladinách Formoterolu měřeny v štěňátkách v den poporodního dne 15 [viz viz Použití v konkrétních populacích ]. It was estimated that the maximum plasma concentration that the pups received from the maternal animal at the highest dose of 15 mg/kg after nursing was 4.4% (0.24 nmol/L for a litter vs. 5.5 nmol/L for the mother).

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost symbicortu u pacientů s astmatem 12 let a starších byla stanovena ve studiích až 12 měsíců. Ve dvou 12týdenních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klíčových studiích bylo 25 pacientů 12 až 17 let léčeno Symbicort dvakrát denně [viz viz Klinické studie ]. Efficacy results in this age group were similar to those observed in patients 18 years a older. There were no obvious differences in the type or frequency of adverse events reported in this age group compared with patients 18 years of age a older.

Ve studiích až 12týdenní trvání byla stanovena bezpečnost a účinnost Symbicortu 80/4,5 u pacientů s astmatem 6 až 12 let [viz viz [viz Klinické studie ]. The safety profile in these patients was consistent to that observed in patients 12 years of age a older who also received Symbicort [see Nežádoucí účinky ].

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost symbicortu u pacientů s astmatem mladší 6 let.

Kontrolované klinické studie ukázaly, že perorálně inhalované kortikosteroidy včetně bysonidu Symbicort může způsobit snížení rychlosti růstu u pediatrických pacientů. Tento účinek byl pozorován v nepřítomnosti laboratorních důkazů o potlačení ose HPA, což naznačuje, že rychlost růstu je citlivějším ukazatelem systémové expozice kortikosteroidů u pediatrických pacientů než některé běžně používané testy funkce ose HPA. Dlouhodobý účinek tohoto snížení růstové rychlosti spojené s perorálně inhalovanými kortikosteroidy včetně dopadu na konečnou výšku není znám. Potenciál růstu dohnání po přerušení léčby orálně inhalovanými kortikosteroidy nebyl dostatečně studován.

Ve studii astmatických dětí ve věku 5 až 12 let mělo ošetřené busonid DPI 200 mcg dvakrát denně (n = 311) snížení růstu o 1,1 centimetru ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (n = 418) na konci jednoho roku; Rozdíl mezi těmito dvěma léčebnými skupinami se během tří let další léčby dále nezvýšil. Do konce 4 let měly děti léčené DPI s busonidem a děti léčené placebem podobné růstové rychlosti. Závěry vyvozené z této studie mohou být zmateny nerovným použitím kortikosteroidů v léčebných skupinách a zahrnutím údajů z pacientů, kteří v průběhu studie dosáhli puberty.

Měl by být sledován růst dětských pacientů s pediatrickými pacienty, kteří dostávají orálně inhalované kortikosteroidy, včetně Symbicortu. Pokud se zdá, že dítě nebo dospívající na jakémkoli kortikosteroidu má potlačení růstu, je třeba zvážit možnost, že je zvláště citlivý na tento účinek. Potenciální růstové účinky prodloužené léčby by měly být zváženy proti získaným klinickým přínosům. Pro minimalizaci systémových účinků orálně inhalačních kortikosteroidů včetně symbicortu by měl být každý pacient titrován na nejnižší sílu, která účinně řídí jeho astma [viz Dávkování a podávání ].

Geriatrické použití

Z celkového počtu astmatických pacientů léčených symbicortem dvakrát denně ve dvou 12týdenních studiích a 26týdenní postmarketingová studie 791 byla ve věku 65 let nebo starší, z nichž 141 bylo ve věku 75 let nebo starší.

Ve studiích CHOPN u 6 až 12 měsíců trvá 810 pacientů léčených Symbicortem 160/4,5 dvě inhalace dvakrát denně a vyšší a z těchto 177 pacientů bylo 75 let a starších. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty.

Stejně jako u jiných produktů obsahujících beta2-agonisty by měla být pozorována zvláštní opatrnost při použití symbicortu u geriatrických pacientů, kteří mají souběžné kardiovaskulární onemocnění, které by mohly být nepříznivě ovlivněny beta2-agonisty.

Na základě dostupných údajů pro Symbicort nebo jeho aktivních složek není zaručena žádná úprava dávkování symbicortu u geriatrických pacientů.

Poškození jater

U pacientů s jaterním poškozením nebyly provedeny formální farmakokinetické studie využívající Symbicort. Protože však jaklesonid a formoterol fumarát jsou převážně vyčištěny poškozením jaterních funkcí jaterních metabolismu, může vést k akumulaci bydonidu a formoterolu fumarátu v plazmě. Pacienti s jaterním onemocněním by proto měli být pečlivě sledováni.

Poškození ledvin

U pacientů s renálním poškozením nebyly provedeny formální farmakokinetické studie využívající Symbicort.

Informace o předávkování pro Symbicort

Symbicort

Symbicort contains both budesonide a formoterol; therefore the risks associated with overdosage for the individual components described below apply to Symbicort. In pharmacokinetic studies single doses of 960/54 mcg (12 actuations of Symbicort 80/4.5) a 1280/36 mcg (8 actuations of 160/4.5) were administered to patients with CHOPN. A total of 1920/54 mcg (12 actuations of Symbicort 160/4.5) was administered as a single dose to both healthy subjects a patients with asthma. In a long-term active-controlled safety study in adolescent a adult asthma patients 12 years of age a older Symbicort 160/4.5 was administered for up to 12 months at doses up to twice the highest recommended daily dose. There were no clinically significant adverse reactions observed in any of these studies.

Busonid

Potenciál pro akutní toxické účinky po předávkování je nízký. Pokud se používají v nadměrných dávkách po delší dobu, může se vyskytnout systémové kortikosteroidní účinky, jako je hyperkorticismus, [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]. Busonid at five times the highest recommended dose (3200 mcg daily) administered to humans for 6 weeks caused a significant reduction (27%) in the plasma cortisol response to a 6-hour infusion of ACTH compared with placebo (+1%). The corresponding effect of 10 mg prednisone daily was a 35% reduction in the plasma cortisol response to ACTH.

Formoterol

Předávkování formoterolem by pravděpodobně vedlo k přehánění účinků, které jsou typické pro betaagonisty: záchvaty hypotenze angina hypertenze tachykardie síň a komorová tachyarhytmie nervozity Tremor Palpitations Palpitations Palpitations Palpitations svalové křeče nauzea nauzea nauzea narušení spánku spánku. Stejně jako u všech sympatomimetických léků může být srdeční zástava a dokonce i smrt spojena se zneužíváním formoterolu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné nežádoucí účinky, když byl formoterol dodán dospělým pacientům s akutní bronchokonstrikcí v dávce 90 mcg/den po 3 hodiny nebo ke stabilní astmatice 3krát denně při celkové dávce 54 mcg/den po dobu 3 dnů.

Zacházení of formoterol overdosage consists of discontinuation of the medication together with institution of appropriate symptomatic a/or supportive therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of formoterol. Cardiac monitoring is recommended in cases of overdosage.

Kontraindikace pro Symbicort

Použití symbicortu je kontraindikováno v následujících podmínkách:

• Primární léčba stavu astmatikus nebo jiných akutních epizod astmatu nebo CHOPN, kde jsou vyžadována intenzivní opatření.
• Hypersenzitivita na některou ze složek v Symbicortu.

Klinická farmakologie for Symbicort

Mechanismus působení

Symbicort

Symbicort contains both budesonide a formoterol; therefore the mechanisms of action described below for the individual components apply to Symbicort. These drugs represent two classes of medications (a synthetic corticosteroid a a long-acting selective beta2-adrenoceptor agonist) that have different effects on clinical physiological a inflammatory indices of CHOPN a asthma.

Busonid

Busonid is an anti-inflammatory corticosteroid that exhibits potent glucocorticoid activity a weak mineralocorticoid activity. In staard in vitro a animal models budesonide has approximately a 200fold higher affinity for the glucocorticoid receptor a a 1000-fold higher topical anti-inflammatory potency than cortisol (rat croton oil ear edema assay). As a measure of systemic activity budesonide is 40 times more potent than cortisol when administered subcutaneously a 25 times more potent when administered orally in the rat thymus involution assay.

Ve studiích afinitní afinitních glukokortikoidových receptorů byla 22R forma busonidu dvakrát aktivní jako epimer 22S. Studie in vitro ukázaly, že obě formy bysonidu neinvertují.

Zánět je důležitou součástí patogeneze CHOPN a astmatu. Kortikosteroidy mají širokou škálu inhibičních aktivit proti více typům buněk (např. Eozinofily žírných buněk neutrofily makrofágů a lymfocytů) a mediátorům (např. Histamin eikosanoidy leukotrieny a cytokiny) zapojené do alergických a nealergických zánětů. Tyto protizánětlivé účinky kortikosteroidů mohou přispět k jejich účinnosti u CHOPN a astmatu.

Studie u astmatických pacientů prokázaly příznivý poměr mezi lokální protizánětlivou aktivitou a systémovými kortikosteroidními účinky v širokém rozsahu dávek bysonidu. To je vysvětleno kombinací relativně vysokého lokálního protizánětlivého účinku rozsáhlého prvního průchodu jaterní degradace orálně absorbovaného léčiva (85%-95%) a nízké účinnosti vytvořených metabolitů.

Formoterol

Formoterol fumarate is a long-acting selective beta2-adrenergic agonist (beta2-agonist) with a rapid onset of action. Inhaled formoterol fumarate acts locally in the lung as a bronchodilator. In vitro studies have shown that formoterol has more than 200-fold greater agonist activity at beta2-receptors than at beta1receptors. The in vitro binding selectivity to beta2-over beta1-adrenoceptors is higher for formoterol than for albuterol (5 times) whereas salmeterol has a higher (3 times) beta2-selectivity ratio than formoterol.

Ačkoli beta2-receptory jsou převládajícími adrenergními receptory v bronchiálním hladkém svalstvu a beta1receptory jsou převládajícími receptory v srdci, v lidském srdci jsou také beta2-receptory zahrnující 10% až 50% z celkových beta-adrenergních receptorů. Přesná funkce těchto receptorů nebyla stanovena, ale zvyšuje možnost, že i vysoce selektivní beta2-agonisté mohou mít srdeční účinky.

Farmakologické účinky agonistických léčiv Beta2-Adrenoceptor včetně formoterolu jsou alespoň částečně přičítány stimulaci intracelulární adenylcyklase Enzym, který katalyzuje přeměnu adenosin triphosfátu (ATP) cyklicky-3 '5' 5'-adenosin monofosfát). Zvýšené hladiny cyklického AMP způsobují relaxaci bronchiálního hladkého svalstva a inhibici uvolňování mediátorů okamžité přecitlivělosti z buněk, zejména z žírných buněk.

Testy in vitro ukazují, že formoterol je inhibitorem uvolňování mediátorů žírných buněk, jako jsou histamin a leukotrieny z lidských plic. Formoterol také inhibuje extravazaci albuminu indukovanou histaminem v anestetizovaných morčtech a inhibuje alergen-indukovaný příliv eozinofilů u psů s hyper-responzivitou dýchacích cest. Relevance těchto nálezů in vitro a zvířat pro člověka není známa.

Farmakodynamika

Astma

Kardiovaskulární účinky

V jednodávkové křížové studii zahrnující 201 pacientů s přetrvávajícím astmatem s jednou dávkou 4,5 9 a 18 mcg formoterolu v kombinaci s 320 mcg budonidu dodávaného prostřednictvím Symbicortu bylo porovnáno pouze s budonidem 320 MCG. Vylepšení na uspořádání dávky v FEV ₁ byly prokázány ve srovnání s budesonidem. Po dávce byly získány EKG a vzorky krve pro glukózu a draslík. Pro symbicort malé průměrné zvýšení glukózy v séru a snížení sérového draslíku (NULL,44 mmol/l a -0,18 mmol/l v nejvyšší dávce) bylo pozorováno se zvyšujícími se dávkami formoterolu ve srovnání s busonidem. V ECGS Symbicort produkoval malé průměrné zvýšení srdeční frekvence související s dávkou (přibližně 3 bpm v nejvyšší dávce) a QTC intervaly (3-6 ms) ve srovnání se samotným bysonidem. Žádný subjekt neměl hodnotu QT nebo QTC ≥ 500 ms.

Ve Spojených státech pět 12týdenních aktivních a placebem kontrolovaných studií a jedna šestiměsíční aktivní kontrolovaná studie hodnotila 2976 pacientů ve věku 6 let a starší s astmatem. Systémové farmakodynamické účinky formoterolu (srdeční/pulzní rychlost krevního tlaku QTC interval draselný a glukóza) byly podobné u pacientů léčených symbicortem ve srovnání s pacienty léčenými suchým inhalačním inhalačním práškem Formoterolu 4,5 mcg 2 inhalace dvakrát denně. Během léčby žádný pacient neměl hodnotu QT nebo QTC ≥ 500 ms.

Ve třech placebem kontrolovaných studiích u adolescentů a dospělých s astmatem ve věku 12 let a starších mělo celkem 1232 pacientů (553 pacientů ve skupině Symbicort) hodnotitelné nepřetržité 24hodinové elektrokardiografické monitorování. Celkově neexistovaly žádné důležité rozdíly ve výskytu komorové nebo supraventrikulární ektopie a žádný důkaz o zvýšeném riziku klinicky významné dysrytmie ve skupině Symbicort ve srovnání s placebem.

Účinky osy HPA

Celkově žádné klinicky důležité účinky na osu HPA, měřeno 24hodinovým močovým kortizolem, nebyly pozorovány u dospělých léčených pacienty s symbicortem v dávkách až do 640/18 mcg/den ve srovnání s busonidem.

Chronické obstrukční plicní onemocnění

Kardiovaskulární účinky

Ve dvou studiích funkcí plic CHOPN 6 měsíců a 12 měsíců v době trvání včetně 3668 pacientů s CHOPN nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v draslíku a glukózy mezi symbicortem mezi jednotlivými složkami symbicortu a placeba [viz viz Klinické studie ].

EKG zaznamenané při více klinických návštěvách při léčbě v obou studiích neprokázaly žádné klinicky důležité rozdíly v PR intervalu srdeční frekvence QR trvání srdeční frekvence srdeční ischemie nebo arytmií mezi Symbicort 160/4.5 Monoprodukty a placebo vše podávané jako 2 inhalace dvakrát denně. Na základě EKG 6 pacientů léčených symbicortem 160/4,5 6 pacientů léčených formoterolem 4,5 mcg a 6 pacientů ve skupině s placebem zažil fibrilaci nebo flutter, který nebyl přítomen na začátku. Ve skupinách Symbicort 160/4,5 Formoterol 4,5 mcg nebo placebo skupiny nebyly žádné případy neotevřené komorové tachykardie.

Ve 12měsíční studii mělo 520 pacientů hodnotitelné kontinuální 24hodinové monitorování EKG (Holter) před první dávkou a přibližně po 1 a 4 měsících při léčbě. Mezi skupinami léčenými symbicortem 160/4.5 Formoterolem nebo placebem dvakrát denně nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly ve komorových nebo supraventrikulárních arytmiích komorových nebo supraventrikulárních ektopických rytmech nebo srdeční frekvenci. Na základě EKG (Holter) monitorování jednoho pacienta na Symbicort 160/4.5 Žádní pacienti na Formoterolu 4,5 MCG a tři pacienti ve skupině s placebem zaznamenali fibrilaci nebo flutter, které nebylo přítomno na začátku.

Účinky osy HPA

Měření kortizolu močového kortizolu bylo odebráno ve sdružené podskupině (n = 616) pacientů ze dvou studií funkcí plic COPD. Údaje ukázaly přibližně 30% nižší průměrné průměrné 24hodinové hodnoty kortizolu volného moči po chronickém podání (> 6 měsíců) symbicortu vzhledem k placebu. Zdálo se, že Symbicort vykazuje srovnatelné potlačení kortizolu pouze s busonidem 160 mcg samotným nebo souběžnou podávánímdonid 160 mcg a formoterol 4,5 mcg. U pacientů léčených symbicortem nebo placebem po dobu až 12 měsíců bylo procento pacientů, kteří se v tomto opatření přesunuli z normálního na nízké, obecně srovnatelné.

Ostatní výrobky na bysonidu

Pro potvrzení, že systémová absorpce není významným faktorem v klinické účinnosti inhalačního bysonidu, byla provedena klinická studie u pacientů s astmatem porovnáním 400 mcg bysonidu podávaných prostřednictvím pod tlakového měřeného dávkového inhalátoru s výměnou trubice s 1400 mcg perorálního tudesonidu a placebo. Studie prokázala účinnost inhalovaného budesonidu, ale nikoli orálně požitého budesonidu navzdory srovnatelné systémové úrovni. Terapeutický účinek konvenčních dávek perorálně inhalovaného budesonidu je tedy do značné míry vysvětlen jeho přímým působením na respirační trakt.

Bylo prokázáno, že inhalační bysonid snižuje reaktivitu dýchacích cest na různé modely výzvy, včetně metabisulfitu sodíku sodíku histamin methacholin a adenosin monofosfát u pacientů s hyperreaktivními dýchacími cesty. Klinický význam těchto modelů není jistý.

Předběžné ošetření inhalovaným busonidem 1600 mcg denně (800 mcg dvakrát denně) po dobu 2 týdnů snížilo akutní (včasné fázové reakce) a zpožděné (reakce pozdní fáze) snížení FEV ₁ Po inhalační výzvě alergenu.

Systémové účinky inhalačních kortikosteroidů souvisí se systémovou expozicí těmto lékům. Farmakokinetické studie prokázaly, že u dospělých i dětí s astmatem je systémová expozice busonidu nižší se Symbicortem ve srovnání s inhalovaným budesonidem podávaným ve stejné dodávce pomocí inhalátoru suchého prášku [viz viz [viz inhalátor suchého prášku [viz viz suchý prášek [viz Klinická farmakologie ]. Therefore the systemic effects (HPA-axis a growth) of budesonide delivered from Symbicort would be expected to be no greater than what is reported for inhaled budesonide when administered at comparable doses via the dry powder inhalátor [see Použití v konkrétních populacích ].

Účinky osy HPA

Účinky inhalovaného budesonidu podávaného pomocí inhalátoru suchého prášku na osu HPA byly studovány u 905 dospělých a 404 pediatrických pacientů s astmatem. Pro většinu pacientů byla schopnost zvýšit produkci kortizolu v reakci na stres, jak bylo hodnoceno stimulačním testem ACNTHOPIN (ACTH), při doporučených dávkách intaktní s léčbou bysonidu. U dospělých pacientů léčených 100 200 400 nebo 800 mcg dvakrát denně po dobu 12 týdnů 4% 2% 6%, respektive 13% <14,5 mcg/dL assessed by liquid chromatography following short-cosyntropin test) as compared to 8% of patients treated with placebo. Similar results were obtained in pediatric patients. In another study in adults doses of 400 800 a 1600 mcg of inhaled budesonide twice daily for 6 weeks were examined; 1600 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) resulted in a 27% reduction in stimulated cortisol (6-hour ACTH infusion) while 10-mg prednisone resulted in a 35% reduction. In this study no patient on budesonide at doses of 400 a 800 mcg twice daily met the criterion for an abnormal stimulated-cortisol response (peak cortisol <14,5 mcg/dL assessed by liquid chromatography) following ACTH infusion. An open-label long-term follow-up of 1133 patients for up to 52 weeks confirmed the minimal effect on the HPA-axis (both basal-a stimulated-plasma cortisol) of budesonide when administered at recommended doses. In patients who had previously been oral-steroid-dependent use of budesonide in recommended doses was associated with higher stimulated-cortisol response compared to baseline following 1 year of therapy.

Další produkty Formoterol

Zatímco farmakodynamický účinek je stimulací beta-adrenergních receptorů Nadměrná aktivace těchto receptorů obvykle vede k tremoru kosterního svalstva a křeče, že tachykardie s insomnií klesá v plazmatickém draslíku a zvyšuje plazmatickou glukózu. Inhalovaný formoterol jako jiné léky Beta2-adrenergní agonisty mohou produkovat kardiovaskulární účinky související s dávkou a účinky na glukózu v krvi a/nebo sérový draslík [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]. For Symbicort these effects are detailed in the Klinická farmakologie Farmakodynamika Symbicort (12.2) sekce.

Použití LABA léků může vést k toleranci k bronchoprotektivním a bronchodilatačním účinkům.

Odrazová bronchiální hyperreaktivita po ukončení chronické dlouhodobě působící beta-agonistické terapie nebyla pozorována.

Farmakokinetika

Symbicort

Vstřebávání

Busonid

Zdravé subjekty

Junel Fe 1/20 akné

Orálně inhalovaný budesonid se rychle absorbuje v plicích a koncentrace maxima je obvykle dosažena během 20 minut. Po perorálním podání plazmatické koncentrace bysonidu byla dosažena asi za 1 až 2 hodiny a absolutní systémová dostupnost byla 6%-13% v důsledku rozsáhlého metabolismu prvního průchodu. Naproti tomu většina busonidu dodávaného do plic byla systémově absorbována. U zdravých subjektů bylo 34% měřené dávky uloženo v plicích (jak bylo posouzeno metodou koncentrace plazmy a pomocí inhalovače suchého prášku obsahujícího bysonid) s absolutní systémovou dostupností 39% měřené dávky.

Po podání Symbicortu 160/4,5 dvě nebo čtyři inhalace dvakrát denně po dobu 5 dnů u zdravých subjektů Plazmatická koncentrace bysonidu se obecně zvýšila v poměru k dávce. Akumulační index pro skupinu, která dostávala 2 inhalace dvakrát denně, byl 1,32 pro budesonid.

Astma Patients

Ve studii s jednou dávkou vyšší než doporučené dávky symbicortu (12 inhalací Symbicortu 160/4,5) byly podávány pacientům se středním astmatem. Vrcholová plazmatická koncentrace plazma na vrcholu 4,5 nmol/l došlo po 20 minutách po dávkování. Tato studie prokázala, že celková systémová expozice bysonidu ze Symbicortu byla přibližně o 30% nižší než z inhalovaného budesonidu pomocí inhalátoru suchého prášku (DPI) ve stejné dodané dávce. Po podávání symbicortu byl poločas bydonidové složky 4,7 hodiny.

Ve studii opakované dávky byla podána nejvyšší doporučená dávka Symbicortu (160/4,5 dvě inhalace dvakrát denně) pacientům se středním astmatem a zdravými subjekty po dobu 1 týdne. Vrcholní plazmatická koncentrace bydonidu 1,2 nmol/l se vyskytla u 21 minut u pacientů s astmatem. Koncentrace plazmatické plazmy na vrcholu byla o 27% nižší u pacientů s astmatem ve srovnání s koncentrací u zdravých subjektů. Celková systémová expozice bysonidu však byla srovnatelná s expozicí u pacientů s astmatem.

Vrcholové plazmatické koncentrace budonidu v ustáleném stavu podávané DPI u dospělých s astmatem byly v průměru 0,6 a 1,6 nmol/l v dávkách 180 mcg a 360 mcg dvakrát denně. U astmatických pacientů byl busonid lineární nárůst AUC a CMAX s rostoucí dávkou po jednom a opakovaném dávkování inhalačního budesonidu.

CHOPN Patients

V jedné dávkové studii bylo 12 inhalací Symbicortu 80/4,5 (celková dávka 960/54 MCG) podána pacientům s CHOPN. Průměrná plazmatická koncentrace bysonidu maxima 3,3 nmol/l došlo po 30 minutách po dávkování. Systémová expozice bysonidu byla srovnatelná mezi Symbicort PMDI a souběžnou podávánímdonidem prostřednictvím inhalátoru měřené dávky a formoterolu pomocí inhalátoru suchého prášku (budesonid 960 mcg a formoterol 54 mcg). Ve stejné studii dostávala skupina s otevřenou značkou pacientů s otevřeným označením stejnou vyšší dávku Symbicortu. U pacientů s CHOPD s busonidem vykazoval ve srovnání s pacienty s astmatem 12% větší AUC a 10% nižší CMAX.

V 6měsíční klíčové funkci plic byla klinická studie v ustáleném stavu farmakokinetické údaje odonidu získána u podskupiny pacientů s CHOPN s léčebnými rameny Symbicort PMDI 160/4,5 Symbicort PMDI 80/4,5 budonid 160 mcg tusonid 160 mcg a Formoterol 4,5 mcg podaných jako 2 lůžko dvakrát denně. Systémová expozice bysonidu (AUC a CMAX) se proporcionálně zvýšila s dávkami z 80 mcg na 160 mcg a byla obecně podobná mezi 3 léčebnými skupinami, které dostávaly stejnou dávku bydesonidu (Symbicort PMDI 160/4,5 tusonid 160 mcg busonide 160 mcg a formoterol 4,5 mcg).

Formoterol

Inhalovaný formoterol je rychle absorbován; Vrcholové plazmatické koncentrace jsou obvykle dosaženy při první době odběru vzorků v plazmě do 5-10 minut po dávkování. Stejně jako u mnoha léčivých přípravků pro perorální inhalaci je pravděpodobné, že většina inhalovaného formoterolu je spolkována a poté absorbována z gastrointestinálního traktu.

Zdravé subjekty

Po podání Symbicortu (160/4,5 dvě nebo čtyři inhalace dvakrát denně) po dobu 5 dnů u zdravých subjektů Plazmatická koncentrace formoterolu se obecně zvýšila v poměru k dávce. Index akumulace pro skupinu, která dostávala 2 inhalace dvakrát denně, byl 1,77 pro formoterol.

Astma Patients

Ve studii s jednou dávkou vyšší než doporučené dávky symbicortu (12 inhalací Symbicortu 160/4,5) byly podávány pacientům se středním astmatem. Vrcholová plazmatická koncentrace pro formoterol 136 pmol se objevila po 10 minutách po dávkování. Přibližně 8% dodávané dávky formoterolu bylo získáno v moči jako nezměněný lék.

Ve studii opakované dávky byla podána nejvyšší doporučená dávka Symbicortu (160/4,5 dvě inhalace dvakrát denně) pacientům se středním astmatem a zdravými subjekty po dobu 1 týdne. Vrcholní formoterol plazmatická koncentrace 28 pmol/l se objevila po 10 minutách u pacientů s astmatem. Koncentrace maximálního formoterolu plazmatické plazmy byla u pacientů s astmatem o 42% nižší ve srovnání s koncentrací u zdravých subjektů. Celková systémová expozice formoterolu však byla srovnatelná s expozicí u pacientů s astmatem.

CHOPN Patients

Po podávání jedné dávky 12 inhalací Symbicort 80/4,5 průměrné špičkové koncentrace formoterol plazmatické koncentrace 167 pmol/l byla rychle dosažena 15 minut po dávkování. Expozice formoterolu byla o něco větší (~ 16-18%) od Symbicort PMDI ve srovnání se souběžnou podáváním bydonidu prostřednictvím inhalátoru a formoterolu s inhalátorem suchého prášku (celková dávka busonidu 960 mcg a formoterol 54 mcg). Ve stejné studii dostávala skupina otevřených štítků u středně astmatických pacientů stejnou dávku symbicortu. Pacienti COPD vykazovali 12-15% větší AUC a CMAX pro formoterol ve srovnání s pacienty s astmatem.

V 6měsíční klíčové funkci plic byla klinická studie v ustáleném stavu farmakokinetická data formoterolu získána u podskupiny pacientů s CHOPN s léčebnými rameny Symbicort PMDI 160/4,5 Symbicort PMDI 80/4,5 Formoterol 4,5 mcg tusonid 160 mcg a Formoterol 4,5 mcg podané dvakrát zadané dvakrát denně. Systémová expozice formoterolu, o čemž svědčí AUC, byla asi o 30% a 16% vyšší od Symbicort PMDI ve srovnání s léčebnou ramenem samotného Formoterolu a souběžnou podáváním jednotlivých složek ramene odonidu a formoterolu.

Rozdělení

Busonid

Objem distribuce bysonidu byl přibližně 3 l/kg. Bylo to 85% -90% vázáno na plazmatické proteiny. Vazba proteinu byla konstantní v rozmezí koncentrací (1-100 nmol/l) dosaženého a překročením doporučených inhalovaných dávek. Busonid vykazoval malou nebo žádnou vazbu na globulin vázající kortikosteroid. Bydesonid rychle ekvilibrován červenými krvinky v koncentraci nezávislým způsobem s poměrem krevní plazmy asi 0,8.

Formoterol

V koncentračním rozmezí 10-500 nmol/l plazmatické vazby pro RR a SS enantiomery formoterolu bylo 46% a 58%. Koncentrace formoterolu použitého k posouzení vazby proteinu v plazmě byly vyšší než koncentrace dosažené v plazmě po inhalaci jediné dávky 54 mcg.

Metabolismus

Busonid

Studie in vitro s lidskými homogenáty jater ukázaly, že bydonid byl rychle a rozsáhle metabolizován. Dva hlavní metabolity vytvořené cytochromem P450 (CYP) isoenzym 3A4 (CYP3A4) katalyzované biotransformace byly izolovány a identifikovány jako 16a-hydroxyprednisolon a 6ß-hydroxybudesonid. Kortikosteroidní aktivita každého z těchto dvou metabolitů byla menší než 1% aktivity rodičovské sloučeniny. Nebyly detekovány žádné kvalitativní rozdíly mezi metabolickými vzory in vitro a in vivo. Zanedbatelná metabolická inaktivace byla pozorována v přípravcích lidských plic a séru.

Formoterol

Primární metabolismus formoterolu je přímou glukuronidací a o-demethylací následovanou konjugací s neaktivní metabolity. Sekundární metabolické dráhy zahrnují deformaci a síranovou konjugaci. CYP2D6 a CYP2C byly identifikovány jako primárně zodpovědné za oddemetylaci.

Odstranění

Busonid

Busonid was excreted in urine a feces in the form of metabolites. Approximately 60% of an intravenous radiolabeled dose was recovered in the urine.

V moči nebyl detekován žádný nezměněný budesonid. 22R forma busonidu byla přednostně vyčištěna játra se systémovým clearance 1,4 l/min vs. 1,0 l/min pro formu 22S. Terminální poločas 2 až 3 hodiny byl stejný pro oba epimery a byl nezávislý na dávce.

Formoterol

Vylučování formoterolu bylo studováno u čtyř zdravých subjektů po současném podávání radioaktivně značeného formoterolu prostřednictvím orálních a IV tras. V této studii bylo 62% radioaktivně značeného formoterolu vylučováno v moči, zatímco 24% bylo eliminováno ve stolici.

Speciální populace

Geriatric

Farmakokinetika Symbicortu u geriatrických pacientů nebyla konkrétně studována.

Dětský

Plazmatické koncentrace bysonidu byly měřeny po podání čtyř inhalací Symbicortu 160/4,5 v jednodáčné studii u pediatrických pacientů s astmatem 6 až 12 let. Vrcholové koncentrace bydonidu 1,4 nmol/l se vyskytly po 20 minutách po dávce. Tato studie také prokázala, že celková systémová expozice bysonidu ze Symbicortu byla přibližně o 30% nižší než z inhalovaného bydonidu pomocí inhalátoru suchého prášku, který byl také vyhodnocen při stejné dodané dávce. Dávka normalizovaná CMAX a AUC0-inf bysonidu po inhalaci jedné dávky u dětí 6 až 12 let byly numericky nižší než u dospělých.

Po 2 inhalacích Symbicort 160/4,5 dvakrát denně léčba formoterol CMAX a AUC0-6 v ustáleném stavu u dětí 6 až 12 let byly srovnatelné s inkvizovaným u dospělých.

Pohlaví/rasa

Specifické studie pro zkoumání účinků pohlaví a rasy na farmakokinetiku Symbicortu nebyly provedeny. Analýza populace PK Symbicort dat ukazuje, že pohlaví neovlivňuje farmakokinetiku bysonidu a formoterolu. Z účinku rasy nelze vyvodit žádné závěry kvůli nízkému počtu nekaucasianů hodnocených na PK.

Ošetřovatelské matky

U u osmi kojených žen s astmatem od 1 do 6 měsíců po porodu byla studována dispozice bydonidu od 1 do 6 měsíců. Systémová expozice bysonidu u těchto žen se zdá být srovnatelná s expozicí u ne-lakujících žen s astmatem z jiných studií. Mateřské mléko získané po dobu osmi hodin po dávce odhalilo, že maximální koncentrace bysonidu pro celkové dávky 400 a 800 mcg byla 0,39 a 0,78 nmol/l a došlo do 45 minut po dávkování. Odhadovaná perorální denní dávka budesonidu z mateřského mléka na kojence je přibližně 0,007 a 0,014 mcg/kg/den pro dva režimy dávky použité v této studii, které představují přibližně 0,3% až 1% dávky inhalované matkou. Hladiny budesonidu ve vzorcích plazmy získané od pěti kojenců asi 90 minut po kojení (a asi 140 minut po podání léčiva matce) byly pod kvantifikovatelnými hladinami ( <0.02 nmol/L in four infants a <0.04 nmol/L in one infant) [see Použití v konkrétních populacích ].

Renální nebo jaterní nedostatečnost

Neexistují žádné údaje týkající se specifického použití symbicortu u pacientů s jaterním nebo renálním poškozením. Snížená funkce jater může ovlivnit eliminaci kortikosteroidů. Farmakokinetika bysonidu byla ovlivněna ohroženou funkcí jater, o čemž svědčí zdvojnásobená systémová dostupnost po perorální požití. Intravenózní farmakokinetika s je však u cirrhotických pacientů a u zdravých subjektů podobná. Specifické údaje s formoterolem nejsou k dispozici, ale protože Formoterol je primárně eliminován prostřednictvím metabolismu jater, lze očekávat zvýšenou expozici u pacientů s těžkým poškozením jater.

Interakce léčiva

Byla provedena jednorázová křížová studie za účelem porovnání farmakokinetiky osmi inhalací následujících: budonid forroterol a pladesonid plus formoterol podávaný souběžně. Výsledky studie naznačily, že neexistoval žádný důkaz o farmakokinetické interakci mezi dvěma složkami Symbicortu.

Inhibitory enzymů cytochromu P450

Ketokonazol

Ketokonazol a strong inhibitor of cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4) the main metabolic enzyme for corticosteroids increased plasma levels of orally ingested budesonide.

Cimetidin

Při doporučených dávkách cimetidin měl nespecifický inhibitor enzymů CYP mírný, ale klinicky nevýznamný účinek na farmakokinetiku perorálního budesonidu.

Specifické studie interakce léčiva léčiva s formoterolem nebyly provedeny.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Předklinické

Studie na laboratorních zvířatech (minipigs hlodavci a psi) prokázaly výskyt srdečních arytmií a náhlé smrti (s histologickým důkazem nekrózy myokardu), když jsou beta-agonisté a methylxanthiny podávány souběžně. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Klinické studie

Astma

Pacienti s astmatem ve věku 12 let a starší

Ve dvou klinických studiích porovnávajících Symbicort s zlepšením jednotlivých složek ve většině koncových bodů účinnosti byly větší u Symbicortu než s použitím samotného bydonidu nebo formoterolu. Jedna klinická studie navíc ukázala podobné výsledky mezi Symbicortem a souběžným používáním bysonidu a formoterolu v odpovídajících dávkách ze samostatných inhalátorů.

Bezpečnost a účinnost Symbicortu byla prokázána ve dvou randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných amerických klinických studiích zahrnujících 1076 pacientů ve věku 12 let a starších. Pevné dávky symbicortu 160/9 mcg a 320/9 mcg dvakrát denně (každá dávka podávaná jako 2 inhalace inhalace 80/4,5 a 160/4,5 mcg pevnosti) byly porovnány s monokomponenty (tusonid a formoterol) a placebo, aby poskytovaly informace o vhodných dávkách pro rozsah astma.

Studie 1: Klinická studie s Symbicort 160/4.5

Tato 12týdenní studie hodnotila 596 pacientů ve věku 12 let a starší porovnáním Symbicortu 160/4,5 Volná kombinace bydonidu 160 mcg plus formoterol 4,5 mcg v samostatných inhalátorech jedonide 160 mcg formoterol 4,5 mcg a placebo; každý se podával jako 2 inhalace dvakrát denně. Studie zahrnovala 2týdenní období běhu s inhalací s busonidem 80 mcg 2 dvakrát denně. Většina pacientů měla střední až těžkou astma a před vstupem do studie používala střední až vysoké dávky inhalovaných kortikosteroidů. Randomizace byla stratifikována předchozím inhalovanou léčbou kortikosteroidů (NULL,6% na střední a 28,4% na vysokodávkové inhalační kortikosteroid). Průměrné procento předpovídané FeV ₁ Na začátku byla 68,1% a byla podobná u léčených skupin. Koncové body ko-primární účinnosti byly 12hodinové průměrné post-dávkové FEV ₁ ve 2. týdnu a předdávkování FEV ₁ průměrováno v průběhu studie. Studie také vyžadovala, aby pacienti, kteří uspokojili předdefinované kritérium pro vytváření astmatu, bylo staženo. Předdefinovaná kritéria pro vytváření astmatu byla klinicky důležitým poklesem FEV ₁ nebo PEF zvýšení záchranného albuterolu používat noční probuzení v důsledku nouzového zásahu astmatu nebo hospitalizace v důsledku astmatu nebo požadavku na léky astmatu, které protokol není povolen. Pro kritérium nočního probuzení v důsledku astmatického pacienta bylo dovoleno zůstat ve studii na základě uvážení vyšetřovatele, pokud nebyla splněna žádná z jiných kritérií pro vytváření astmatu. Procento pacientů, kteří se stahali z důvodu předdefinovaných kritérií nebo splnění předdefinovaných kritérií pro zhoršení astmatu, je uvedeno v tabulce 4.

Tabulka 4: Počet a procento pacientů, kteří se stahali z důvodu předdefinovaných kritérií nebo splnění předdefinovaných kritérií pro zhoršení astmatu (studie 1)

Průměrná procenta změny oproti základní linii v FeV ₁ Naměřeno bezprostředně před dávkováním (předdávkování) během 12 týdnů se zobrazí na obrázku 1. protože tato studie použila předdefinovaná kritéria pro zhoršení astmatu, která způsobila diferenční stažení v léčebných skupinách před dávkováním FEV ₁ Rovněž jsou poskytnuty výsledky na poslední dostupné studii (konec léčby EOT). Pacienti dostávající Symbicort 160/4,5 měli výrazně větší průměrná zlepšení oproti základní linii v předdanosti FEV ₁ Na konci léčby (NULL,19 L 9,4%) ve srovnání s budonidem 160 mcg (NULL,10 L 4,9%) formoterol 4,5 mcg (-0,12 l -4,8%) a placeba (-0,17 l -6,9%).

Obrázek 1: Průměrná procenta změny oproti základní linii v předdavce FEV ₁ Více než 12 týdnů (studie 1)

Účinek Symbicortu 160/4.5 Dvě inhalace dvakrát denně na vybrané sekundární proměnné účinnosti včetně ranní a večerního použití PEF albuterolu a příznaků astmatu po 24 hodin v měřítku 0-3 je uvedeno v tabulce 5.

Tabulka 5: Průměrné hodnoty pro vybrané proměnné sekundární účinnosti (studie 1)

Subjektivní dopad astmatu na kvalitu života související se zdravím pacientů byl hodnocen pomocí standardizovaného dotazníku pro kvalitu života (AQLQ (AQLQ)) (na základě 7-bodové stupnice, kde 1 = maximální poškození a 7 = bez poškození). Pacienti, kteří dostávali Symbicort 160/4,5, měli klinicky smysluplné zlepšení celkové astmatické kvality života, jak je definováno průměrným rozdílem mezi léčebnými skupinami> 0,5 bodů ve změně od základní hodnoty v celkovém skóre AQLQ (rozdíl ve skóre AQLQ 0,70 [95% CI 0,47 0,93] ve srovnání s placebem).

Studie 2: Klinická studie s Symbicort 80/4.5

Tato 12týdenní studie byla podobná návrhu jako studium 1 a zahrnovala 480 pacientů ve věku 12 let a starších. Tato studie porovnávala Symbicort 80/4,5 busonid 80 mcg formoterol 4,5 mcg a placebo; každý se podával jako 2 inhalace dvakrát denně. Studie zahrnovala 2týdenní období běhu placeba. Většina pacientů měla mírné až střední astma a před vstupem do studie používala nízké až střední dávky inhalovaných kortikosteroidů. Průměrné procento předpovídané FeV ₁ Na začátku byla 71,3% a byla podobná u léčených skupin. Proměnné účinnosti a koncové body byly totožné s proměnnými ve studii 1.

Procento pacientů, kteří se stahali z důvodu předdefinovaných kritérií nebo splnění předdefinovaných kritérií pro zhoršující se astma, je uvedeno v tabulce 6. Způsob použité metody hodnocení a použitých kritérií byla totožná s metodou ve studii 1.

Tabulka 6: Počet a procento pacientů, kteří se stahovali z důvodu nebo splnění kritérií pro zhoršení astmatu (studie 2)

Průměrná procenta změna od výchozí hodnoty v předdanosti FEV ₁ Na obrázku 2 se zobrazí více než 12 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná procenta změny oproti základní linii v předdanosti FEV ₁ Více než 12 týdnů (studie 2)

Výsledky účinnosti pro jiné sekundární koncové body včetně kvality života byly podobné těm, které byly pozorovány ve studii 1.

Nástup a trvání účinku a progrese zlepšení při kontrole astmatu

Počátek účinku a progrese zlepšení kontroly astmatu byl hodnocen ve dvou klíčových klinických studiích. Střední čas na nástup klinicky významné bronchodilace (> 15% zlepšení v FEV ₁ ) byl viděn do 15 minut. Maximální zlepšení FEV ₁ Došlo do 3 hodin a klinicky významné zlepšení bylo udržováno po dobu 12 hodin. Obrázky 3 a 4 ukazují procentuální změnu z výchozí hodnoty v post-dávkové FEV ₁ Více než 12 hodin v den randomizace a poslední den léčby pro studium 1.

Snížení symptomů astmatu a při používání záchrany albuterolu a zlepšení ranního a večera PEF došlo do 1 dni od první dávky Symbicortu; Zlepšení těchto proměnných bylo udržováno během 12 týdnů terapie.

Po počáteční dávce Symbicort FEV ₁ Během prvních 2 týdnů léčby se výrazně výrazně zlepšilo, vykazovalo zlepšení při hodnocení 6. týdne a bylo udržováno do 12. týdne pro obě studie.

V 12hodinovém účinku bronchodilatoru nebylo pozorováno žádné snížení u 12hodinového bronchodilačního účinku u Symbicortu 80/4,5 nebo Symbicort 160/4,5, jak bylo posouzeno pomocí FEV ₁ po 12 týdnech terapie nebo na poslední dostupné návštěvě.

Fev ₁ Data ze studie 1 Hodnocení symbicortu 160/4.5 se zobrazí na obrázcích 3 a 4.

Jaké jsou účinky Zoloft

Obrázek 3: Průměrná procenta změny od výchozí hodnoty v FEV ₁ V den randomizace (studie 1)

Obrázek 4: Průměrná procenta změny oproti základní linii v FEV ₁ Na konci léčby (studie 1)

Pacienti s astmatem 6 až 12 let

Klinický program na podporu účinnosti symbicortu 80/4,5 u dětí ve věku 6 až 12 let zahrnoval následující: 1) Potvrzující studii dávky bydonidu 2) Studie nalezení dávky formoterolu a 3) studie účinnosti a bezpečnosti kombinovaného produktu Symbicort.

Výběr bysonidu 80 mcg je podporován 6týdenní randomizovanou dvojitě slepým placebem kontrolovanou studií u 304 pediatrických pacientů (152 pladesonid 152 placebo) 6 až 12 let věku s astmatem. Výsledky ukázaly, že bydonid 80 mcg (2 inhalace dvakrát denně) poskytl statisticky výrazně větší zlepšení ve srovnání s placebem pro primární koncový bod změny z výchozí hodnoty na průměr léčby v před dávcové ranní PEF a klíčový sekundární koncový bod změny v předdanosti ranní FEV ₁ . Výběr dávky formoterolu je podporován randomizovaným aktivním ovládaným aktivním kontrolou s jednou dávkou (ForAdil Aerolizer 12 MCG) 5-cest, ve věku, u 54 pediatrických pacientů 6 až 12 let. Výsledky ukázaly dávkovou odezvu formoterolu ve srovnání s placebem pro primární koncový bod FEV ₁ Průměrně během 12 hodin po dávce a 9 MCG skupina vykazovala numericky podobné výsledky ve srovnání s aktivní kontrolou.

Potvrzující studie účinnosti byla 12týdenní randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie, ve které byl Symbicort 80/4,5 porovnán s budonidem PMDI 80 mcg, každý byl podáván jako 2 inhalace dvakrát denně u 184 dětských pacientů 6 až 12 let věku s dokumentovanou klinickou diagnózou astmatu. Při vstupu do zkušebního studia měly děti požadavek na denní střední dávku inhalační kortikosteroidní terapii nebo pevnou kombinaci inhalační kortikosteroidní a LABA terapie a vykazovaly příznaky navzdory léčbě nízkodávkovým inhalovaným kortikosteroidem během 2 až 4 týdnů doba doba. Primární proměnnou účinnosti byla změna z výchozí hodnoty na 12. týden na klinice 1hodinové podávkové FEV ₁ . U pacientů, kteří dostávali Symbicort 80/4,5, došlo ke statisticky významné změně ve srovnání s bydonidem v 1hodinové post-dávkové FEV ₁ které se zlepšily o 0,28 l od výchozí hodnoty do 12. týdne ve srovnání s 0,17 l u těch, kteří dostávali rodonid 80 mcg (průměrný rozdíl 0,12 l; 95% CI: 0,03 0,20) (viz obrázek 5).

Obrázek 5: Změňte se z výchozí hodnoty na klinice 1hodinové podávkové FEV ₁ více než 12 týdnů (studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů 6 až 12 let).

Podobně bylo zaznamenáno zlepšení ve změně od výchozí hodnoty do 12. týdne pro 1 hodinu po dávce kliniky PEF (průměrný rozdíl 25,5 l/min; 95% CI: 10,9 40,0). Bronchodilatační účinky byly patrné z prvního hodnocení po 15 minutách v den 1 a byly udržovány ve 12. týdnu. Odhadovaný průměrný rozdíl mezi Symbicort 80/4,5 a budesonidem s ohledem na změnu z výchozí hodnoty na 12. týden po 15 minutách kliniky FEV ₁ byl 0,10 l (95% CI: 0,02 0,18). V nočních probuzeních nebyly zaznamenány žádné rozdíly mezi Symbicortem a budesonidem. Podíl pacientů se zlepšením alespoň 0,5 bodu od výchozí hodnoty do 12. týdne v PAQLQ byl 42% na Symbicort 80/4,5 a 46% na tusonidu 80 mcg.

Studie bezpečnosti a účinnosti poštovního trhu

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie o bezpečnosti paralelní skupiny porovnávala symbicort s busonidem, z nichž každá byla podávána jako 2 inhalace dvakrát denně po dobu 26 týdnů (NCT01444430). Primárním bezpečnostním cílem bylo vyhodnotit, zda přidání formoterolu k terapii bysonidové (Symbicort) nebylo neinferior k bydesonidu z hlediska rizika závažných událostí souvisejících s astmatem (astma související s hospitalizací endotracheální intubace a smrti). Studie byla navržena tak, aby vyloučila předem definovanou marži rizika vážných událostí souvisejících s astmatem 2,0. Oslepený výbor pro rozhodnutí určil, zda události souvisejí s astmatem.

Tato studie zapsala pacienty ve věku 12 let a starších, která měla klinickou diagnózu astmatu po dobu nejméně 1 roku a měla alespoň 1 exacerbaci astmatu vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy nebo hospitalizaci související s astmatem v předchozím roce. Pacienti byli stratifikováni na jednu ze dvou dávkových hladin symbicortu nebo budesonidu na základě posouzení kontroly astmatu a probíhající astmatické terapii. Vyloučeni byli pacienti s anamnézou života ohrožujícího život. Studie zahrnovala 11693 pacientů [5846 přijímání Symbicortu (80/4,5 nebo 160/4,5) a 5847 přijímajícího budesonidu (80 nebo 160 mcg)], jejichž průměrný věk byl 44 let a z nichž 66% bylo žen a 69% bylo Kavkazské.

Symbicort was non-inferior to budesonide in terms of time to first serious asthma-related events based on the pre-specified risk margin with an estimated hazard ratio of 1.07 [95% tam: 0.70 1.65] (Table 7).

Tabulka 7: Závažné události související s astmatem (studie bezpečnosti a účinnosti poštovního trhu)

Koncovým bodem primární účinnosti byly exacerbace astmatu definované jako zhoršení astmatu, které vedlo k použití systémových kortikosteroidů po dobu nejméně 3 dnů nebo hospitalizace nebo návštěvy pohotovosti, která vyžadovala systémové kortikosteroidy. Odhadovaný poměr rizika pro čas k prvnímu exacerbaci astmatu pro symbicort vzhledem k bysonidu byl 0,84 [95% CI: 0,75 0,94]. Tento výsledek byl primárně poháněn snížením systémového používání kortikosteroidů.

Chronické obstrukční plicní onemocnění

Plicní funkce

Účinnost Symbicortu 80/4,5 a Symbicort 160/4,5 při udržovací léčbě obstrukce vzduchu u pacientů s CHOPN byla hodnocena u dvou randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných nadnárodních studií (studie 1) a 12 měsíců (studie 2) u celkem 3668 pacientů (2416 mužů a 1252 mužů). Většina pacientů (93%) byla Kavkazská. Všichni pacienti byli povinni mít nejméně 40 let s FEV ₁ menší než nebo rovna 50% předpovídala klinickou diagnózu CHOPN se symptomy po dobu nejméně 2 let a anamnézu kouření nejméně 10 let před vstupem do studie. Průměrný prebronchodilator Fev ₁ Na začátku studie bylo na začátku zařazeno do studie 34%. Čtyřicet osm procent zapsaných pacientů bylo na inhalační kortikosteroidy a 52,7% pacientů bylo během běhu na krátkodobé anticholinergní bronchodilátory. Při randomizaci byly inhalované kortikosteroidy přerušeny a bromid ipratropium byl povolen při stabilní dávce pro pacienty, které byly dříve léčeny krátkodobě působícími anticholinergními bronchodilatátory. Proměnné ko-primární účinnosti v obou studiích byly změnou z výchozí hodnoty v průměrné předběžné dávce a 1hodinové post-dávkové FEV ₁ po dobu léčby. Výsledky obou studií 1 a 2 jsou popsány níže.

Studie 1

Jednalo se o šestiměsíční placebem kontrolovanou studii 1704 pacientů s CHOPN (průměrná % předpovídaná FEV ₁ při výchozím stavu v rozmezí 33,5% -34,7%) provedené k prokázání účinnosti a bezpečnosti symbicortu při léčbě obstrukce proudění vzduchu u CHOPN. Pacienti byli randomizováni do jedné z následujících léčebných skupin: Symbicort 160/4,5 (n = 277) Symbicort 80/4,5 (n = 281) bysonid 160 mcg formoterol 4,5 mcg (n = 287) tusonid 160 mcg (n = 275) formoterol 4,5 mcg (n = 284) nebo placebo (n = 300). Pacienti, kteří dostávají Symbicort 160/4,5 Dvě inhalace dvakrát denně, měli výrazně větší průměrné zlepšení oproti základní linii v předdávkové FEV ₁ Průměrně v průběhu léčebného období [0,08 L 10,7%] ve srovnání s formoterol 4,5 mcg [0,04 L 6,9%] a placebem [0,01 L 2,2%] (viz obrázek 6). Pacienti dostávající Symbicort 80/4,5 Dvě inhalace dvakrát denně neměli výrazně větší zlepšení oproti základní linii v předdávkové FEV ₁ Průměrně v průběhu léčebného období ve srovnání s formoterol 4,5 mcg.

Obrázek 6: Průměrná procenta změny od výchozí hodnoty v předdanosti FEV ₁ Více než 6 měsíců (studie 1)

Pacienti dostávající Symbicort 160/4,5 Dvě inhalace dvakrát denně měli výrazně větší průměrné zlepšení oproti základní linii v 1hodinové post-dávkové FEV ₁ Průměrně v průběhu léčebného období [0,20 l 22,6%] ve srovnání s busonidem 160 mcg [0,03 l 4,9%] a placebem [0,03 l 4,1%] (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Průměrná procenta změny z výchozí hodnoty v 1hodinové post-dávkové FEV ₁ Více než 6 měsíců (studie 1)

Studie 2

Jednalo se o 12měsíční placebem kontrolovanou studii pacientů s CHOPN z roku 1964 (průměrná % předpovídaná FEV ₁ při začátku v rozmezí od 33,7% -35,5%) prokázání účinnosti a bezpečnosti symbicortu při léčbě obstrukce proudění vzduchu u CHOPN. Pacienti byli randomizováni do jedné z následujících léčebných skupin: Symbicort 160/4,5 (n = 494) Symbicort 80/4,5 (n = 494) formoterol 4,5 mcg (n = 495) nebo placebo (n = 481). Pacienti dostávající Symbicort 160/4,5 Dvě inhalace dvakrát denně měli výrazně větší zlepšení oproti výchozímu stavu v průměrné předdanosti FEV ₁ Průměrně v průběhu léčebného období [0,10 L 10,8%] ve srovnání s formoterol 4,5 mcg [0,06 l 7,2%] a placebem [0,01 l 2,8%]. Pacienti dostávající Symbicort 80/4,5 Dvě inhalace dvakrát denně neměli výrazně větší zlepšení oproti výchozímu stavu ve střední dávce FEV ₁ v průměru v období léčby ve srovnání s formoterolem. Pacienti dostávající Symbicort 160/4,5 Dvě inhalace dvakrát denně měli také výrazně větší průměrné zlepšení oproti základní linii v 1hodinové post-dávkové FEV ₁ Průměrně v průběhu léčebného období [0,21 L 24,0%] ve srovnání s placebem [0,02 L 5,2%].

Sériové Fev ₁ Měření po dobu 12 hodin byla získána u podskupiny pacientů ve studii 1 (n = 99) a studii 2 (n = 121). Střední čas na nástup bronchodilace definovaný jako FEV ₁ Zvýšení o 15% nebo vyšší z výchozího stavu došlo po 5 minutách po dávce. Maximální zlepšení (vypočteno jako průměrná změna z výchozí hodnoty v každém časovém bodě) v FEV ₁ došlo k přibližně 2 hodiny po dávce.

V obou studiích 1 a 2 zlepšení v sekundárních koncových bodech ranního a večerního špičkového toku a snížení užívání záchranných léků podporovaly účinnost Symbicortu 160/4.5.

Exacerbace

Studie 3 a 4 byly primárně navrženy tak, aby vyhodnotily účinek Symbicort 160/4,5 na exacerbace COPD.

Studie 3

Jednalo se o šestiměsíční studii aktivní kontroly provedené za účelem vyhodnocení účinku Symbicort 160/4,5 ve srovnání s formoterol 4,5 mcg, z nichž každá byla podávána jako 2 inhalace dvakrát denně při rychlosti mírných a závažných exacerbací CHOPN. Exacerbace CHOPN byly definovány jako zhoršení 2 nebo více hlavních příznaků (objem sputum barvy/purulencí sputum sputa) nebo zhoršení jakéhokoli 1 hlavního příznaku spolu s alespoň 1 drobné symptomy: bolest v krku (nosní výtok a nosní výtok) bez toho, aby se zvýšila po dobu nejméně 2 kondectovaných dnů. Exacerbace CHOPN byly považovány za mírnou závažnost, pokud byla vyžadována léčba symptomů systémovými kortikosteroidy (≥ 3 dny) a/nebo antibiotika a byla považována za závažné, pokud byla vyžadována hospitalizace. Studie randomizovala 1219 subjektů na Symbicort 160/4,5 (606) a formoterol 4,5 mcg (613), z nichž 57% bylo mužů a 92% bylo Kavkazské. Měli průměrný věk 64 let a střední historii kouření ve výši 39 let s 46% identifikovanými jako současní kuřáci. Při běhu průměrný post-bronchodilator % předpovídal normální FEV ₁ bylo 48,7% (rozmezí: 16,0% až 78,1%) a pacienti měli v minulém roce anamnézu alespoň 1 exacerbace CHOPN léčených systémovými kortikosteroidy a/nebo hospitalizací. Všechny subjekty byly léčeny symbicortem 160/4,5 dvě inhalace dvakrát denně během 4týdenního období běhu před přiřazením zkušební léčby.

Studie 4

Jednalo se o 12měsíční studii aktivní kontroly, která zahrnovala 811 subjektů ošetřených Symbicort 160/4,5 nebo formoterol 4,5 mcg, z nichž každá byla podávána jako 2 inhalace dvakrát denně. Studie byla provedena za účelem vyhodnocení snížení exacerbace CHOPN u pacientů s CHOPN. Exacerbace COPD byly definovány jako zhoršení CHOPN, které vyžadovalo průběh perorálních steroidů pro léčbu a/nebo hospitalizaci. Tato studie randomizovala 407 subjektů na Symbicort 160/4,5 a 404 na Formoterol 4,5 mcg, z nichž 61% bylo mužů a 83% bylo Kavkazské. Měli průměrný věk 63 let a střední historii kouření ve výši 45 let s 36% identifikovanými jako současní kuřáci. Při běhu průměrný post-bronchodilator % předpovídal normální FEV ₁ bylo 37,8% (rozmezí: 11,75% až 76,50%) a historie alespoň 1 exacerbace CHOPN v předchozím roce léčená systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky.

Ve studii 3 subjekty ošetřené Symbicort 160/4,5 dvě inhalace dvakrát denně měly výrazně nižší roční míru mírných/závažných exacerbací CHOPN ve srovnání s formoterol 4,5 mcg se snížením 26% (95% CI: 9% 39%). Ve studii 4 byla také pozorována významně nižší roční míra exacerbací u subjektů léčených Symbicort 160/4,5 ve srovnání s formoterol 4,5 mcg se snížením o 35% (95% CI: 20% 47%) (tabulka 8).

Tabulka 8: Exacerbace chronického obstrukčního plicního onemocnění

Kvalita života související se zdravím byla měřena pomocí respiračního dotazníku St. George (SGRQ) v obou klinických studiích COPD.

Ve studii 3 byly míry respondenta SGRQ při 6 měsících (definované jako zlepšení skóre 4 nebo více jako prahová hodnota) 40% a 33% pro Symbicort 160/4,5 a Formoterol 4,5 mcg s poměrem šancí 1,5 (95% CI: 1,0 2,0) pro Symbicort 160/4,5 vs. Formoterol. Ve studii 4 byla míra respondenta ve 12 měsících 50% a 49% pro Symbicort 160/4,5 a Formoterol 4,5 mcg s poměrem pravděpodobnosti 1,0 (95% CI: 0,8 14) pro Symbicort 160/4,5 vs. Formoterol 4,5 mcg.

Informace o pacientovi pro Symbicort

Symbicort
(SIM-BI-KORT) (Busonid 80 mcg a formoterol fumarát dihydrát 4,5 mcg) inhalační aerosol

Symbicort
(SIM-BI-KORT) (Busonid 160 mcg a formoterol fumarát dihydrát 4,5 mcg) inhalační aerosol

Co je Symbicort?

Symbicort combines an inhaled corticosteroid medicine (ICS) budesonide a a long-acting beta2-adrenergic agonist (LABA) medicine formoterol.

• Inhalované kortikosteroidy pomáhají snižovat zánět v plicích. Zánět v plicích může vést k problémům s dýcháním.
• Léky LABA se používají u lidí s chronickým obstrukčním plicním onemocněním (COPD) a astmatem. Léky LABA pomáhají svalům kolem dýchacích cest v plicích zůstat uvolněné, aby se zabránilo příznakům, jako je pískání těsnosti hrudníku kašle a dušnost. K těmto příznakům se mohou objevit, když se svaly kolem dýchacích cest utahují. To ztěžuje dýchání. V těžkých případech může sípání zastavit vaše dýchání a může vést k smrti, pokud nebude zacházeno okamžitě.

Symbicort is not used to relieve sudden breathing problems a will not replace a rescue inhalátor. Symbicort is used for asthma a CHOPN as follows:

• Astma: Symbicort is used to control symptoms of asthma a prevent symptoms such as síť in adults a children ages 6 a older. Symbicort contains formoterol. LABA medicines such as formoterol when used alone increase the risk of death a hospitalizations from asthma problems. Symbicort contains an ICS a a LABA. When an ICS a LABA are used together there is not a significant increased risk in hospitalizations a death from asthma problems. Symbicort is not for adults a children with asthma who are well controlled with an asthma-control medicine such as a low to medium dose of an ICS. Symbicort is for adults a children with asthma who need both an ICS a LABA medicine.
  Není známo, zda je Symbicort bezpečný a účinný u dětí mladších 6 let s astmatem.
• CHOPN: CHOPN is a long-term (chronic) lung disease that includes chronic bronchitis emphysema or both. Symbicort 160/4.5 mcg is used long-term as 2 inhalations 2 times each day to improve symptoms of CHOPN for better breathing a to reduce the number of flare-ups (the worsening of your CHOPN symptoms for several days).

Nepoužívejte Symbicort:

• léčit náhlé těžké příznaky astmatu nebo CHOPN.
• Pokud jste alergičtí na některou ze složek v Symbicortu. Seznam složek v Symbicortu naleznete na konci tohoto letáku.

Než použijete Symbicort, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít problémy se srdcem.
• mít vysoký krevní tlak.
• mít záchvaty.
• mít problémy se štítnou žlázou.
• mít cukrovku.
• mít problémy s jatery.
• mají osteoporózu.
• mít problém imunitního systému.
• Mít problémy s okem, jako je zvýšený tlak v očích glaukom nebo katarakty.
• jsou alergické na jakékoli léky.
• mít jakýkoli typ virové bakteriální plísňové nebo parazitické infekce.
• jsou vystaveny kuřecím neštovicím nebo spalničkám.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Symbicort může poškodit vaše nenarozené dítě.
• jsou kojení. Busonid jedna z aktivních složek v Symbicort přechází do mateřského mléka. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste se měli rozhodnout, zda budete mít Symbicort při kojení.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte, včetně předpisů a volně prodejných léčivých přípravků a bylinných doplňků. Symbicort a některé další léky mohou vzájemně interagovat. To může způsobit vážné vedlejší účinky. Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud užíváte antimykotické nebo anti-HIV léky.

Znát všechny léky, které užíváte. Uchovávejte seznam a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníkovi pokaždé, když získáte nový lék.

Jak mám používat Symbicort?

Viz pokyny krok za krokem pro použití Symbicort na konci tohoto letáku pro informaci o pacientovi. Nepoužívejte Symbicort, pokud vás váš poskytovatel zdravotní péče naučil a vy rozumíte všemu. Pokud máte nějaké dotazy, zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

• Používejte Symbicort přesně tak, jak je předepsáno. Nepoužívejte Symbicort častěji, než je předepsáno. Symbicort comes in 2 strengths. Your healthcare provider has prescribed the strength that is best for you. Note the differences between Symbicort a your other inhaled medications including the differences in prescribed use a physical appearance.
• Děti by měly používat Symbicort s pomocí dospělé, jak pořídil poskytovatel zdravotní péče dítěte.
• Symbicort should be taken every day as 2 puffs in the morning a 2 puffs in the evening about 12 hours apart.
• Pokud vám chybí dávka Symbicortu, měli byste si vzít další dávku současně.
• Opláchněte ústa vodou a vyplivněte vodu po každé dávce (2 obláčky) Symbicortu. Nepolhněte vodu. To pomůže snížit šanci na získání infekce houby (drozd) v ústech a krku.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Symbicortu, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo okamžitě jděte do nejbližší pohotovostní místnosti v nemocnici, pokud máte neobvyklé příznaky, jako je zhoršující se krátkost dechové bolesti na hrudi, zvýšila srdeční frekvenci nebo chvění.
• Nestříkejte Symbicort ve vašich očích. Pokud náhodou dostanete Symbicort do vašich očí, opláchněte oči vodou a pokud zarudnutí nebo podráždění přetrvává, konzultujte vašeho poskytovatele zdravotní péče.
• Neměňte ani nezastavujte žádné léky používané k řízení nebo léčbě vašich dýchacích problémů. Váš poskytovatel zdravotní péče změní vaše léky podle potřeby.
• I když používáte Symbicort dvakrát každý den, nepoužívejte jiné léky, které z jakéhokoli důvodu obsahují LABA. Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka, pokud některá z vašich dalších léků jsou léky LABA.
• Symbicort does not relieve sudden symptoms. Always have a rescue inhalátor medicine with you to treat sudden symptoms. If you do not have a rescue inhalátor call your healthcare provider to have one prescribed for you.
• Zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo okamžitě získejte lékařskou péči, pokud:
  • Vaše dýchací problémy se zhoršují s Symbicortem.
  • Musíte používat lék na záchranu inhalátoru častěji než obvykle.
  • Váš záchranný inhalátor lék pro vás také nefunguje při zmírnění příznaků.
  • Výsledky vašeho maximálního průtokového měřiče se snižují. Váš poskytovatel zdravotní péče vám řekne čísla, která jsou pro vás to pravá.
  • Vaše příznaky se po pravidelném používání Symbicortu nezlepšují po dobu 1 týdne.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Symbicortu?

Symbicort may cause serious side effects including:

• Použití příliš mnoho léku LABA může způsobit:
  • bolest na hrudi
  • zvýšený krevní tlak
  • Rychlý a nepravidelný srdeční rytmus
  • bolest hlavy
  • tremor
  • nervozita
• Plísňová infekce v ústech nebo krku (kaže). Opláchněte si ústa vodou bez polykání po použití Symbicortu, abyste pomohli snížit vaši šanci dostat se na drozd.
• Zápal plic a other lower respiratory tract infections. Lidé s CHOPN mají vyšší šanci na pneumonii a další plicní infekce. Inhalované kortikosteroidy mohou zvýšit šanci na pneumonii. Pokud si všimnete některého z těchto příznaků, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:
  • Zvýšení výroby hlenu (sputum)
  • Změna barvy hlenu
  • horečka
  • zimnice
  • zvýšený kašel
  • zvýšené dýchací problémy
• Účinky imunitního systému a vyšší šance na infekce. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli známkách infekce, jako například:
  • horečka
  • bolest
  • Bolesti těla
  • zimnice
  • cítit se unavený
  • nevolnost
  • zvracení
• Nedostatečnost nadledvin. Nestačitelnost nadledvin je stav, ve kterém nadledvinky nečiní dostatek steroidních hormonů. K tomu může dojít, když přestanete užívat perorální kortikosteroidní léky a zahájíte inhalační kortikosteroidní medicínu.
• Zvýšené pískání hned po přijetí Symbicortu. Vždy s sebou máte záchranný inhalátor, abyste léčili náhlé sípání.
• Vážné alergické reakce, včetně otoků z úlu vyrážka, ústa a problémy s dýcháním. Zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo získejte pohotovostní lékařskou péči, pokud získáte nějaké příznaky vážné alergické reakce.
• Nižší hustota minerálů kostí. K tomu může dojít u lidí, kteří mají vysokou šanci na hustotu minerálů s nízkou kostí (osteoporóza). Váš poskytovatel zdravotní péče by vás měl během léčby pomocí Symbicortu zkontrolovat.
• Zpomalený růst u dětí. Růst dítěte by měl být při používání Symbicortu pravidelně kontrolován.
• Oční problémy včetně glaukomu a katarakty. Při používání Symbicortu byste měli mít pravidelné oční zkoušky.
• Otok vašich krevních cév. To se může stát u lidí s astmatem. Pokud máte, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče ihned:
  • pocit kolíků a jehel nebo
  • Chřipky jako příznaky otupělosti vašich paží nebo nohou
  • bolest a swelling of the sinuses
  • vyrážka
• Snížení hladiny draslíku v krvi (hypokalémie).
• Zvyšuje hladinu cukru v krvi (hyperglykémie).

Mezi nejčastější vedlejší účinky Symbicortu patří:

Lidé s astmatem:

• podráždění krku
• bolest hlavy
• infekce horních cest dýchacích
• bolest v krku
• Zánět slizničních membrán dutin
• Chřipka (sinusitida)
• Nosní přetížení
• Bolest zad
• zvracení
• nepohodlí žaludku
• Krch v ústech a krku. Opláchněte ústa vodou bez polykání po použití, abyste zabránili drozmu

Lidé s CHOPN:

• podráždění krku.
• Krch v ústech a krku. Opláchněte ústa vodou bez polykání po použití, abyste zabránili drozmu.
• infekce a zánět sliznic membrán bronchiálních trubek (bronchitida).
• Zánět slizničních membrán v dutinách (sinusitida).
• infekce horních cest dýchacích.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o jakémkoli vedlejším účinku, který vás vadí nebo který nezmizí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky symbicortu.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Můžete také nahlásit vedlejší účinky společnosti AstraZeneca na čísle 1-800-236-9933.

Jak mám ukládat Symbicort?

• Symbicort ukládejte při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Uložte Symbicort s náustkem dolů.
• Obsah vašeho Symbicortova kanystru je pod tlakem. Nepřipívejte ani nehodíte kanystr do ohně nebo spalovny. Nepoužívejte ani neukládejte v blízkosti tepla nebo otevřeného plamene. Skladování nad 120 ° F může způsobit prasknutí kanystr.
• Vyhoďte Symbicort, když čítač dosáhne nuly (0) nebo 3 měsíců poté, co Symbicort vytáhnete z jeho fóliového pouzdra, podle toho, co je na prvním místě.
• Udržujte Symbicort a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Symbicortu.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Symbicort pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Symbicort jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Symbicortu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou složky v Symbicortu?

Aktivní složky: mikronizovaný budonid a mikronizovaný formoterol fumarát dihydrát

Neaktivní ingredience: Hydrofluroalkane (HFA 227) Povidon K25 USP a polyethylenglykol 1000 NF

Pokyny pro použití

Symbicort
(SIM-BI-KORT) (Busonid 80 mcg a formoterol fumarát dihydrát 4,5 mcg) inhalační aerosol

Symbicort
(SIM-BI-KORT) (Busonid 160 mcg a formoterol fumarát dihydrát 4,5 mcg) inhalační aerosol

Obrázek 1

Svislá poloha

Jak používat Symbicort

Postupujte podle níže uvedených pokynů pro použití SymbiCort. Dýcháte (inhalujte) lék. Pokud máte jakékoli dotazy, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Příprava inhalátoru symbicortu pro použití

1. Vyjměte svůj symbicort z pouzdra na fólii s moistu, než jej poprvé použijete a fólii zahodíte. Napište datum, kdy na krabici otevřete fóliový pouzdro.
2. Počítadlo je připojeno k vrcholu kovové kanystr. Počítadlo se odpočítá pokaždé, když uvolníte obláček Symbicort. Šipka ukazuje na počet inhalací (obláček), který zůstal v kanystru. Čítač přestane počítat na nule (0).
3. Používejte Symbicort Canystr pouze s inhalátorem červeného symbicortu dodávaného s produktem. Části inhalátoru Symbicortu by se neměly používat s částmi z jiného inhalačního produktu.
4. Symbicort inhaler protřepejte dobře po dobu 5 sekund těsně před každým použitím. Odstraňte kryt náustku jemným stisknutím na obou stranách a poté vytáhnutím (viz obrázek 2). Před použitím zkontrolujte náustek na cizí předměty.

Obrázek 2

5. Navrhnutí inhalátoru symbicortu

Než použijete Symbicort poprvé, budete to muset připravit. Prime Symbicort ho drží ve vzpřímené poloze. Viz obrázek 1.. Symbicort inhaler dobře po dobu 5 sekund. Držte inhalátor Symbicortu obráceně od vás a pevně stiskněte a plně na horní část pultu na inhalátoru Symbicortu, abyste uvolnili zkušební sprej. Poté ji znovu protřepejte po dobu 5 sekund a uvolněte druhý testovací sprej. Váš inhalátor Symbicort je nyní připraven a připraven k použití. Poté, co jste poprvé nahradili inhalátor Symbicortu, bude čítač přečíst buď 120 nebo 60 v závislosti na tom, která velikost vám byla poskytnuta.

Pokud nepoužíváte inhalátor Symbicortu déle než 7 dní nebo pokud jej zrušíte, budete muset znovu připravit.

Způsoby, jak udržet inhalátor Symbicortu pro použití

Obrázek 3

NEBO

Obrázek 4

Pomocí vašeho inhalátoru Symbicort

6. Protřepejte inhalátor Symbicortu po dobu 5 sekund. Odstraňte kryt náustku. Podívejte se na náustek na cizí předměty.

7. Dýchejte plně (vydechněte). Držte symbicort inhalátor až do úst. Vložte bílý náustek plně do úst a zavřete kolem něj rty. Ujistěte se, že inhalátor Symbicortu je vzpřímený a že otevření náustku směřuje k zadní části krku (viz obrázek 5).

Na co se používají malinové ketony

Obrázek 5

8. Dýchejte (inhalujte) hluboko a pomalu ústy. Uvolněte lék pevně a plně na horní část pultu na inhalátoru Symbicortu (viz obrázky 3 a 4).

9. Pokračujte v dýchání (vdechování) a zadržte dech asi 10 sekund nebo tak dlouho, jak je to pohodlné. Než dýcháte (vydechněte), uvolněte prst z horní části pultu. Udržujte symbicort inhalátor vzpřímeně a vyjměte z vašich úst.

10. Symbicort inhaler znovu protřepejte po dobu 5 sekund a opakujte kroky 7 až 9.

Po použití inhalátoru Symbicortu

11. Po použití zavřete kryt náustku stisknutím, dokud neklikne na místo.

12. Po dokončení užívání Symbicort (2 obláčky) opláchněte ústa vodou. Vyplivnout vodu. Nepolhajte to.

Čtení pultu

• Šipka na pultu v horní části inhalátoru Symbicortu ukazuje na počet inhalací (obláček) ponechaných v inhalátoru.

ČELIT

• Počítadlo se odpočítá pokaždé, když uvolníte likvidaci medicíny (buď při plnění inhalátoru Symbicortu nebo při užívání léku).
• Když se šipka na pultu přiblíží k 20, všimnete si začátku žluté oblasti a dá vám vědět, že je čas zavolat svému poskytovateli zdravotní péče na doplnění.

ČELIT

• Je důležité, abyste věnovali pozornost počtu inhalací v inhalaci v inhalátoru inhalátoru Symbicortu čtením pultu. Vyhoďte Symbicort, když pult ukazuje nulu (0) nebo 3 měsíce poté, co vytáhnete inhalátor Symbicortu z jeho fóliového pouzdra podle toho, co nastane na prvním místě. Váš inhalátor Symbicortu se nemusí cítit prázdný a může pokračovat v provozu, ale pokud jej budete dál používat, nedostanete správné množství medicíny. Použijte nový inhalátor Symbicortu a postupujte podle pokynů pro aktivaci (viz instrukce 5 výše).

Jak vyčistit inhalátor symbicortu

Vyčistěte bílý náustek vašeho inhalátoru Symbicort každých 7 dní. Vyčistit náustek:

• Odstraňte šedý kryt náustku
• Otřete vnitřek a vně bílého náustku čistým suchým hadříkem
• Vyměňte kryt náustku
• Nedávejte inhalátor symbicortu do vody
• Nepokoušejte se rozebrat Symbicort inhalátor

Tyto informace a pokyny pro použití pacienta byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.