Revatio

Popis pro Revatio

Inhibitor revatio fosfodiesterázy-5 (PDE-5) je citrátová sůl sildenafilu selektivním inhibitorem cyklického guanosin monofosfátu (CGMP)-specifického fosfodiesterázy typu-5 (PDE-5). Sildenafil je také prodáván jako viagra ^® pro erektilní dysfunkci.

Citrát sildenafilu je chemicky označen jako 1-[[3- (67-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1 H -Pyrazolo [43- d ] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyfenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazin citrát a má následující strukturální vzorec:

Citrát sildenafilu je bílý až bílý krystalický prášek s rozpustností 3,5 mg/ml ve vodě a molekulovou hmotností 666,7.

Tablety Revatio (sildenafil): Revatio je formulován jako bílé filmové kulaté tablety pro ústní podávání. Každá tableta obsahuje sildenafil citrát ekvivalentní 20 mg sildenafilu. Kromě aktivní složky citrát sildenafil každá tableta obsahuje následující neaktivní složky: mikrokrystalická celulóza bezvodý dibasický fosfát vápenatého croscarmellose sodný stearát hypromelózy titaničitý monohydrát.

Injekce Revatio (sildenafil)

Revatio je dodáván jako čistý bezbarvý sterilní připravený k použití roztoku v lahvičce s jedním použitím obsahující 10 mg/12,5 ml sildenafilu. Každý ML roztoku obsahuje 1,124 mg citrátu sildenafilu (ekvivalentní 0,8 mg sildenafilu) 50,5 mg dextrózy a vody pro injekci.

Revatio (sildenafil) pro orální pozastavení

Revatio je dodáván jako bílá až off-bílým práškům obsahujícím 1,57 g citrátu sildenafilu (ekvivalentní 1,12 g sildenafilu) v jantarové skleněné láhvi určené pro ústavu. . Po ústavě s 90 ml vody je objem perorální suspenze 112 ml a perorální suspenze obsahuje 10 mg/ml sildenafilu. Mezi neaktivní ingredience patří sorbitolová kyselina citronová bezvolná sukralóza sodný citrát dihydrát xanthanový gumový oxid oxid sodný sodný koloidní křemíkový oxid oxid a chuť hroznů. Kromě láhve je poskytnuta adaptér s lisovací láhve a perorální dávkovací stříkačka (s 0,5 ml a 2 ml dávkovacích značek).

Použití pro Revatio

Dospělí

Revatio je indikováno pro léčbu plicní arteriální hypertenze (PAH) (Světová zdravotnická organizace [WHO] Skupina I) u dospělých, aby se zlepšila schopnost cvičení a zpozdila klinické zhoršení [viz viz Klinické studie ].

Pediatričtí pacienti (1 až 17 let)

Revatio je indikována u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let pro léčbu plicní arteriální hypertenze (PAH) (WHO Group I), aby se zlepšila schopnost cvičení a u pediatrických pacientů příliš mladí na to, aby provedli standardizované testování cvičení plicní hemodynamiky, které jsou základem zlepšování cvičení [viz viz [viz [viz Klinické studie ].

Dávkování pro Revatio

Doporučené dávkování u dospělých

Orální dávka

Doporučená dávka Revatio je 20 mg třikrát denně. Dávka může být titrována na maximálně 80 mg třikrát denně, pokud je to nutné na základě příznaků a snášenlivosti [viz viz Klinické studie ].

Ačkoli zlepšení dávky-reakce v cvičební schopnosti nebylo pozorováno v krátkodobých studiích u dospělých s PAH zpoždění v klinickém zhoršení s dlouhodobým používáním sildenafilu ve studii A1481324 podporuje dávkování až do maximálně 80 mg třikrát denně [viz viz [viz viz [viz [viz [viz [Viz Klinické studie ].

Intravenózní dávka

Doporučená dávka je 10 mg podávána jako intravenózní bolusová injekce třikrát denně. Dávka injekce Revatio nemusí být upravena pro tělesnou hmotnost.

Předpokládá se, že 10 mg dávky injekce Revatio poskytne farmakologický účinek sildenafilu a jeho N-desmethyl metabolitu ekvivalentu s dávkou perorální dávky 20 mg.

Doporučené dávkování u dětských pacientů

Orální dávka

Doporučená dávka u pacientů ≥ 20 kg je 10 mg třikrát denně.

U dětských pacientů 20 kg až 45 kg je doporučená dávka 20 mg třikrát denně.

U dětských pacientů 45 kg a větší je doporučená dávka 20 mg třikrát denně. Maximální dávka u dětských pacientů nebyla identifikována. Na základě zkušeností u dospělých může být dávka titrována na maximálně 40 mg třikrát denně u dětských pacientů> 45 kg, pokud je to nutné na základě příznaků a snášenlivosti [viz [viz Klinické studie ].

Rekonstituce prášku pro perorální suspenzi

POZNÁMKA: Rekonstituce obsahu láhve s celkovým objemem 90 ml (60 ml následovaného 30 ml). Viz podrobné pokyny níže.

1. Klepnutím na láhev uvolněte prášek.
2. Přidejte do láhve 60 ml vody.
3. Vyměňte víčko a láhev silně protřepejte minimálně 30 sekund.
4. Do láhve přidejte dalších 30 ml vody.
5. Vyměňte víčko a láhev silně protřepejte minimálně 30 sekund.
6. Odstraňte víčko a zatlačte adaptér láhve do krku láhve. Vyměňte víčko na láhvi.
7. Napište datum vypršení platnosti rekonstituované perorální suspenze na lahvičku (datum vypršení platnosti rekonstituované perorální pozastavení je 60 dní od data rekonstituce).

Nekompatibility

Nemíchejte s žádným jiným lékem nebo dalším aromatem.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety Revatio

Bílá až bílá kulaté tablety potažené filmem vyryté RVT 20 na jedné straně a na druhé straně. Každá tableta obsahuje sildenafil citrát ekvivalentní 20 mg sildenafilu.

Revatio pro orální pozastavení

Bílý až mírně růžový prášek obsahující 1,57 g citrátu sildenafilu (ekvivalentní 1,12 g sildenafilu) v láhvi pro rekonstituci až 10 mg/ml. Po rekonstituci s 90 ml vody je celkový objem perorální suspenze 112 ml. Poskytuje se také 2 ml perorální dávkovací stříkačky (s 1 ml a 2 ml dávkovacích značek) a adaptér s lisováním.

Injekce Revatio

Jednorázová lahvička obsahující 10 mg/12,5 ml (NULL,8 mg/ml) sildenafilu.

Skladování a manipulace

Revatio Tablety jsou dodávány jako bílé až bílé kulaté tablety potažené filmem obsahujícím citrát sildenafilu ekvivalentu s nominálně uvedeným množstvím sildenafilu takto:

Doporučené úložiště pro tablety Revatio: Uložte při kontrolované teplotě místnosti 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Revatio Injekce je dodávána jako čistý bezbarvý sterilní připravený k použití roztoku obsahujícího 10 mg sildenafilu/12,5 ml (NULL,8 mg/ml) uvedeného v jednodávkové skleněné lahvičce.

Doporučené skladování pro injekci Revatio: Uložte při kontrolované teplotě místnosti 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Discard unused portion.

Revatio Prášek pro perorální suspenzi se dodává v lahvích jantarových skla. Každá láhev obsahuje bílý až mírně růžový prášek obsahující 1,57 g citrátu sildenafilu (ekvivalentní 1,12 g sildenafilu). Po rekonstituci je celkový objem perorální suspenze 112 ml (10 mg sildenafilu/ml). Poskytuje se také 2 ml perorální dávkovací stříkačky (s 1 ml a 2 ml dávkovacích značek) a adaptér s lisováním.

Doporučené úložiště pro Revatio pro perorální zavěšení: v původním balíčku uložte pod 30 ° C (86 ° F), aby bylo možné chránit před vlhkostí.

Doporučené skladování pro rekonstituovanou perorální suspenzi: Uložte pod 30 ° C (86 ° F) nebo v lednici při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F). Ne zmrazení. Život rekonstituované perorální suspenze je 60 dní. Jakákoli zbývající perorální suspenze by měla být vyřazena 60 dní po rekonstituci.

Distribuováno od: Viatris Specialty LLC Morgantown WV 26505 USA. Revidováno: Prosinec 2024

Vedlejší účinky pro Revatio

Následující závažné nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde při označování:

• Hypotenze [viz Varování a preventivní opatření ]
• Ztráta zraku [viz Varování a preventivní opatření ]
• Ztráta sluchu [viz Varování a preventivní opatření ]
• Priapismus [viz Varování a preventivní opatření ]
• VASO-OCCLUSE CRISIS u pacientů s plicní hypertenzí sekundární k srpkovitému onemocnění [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

V 12týdenní klinické studii s placebem kontrolovanou placebem a otevřené prodloužení (SUPER-1) u 277 dospělých ošetřených Revatio s PAH (WHO Skupina I) [Viz Klinické studie ] Nežádoucí účinky, které byly hlášeny nejméně 10% revatio ošetřených pacientů v jakékoli dávkové skupině a byly častější u pacientů ošetřených revatio než u pacientů ošetřených placebem, jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky byly obecně přechodné a mírné až střední povahy. Celková frekvence přerušení u pacientů ošetřených Revatio byla 3% (20 mg a 40 mg třikrát denně) a 8% (80 mg třikrát denně). Celková frekvence přerušení pro placebo byla 3%.

Tabulka 1: Nejčastější nežádoucí účinky u pacientů léčených Revatio 20 mg 40 mg 80 mg a placeba třikrát denně u Super-1 (častější u pacientů ošetřených revatio než pacienti ošetřeni placebem)

In a placebo-controlled fixed dose titration study (PACES-1) of REVATIO (starting with recommended dose of 20 mg and increased to 40 mg and then 80 mg all three times a day) as an adjunct to intravenous epoprostenol in patients with PAH no new safety issues were identified except for edema which occurred in 25% of subjects in the combined REVATIO epoprostenol group compared with 13% of subjects in the Epoprostenol Group [viz Klinické studie ].

Ve studii k posouzení účinků více dávek revatia na úmrtnost u dospělých s PAH (StudeA1481324) nižší dávka 5 mg TID skupiny vykázala vyšší pozorovaný počet úmrtí (všechny související se základním onemocněním/onemocněním) závažné nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky než 20 mg a 80 mg skupiny TID [viz viz skupiny viz [viz viz skupiny [viz Klinické studie ]. Overall the safety data for sildenafil 80 mg TID dose in Study A1481324 was consistent with the established safety profile of sildenafil in previous adult PAH studies.

Pediatričtí pacienti

Revatio was studied in a total of 234 PAH pediatric patients 1 to 17 years of age in a 16-week double-blind placebo-controlled study (STARTS-1); 220 patients continued in a long-term extension study (STARTS-2). Erection increased was observed in 9% of patients treated with sildenafil in STARTS-1. No other new adverse reactions were identified in pediatric patients [see Použití v konkrétních populacích ].

Injekce Revatio

Nežádoucí účinky s injekcí Revatio byly podobné těm, které byly pozorovány u perorálních tablet.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Sildenafilu byly identifikovány následující nežádoucí účinky (pro trh pro PAH i erektilní dysfunkci). Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Kardiovaskulární události

Ve zkušenostech s postmarzikem se sildenafilem v dávkách indikovaných pro erektilní dysfunkci vážný kardiovaskulární cerebrovaskulární a vaskulární příhoda, včetně infarktu myokardu Náhlé srdeční smrti komoře arytmie Arytmie ARRYTHIA ARRYTHIA ARRYTHIA HEEBORASULAR AREMORAGE HESS INTHERATERATERY ANTHORORAGE ASSIONS. drogy. Většina, ale ne všichni tito pacienti, měli již existující kardiovaskulární rizikové faktory. Bylo hlášeno, že mnoho z těchto událostí se objevilo během nebo krátce po sexuální aktivitě a několik bylo hlášeno, že se objevilo krátce po použití sildenafilu bez sexuální aktivity. Jiní bylo hlášeno, že se vyskytly hodiny až dny po použití souběžnou se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto události souvisejí přímo se sildenafilem se sexuální aktivitou se sexuální aktivitou pacienta podkladové kardiovaskulární onemocnění nebo kombinaci těchto nebo jiných faktorů.

Nervový systém

Recidiva záchvatů záchvatů

Ophthalmolongic

Naion [viz Varování a preventivní opatření Informace o poradenství pro pacienta ].

Interakce drog pro Revatio

Dusičnany

Současné použití Revatio s dusičnany v jakékoli formě je kontraindikováno [viz Kontraindikace ].

Silné inhibitory CYP3A

Doprovodné použití Revatio se silnými inhibitory CYP3A se nedoporučuje [viz Klinická farmakologie ].

k čemu je soda na jedlé

Mírné až silné induktory CYP3A

Současné použití revatio s mírnými až silnými induktory CYP3A (jako je Bosentan) snižuje expozici sildenafilu. Při zahájení léčby s mírnými induktory CYP3A může být nutná up-titrace revatio dávky. Snižte dávku Revatio na 20 mg třikrát denně při přerušení léčby induktory střední až silné induktory CYP3A [viz Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Varování pro Revatio

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Revatio

Hypotenze

Revatio has vasodilatory properties resulting in mild a transient decreases in blood pressure. Before prescribing Revatio carefully consider whether patients with certain underlying conditions could be adversely affected by such vasodilatory effects (e.g. patients on antihypertensive therapy or with resting hypotension [blood pressure less than 90/50] fluid depletion severe left ventricular outflow obstruction or autonomic dysfunction). Monitor blood pressure when co-administering blood pressure lowering drugs with Revatio.

Zhoršení plicního vaskulárního okluzivního onemocnění

Plicní vazodilatátory mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav pacientů s plicní veno-okluzivní onemocnění (PVOD). Protože neexistují žádné klinické údaje o podávání revatio pacientům s podáváním onemocnění veno-okluzivního onemocnění těchto pacientů, se nedoporučuje. Pokud by došlo k příznakům plicního edému, když je podáván revatio, zvažte možnost přidruženého PVOD.

Epistaxis

Výskyt epistaxy byl 13% u pacientů užívajících Revatio s PAH sekundárním k CTD. Tento účinek nebyl pozorován u idiopatických pacientů s PAH (Revatio 3% placebo 2%). Výskyt epistaxe byl také vyšší u pacientů léčených revatio s doprovodným perorálním antagonistou vitaminu K (9% oproti 2% u pacientů, kteří nebyli léčeni souběžným antagonistou vitaminu K).

Bezpečnost Revatio není známa u pacientů s poruchami krvácení nebo aktivní peptickou ulcerací.

Ztráta zraku

Při použití k léčbě erektilní dysfunkce nearteritická přední ischemická optická neuropatie (Naion) byla hlášena příčina snížené vize včetně trvalé ztráty zraku po marketingu v časové asociaci s použitím inhibitorů PDE-5 včetně Sildenafilu. Většina pacientů měla základní anatomické nebo vaskulární rizikové faktory pro rozvoj NAION, včetně nízkého poměru poháru k disku (přeplněný disk).

Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc v případě náhlé ztráty zraku v jedné nebo obou očích při revatio.

Neexistují žádné kontrolované klinické údaje o bezpečnosti nebo účinnosti revatio u pacientů s retinitis pigmentosa Menšina má genetické poruchy sítnicových fosfodiesteráz. Použití Revatio u pacientů s retinitis pigmentosa se proto nedoporučuje.

Ztráta sluchu

Případy náhlého snížení nebo ztráty sluchu, které mohou být doprovázeny tinnitusem a závratě, byly hlášeny v časové asociaci s použitím inhibitorů PDE-5 včetně Revatio. V některých případech byly hlášeny zdravotní stavy a další faktory, které mohly hrát roli. V mnoha případech byly lékařské následné informace omezené. Není možné určit, zda tyto hlášené události souvisejí přímo s použitím Revatio s základními rizikovými faktory pacienta pro ztrátu sluchu kombinace těchto faktorů nebo jiných faktorů.

Poraďte pacientům, aby hledali rychlou lékařskou pomoc v případě náhlého snížení nebo ztráty sluchu při užívání inhibitorů PDE-5 včetně Revatio.

Kombinace s jinými inhibitory PDE-5

Sildenafil je také prodáván jako Viagra®. Bezpečnost a účinnost kombinací Revatio s viagrou nebo jinými inhibitory PDE-5 nebyla studována. Informujte pacienty, kteří užívají Revatio, aby nebrali viagra nebo jiné inhibitory PDE-5.

Priapismus

U pacientů s anatomickou deformací penisu používejte Revatio s opatrností (např. Angulační cavernosální fibróza nebo Peyronieova onemocnění) nebo u pacientů, kteří mají stavy, které je mohou predisponovat k priapismu (např. Anémie srpkovitých buněk mnohočetné myelom nebo leukemii). V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, by měl pacient hledat okamžitou lékařskou pomoc. Pokud se priapismus (bolestivá erekce delší než 6 hodin po dobu trvání) nebude ošetřovat okamžitě poškození penilní tkáně a může dojít k trvalému ztrátě účinnosti.

VASO-OCCLUSE CRISIS u pacientů s plicní hypertenzí sekundární k srpkovitému onemocnění

V malé předčasně ukončené studii u pacientů s plicní hypertenzí (pH) sekundární k onemocnění srpkovitých buněk byla vazo-okluzivní krize vyžadující hospitalizaci častěji hlášeno u pacientů, kteří dostávali revatio než u těch randomizovaných na placebo. Nebyla stanovena účinnost a bezpečnost revatio při léčbě sekundárních pH k srpkovitém onemocnění.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu a Pokyny pro použití ).

• Informujte pacienty o kontraindikaci Revatio s pravidelným a/nebo přerušovaným používáním organických dusičnanů.
• Informujte pacienty, že sildenafil je také prodáván jako viagra pro erektilní dysfunkci. Poraďte se s pacienty, kteří užívají revatio, aby nebrali viagra nebo jiné inhibitory PDE-5.
• Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc pro náhlou ztrátu vidění v jednom nebo obou očích při užívání Revatio. Taková událost může být známkou Naion.
• Doporučujte pacientům, aby hledali rychlou lékařskou pomoc v případě náhlého snížení nebo ztráty sluchu při přijímání Revatio. Tyto události mohou být doprovázeny tinnitus a závratě.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Sildenafil nebyl karcinogenní, když byl podáván potkanům po dobu až 24 měsíců při 60 mg/kg/den, dávka, která vedla k celkové systémové expozici (AUC) nevázanému sildenafilu a jeho hlavním metabolitu 33 a 37-časům u potkanů ​​pro muže a ženy, respektive člověka, respektive lidské expozice u RHD 20 mg denně. Sildenafil nebyl karcinogenní, když byl podáván mužským a ženským myším po dobu až 21 a 18 měsíců v dávkách až do maximálně tolerované hladiny 10 mg/kg/den a dávka ekvivalentní RHD na základě mg/m².

Sildenafil byl negativní u in vitro bakteriálních a čínských křečků vaječných buněčných testů pro detekci mutagenity a in vitro lidských lymfocytů a in vivo myší mikronukleus testy pro detekci klastogenity.

U samců nebo ženských potkanů ​​nedošlo k žádnému poškození plodnosti, které se dalo až 60 mg sildenafilu/kg/den, dávka produkující celkovou systémovou expozici (AUC) nevázanému sildenafilu a jeho hlavnímu metabolitu 19- a 38-časů pro muže a ženy, respektive lidské expozice při 20 mg třikrát denně.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezená publikovaná data z randomizovaných kontrolovaných studií s případově kontrolovanými studiemi a série případů nehlásí jasnou souvislost se sildenafilem a hlavními vrozenými vadami potrat nebo nepříznivé výsledky matky nebo plodu, když se během těhotenství používá sildenafil. Matka a plod existují rizika z neošetřené plicní arteriální hypertenze (viz viz Klinické úvahy ). Animal reproduction studies conducted with sildenafil showed no evidence of embryo-fetal toxicity or teratogenicity at doses up to 32- a 65-times the recommended human dose (RHD) of 20 mg three times a day in rats a rabbits respectively (see Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Těhotné ženy s neléčenou plicní arteriální hypertenzí jsou ohroženy předčasným porodem srdečního selhání a smrti matek a plodu.

Data

Údaje o zvířatech

U těhotných potkanů ​​nebo králíků dávkovaných sildenafilem 200 mg/kg/kg během organogeneze, která je na základě hladiny Mg/m², nebyla pozorována žádný důkaz embryotoxicity teratogenity nebo fetotoxicity, v respektive doporučené lidské dávce 200 mg/kg/den. Ve studii pre- a postnatálního vývoje potkana byla dávka bez pozorovaného nepříznivého efektu 30 mg/kg/den (ekvivalentní 5-časům RHD na základě mg/m²).

Laktace

Shrnutí rizika

Omezená zveřejněná data z případové zprávy popisují přítomnost sildenafilu a jeho aktivního metabolitu v lidském mléce. Neexistují dostatečné informace o účincích sildenafilu na kojené dítě a žádné informace o účincích sildenafilu na produkci mléka. Omezená klinická data během laktace vylučují jasné stanovení rizika Revatio na dítě během laktace.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Revatio byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let pro léčbu PAH (WHO Skupina I) za účelem zlepšení schopností cvičení a u pacientů příliš mladých na to, aby provedli standardní testování testování plicní hemodynamiky, o které se předpokládá, že je základem zlepšení při cvičení. Použití Revatio pro tuto indikaci je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných studií u dospělých s dalšími údaji o PK a bezpečnosti u pediatrických pacientů ve věku 1 rok a starší [viz viz Nežádoucí účinky Klinické studie ]. The safety a effectiveness of Revatio mít not been established in pediatric patients younger than 1 year of age.

Během provádění pediatrických studií (start-1 a start-2) [viz Klinické studie ] Byla zaznamenána nerovnováha v počtu úmrtí: 5/55 (NULL,1%) 10/74 (NULL,5%) a 22/100 (22%) ve skupinách s nízkým a vysokou dávkou Sildenafil. Příčiny smrti souvisely s progresí PAH. Toto bezpečnostní pozorování v pediatrii nebylo potvrzeno ve studii provedené u dospělých určených k vyhodnocení tohoto rizika (studie A1481324). Vzhledem k prospěšné účinky na klinické zhoršení a smrt pozorovanou u dospělých s rostoucími dávkami (studie A1481324) a očekávané podobnosti onemocnění u pediatrie a dospělých příčinných asociací pro pozorované úmrtnosti na úmrtnost u pediatrických pacientů je nepravděpodobně a dostupná datová podpora u pediatrických pacientů na pediatrické pacienty až na 40 Mg třikrát za den.

Geriatrické použití

Klinické studie Revatio nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný odrážet větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčebné terapie [viz viz Klinická farmakologie ].

Pacienti s poškozením jater

Není nutná žádná úprava dávky pro mírné až střední snížení. Nebylo studováno závažné poškození [viz Klinická farmakologie ].

Pacienti s poškozením ledvin

Není vyžadována žádná úprava dávky (včetně závažného poškození CLCR <30 mL/min) [see Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Revatio

Ve studiích se zdravými dobrovolníky jednotlivých dávek byly než 800 mg nežádoucí účinky podobné těm, které byly pozorovány při nižších dávkách, ale byly zvýšeny rychlosti a závažnost.

V případě, že by měla být podle potřeby přijata standardní opatření pro předávkování. Neočekává se, že renální dialýza zrychlí clearance, protože sildenafil je vysoce vázán na plazmatické proteiny a není eliminován v moči.

Kontraindikace pro Revatio

Revatio is contraindicated in patients with:

• Současné použití organických dusičnanů v jakékoli formě buď pravidelně nebo občas kvůli většímu riziku hypotenze [viz Varování a preventivní opatření ].
• Současné použití riociguat a stimulátor guanylát cyklázy. Inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE-5) včetně sildenafilu mohou zesilovat hypotenzní účinky riociguat.
• Známá přecitlivělost na sildenafil nebo jakoukoli složku injekce tabletu nebo perorální suspenzi. Ve spojení s použitím sildenafilu byla hlášena přecitlivělost včetně anafylaktického reakce anafylaktického šoku a anafylaktoidní reakce.

Klinická farmakologie for Revatio

Mechanismus působení

Sildenafil je inhibitorem PDE-5 specifického pro CGMP v hladkém svalstvu plicní vaskulatury, kde je PDE-5 zodpovědný za degradaci CGMP. Sildenafil proto zvyšuje CGMP v buňkách plicního vaskulárního hladkého svalstva, což má za následek relaxaci. U pacientů s PAH to může vést k vazodilataci plicního vaskulárního lože a k menší míře vazodilatace v systémovém oběhu.

Studie in vitro ukázaly, že sildenafil je selektivní pro PDE5. Jeho účinek je účinnější na PDE5 než na jiné známé fosfodiesterázy (10krát pro PDE6 větší než 80krát pro PDE1 větší než 700krát pro PDE2 PDE3 PDE7 PDE9 PDE10 a PDE11).

Přibližně 4000násobná selektivita pro PDE-5 versus PDE3 je důležitá, protože PDE3 se podílí na kontrole srdeční kontraktility. Sildenafil je pro PDE5 ve srovnání s PDE6 pouze asi 10krát účinný enzym nalezený v sítnici a podílí se na fototransdukční dráze sítnice. Tato nižší selektivita je považována za základ pro abnormality související s barevným viděním pozorovaným při vyšších dávkách nebo plazmatických hladinách [Viz Klinická farmakologie ].

Kromě plicního vaskulárního hladkého svalstva a Corpus Cavernosum PDE5 se také nachází v jiných tkáních včetně vaskulárního a viscerálního hladkého svalstva a v krevních destičkách. Inhibice PDE5 v těchto tkáních pomocí sildenafilu může být základem pro zvýšenou antiagregační aktivitu oxidu dusnatého pozorovanou in vitro a mírnou periferní arteriální dilataci in vivo.

Farmakodynamika

Účinky revatia na hemodynamická opatření

Dospělí

Pacienti o všech dávkách Revatio dosáhli statisticky významného snížení průměrného plicního arteriálního tlaku (MPAP) ve srovnání s pacienty na placebu ve studii bez vazodilatátorů na pozadí [viz Super-1 v Klinické studie ]. Data on other hemodynamic measures for the Revatio 20 mg three times a day a placebo dosing regimens is displayed in Table 2. The relationship between these effects a improvements in 6-minute walk distance is unknown.

Tabulka 2: Změny z výchozí hodnoty v hemodynamických parametrech ve 12. týdnu [průměr (95% CI)] pro Revatio 20 mg třikrát denně a placebo skupina

Pediatričtí pacienti

Pacienti na skupinách středních a vysokých dávek dosáhli zlepšení dávky v indexu plicní cévní rezistence (PVRI) a průměrném plicním arteriálním tlaku (MPAP) ve srovnání s pacienty na placebu [viz start-1 v in in v Klinické studie ]. Improvements were observed with cardiac index in all three Revatio dose groups over placebo. Data on other hemodynamic measures for the Revatio low medium a high dose groups compared to placebo is displayed in Table 3.

Tabulka 3: Placebo korigované změny v hemodynamických parametrech pomocí skupiny dávky

Účinky revatia na krevní tlak

Jednotlivé perorální dávky sildenafilu 100 mg podávané zdravým dobrovolníkům způsobily snížení krevního tlaku na zádech (průměrné maximální snížení systolického/diastolického krevního tlaku 8/5 mmhg). Snížení krevního tlaku bylo nejpozoruhodnější přibližně 1-2 hodiny po dávkování a nelišilo se od placeba po 8 hodinách. Podobné účinky na krevní tlak byly zaznamenány s 25 mg 50 mg a 100 mg dávek sildenafilu, proto účinky nesouvisejí s dávkou nebo plazmatickými hladinami v tomto rozmezí dávkování. Větší účinky byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali souběžné dusičnany [viz Kontraindikace ].

Jednotlivé perorální dávky sildenafilu do 100 mg u zdravých dobrovolníků nevyvolaly žádné klinicky relevantní účinky na elektrokardiogram (EKG). Po chronickém dávkování 80 mg třikrát denně pro pacienty s PAH nebyly hlášeny klinicky relevantní účinky na EKG.

Po chronickém dávkování 80 mg třikrát denně sildenafil na zdravé dobrovolníky největší průměrnou změnu oproti základní linii v diastolickém krevním tlaku na zádech byl pokles o 9,0 mmHg a 8,4 mmhg.

Po chronickém dávkování 80 mg třikrát denně sildenafil pro pacienty se systémovou hypertenzí byla průměrná změna ze základní linie u systolických a diastolických krevních tlaků poklesem 9,4 a 9,1 mmHg.

Po chronickém dávkování 80 mg třikrát denně sildenafil pro pacienty s menším snížením PAH, než je uvedeno u systolických a diastolických krevních tlaků (snížení obou 2 mmHg).

Účinky revatia na vidění

Při jednotlivých perorálních dávkách 100 mg a 200 mg přechodné dávky související s narušením barevné diskriminace (modrá/zelená) byla detekována pomocí testu Farnsworth-Munsell 100-hue s efekty maximálních hladin plazmy. Toto zjištění je v souladu s inhibicí PDE6, která je zapojena do fototransdukce v sítnici. Hodnocení vizuální funkce v dávkách až 200 mg nezveřejnilo žádné účinky revatia na vizuální ostrost nitrookulární tlak nebo pupilometrii.

Farmakokinetika

Absorpce a distribuce

Revatio is rapidly absorbed after oral administration with a mean absolute bioavailability of 41% (25 to 63%). Maximum observed plasma concentrations are reached within 30 to 120 minutes (median 60 minutes) of oral dosing in the fasted state. When Revatio is taken with a high-fat meal the rate of absorption is reduced with a mean delay in Tmax of 60 minutes a a mean reduction in Cmax of 29%. The mean steady state volume of distribution (Vss) for sildenafil is 105 L indicating distribution into the tissues. Sildenafil a its major circulating N-desmethyl metabolite are both approximately 96% bound to plasma proteins. Protein binding is independent of total drug concentrations.

Bioekvivalence byla stanovena mezi 20 mg tabletem a 10 mg/ml perorální suspenze, když byla podána jako 20 mg jediná perorální dávka sildenafilu (jako citrát).

Metabolismus a vylučování

Sildenafil je vyčištěn převážně CYP3A (hlavní trasa) a cytochrom P450 2C9 (CYP2C9 Menší trasa) jaterní mikrosomální isoenzymy. Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-desmethylace sildenafilu a je sám o sobě dále metabolizován. Tento metabolit má profil selektivity fosfodiesterázy podobný sildenafilu a in vitro účinnosti pro PDE-5 přibližně 50% mateřského léčiva. U zdravých dobrovolníků je plazmatická koncentrace tohoto metabolitu přibližně 40% z koncentrací pozorovaných pro sildenafil, takže metabolit představuje asi 20% farmakologických účinků sildenafilu. U pacientů s PAH je však poměr metabolitu k sildenafilu vyšší. Jak sildenafil, tak aktivní metabolit mají terminální poloviny asi 4 hodiny.

Po perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje jako metabolity převážně ve stolici (přibližně 80% podávané perorální dávky) a v menší míře v moči (přibližně 13% podávané perorální dávky).

Injekce Revatio: The pharmacokinetic profile of Revatio has been characterized following intravenous administration. A 10 mg dose of Injekce Revatio is predicted to provide a pharmacological effect of sildenafil a its N-desmethyl metabolite equivalent to that of a 20 mg oral dose.

Populační farmakokinetika

Funkce věku genderové rasy a renální a jaterní funkce byly zahrnuty jako faktory hodnocené v populačním farmakokinetickém modelu pro vyhodnocení farmakokinetiky sildenafilu u pacientů s PAH. Datový soubor dostupný pro populační farmakokinetické hodnocení obsahoval širokou škálu demografických dat a laboratorních parametrů spojených s jaterní a renální funkcí. Žádný z těchto faktorů neměl významný dopad na farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s PAH.

U pacientů s PAH byly průměrné koncentrace v ustáleném stavu o 20 až 50% vyšší ve srovnání s koncentracemi zdravých dobrovolníků. Ve srovnání se zdravými dobrovolníky se také zdvojnásobilo hladiny CMIN. Obě zjištění naznačují nižší vůli a/nebo vyšší orální biologickou dostupnost sildenafilu u pacientů s PAH ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Pediatričtí pacienti

Ukázalo se, že tělesná hmotnost je dobrým prediktorem expozice drog u dětí. Hodnoty poločasní koncentrace sildenafilu v plazmě byly odhadnuty tak, aby se pohybovaly od 2,9 do 4,4 hodin po rozmezí 10 až 70 kg tělesné hmotnosti. TMAX byl odhadnut přibližně 1 hodinu.

Geriatričtí pacienti

Zdraví starší dobrovolníci (65 let nebo více) měli sníženou vůli sildenafilu, což mělo za následek přibližně 84% a 107% vyšší plazmatické koncentrace sildenafilu a jeho aktivním metabolitem ndesmethyl ve srovnání s těmi, které byly pozorovány u zdravých mladších dobrovolníků (18 až 45 let). V důsledku věkových differencí v plazmatickém proteinu vázajícím odpovídající zvýšení AUC volného (nevázaného) sildenafilu a jeho aktivního N-desmethyl metabolitu bylo 45% a 57%.

Poškození ledvin

U dobrovolníků s mírným (CLCR = 50-80 ml/min) a středním (CLCR = 30-49 ml/min) Zhoršení ledvin nebyla změněna farmakokinetika jediné perorální dávky sildenafilu (50 mg). U dobrovolníků s těžkou (CLCR menší než 30 ml/min) byla snížena clearance ledvinového narušení ledvin, což mělo za následek přibližně zdvojnásobení AUC a CMAX ve srovnání s dobrovolníky odpovídajícími věkem bez poškození ledvin. Kromě toho byly hodnoty N-desmethyl metabolitu a CMAX významně zvýšeny o 200% a 79% u pacientů se závažným poškozením ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Poškození jater

In volunteers with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh class A and B) sildenafil clearance was reduced resulting in increases in AUC (84%) and Cmax (47%) compared to agematched volunteers with no hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) have not been studied.

Studie interakce léčiva

Studie in vitro

Metabolismus sildenafilu je hlavně zprostředkován izoformami cytochromu P450 CYP3A (hlavní trasa) a CYP2C9 (menší trasa). Inhibitory těchto isoenzymů proto mohou snížit clearance sildenafilu a induktory těchto isoenzymů mohou zvýšit vůli sildenafilu.

Sildenafil je slabým inhibitorem izoforem cytochromu P450 1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 a 3A (IC50 větší než 150 μm).

Neočekává se, že sildenafil ovlivní farmakokinetiku sloučenin, které jsou substráty těchto enzymů CYP při klinicky relevantních koncentracích.

Studie in vivo

Účinky jiných léčiv na farmakokinetiku sildenafilu a účinky sildenafilu na expozici jiným lékům jsou uvedeny na obrázku 1 a na obrázku 2.

Obrázek 1: Účinky jiných léků na farmakokinetiku sildenafilu

Obrázek 2: Účinky sildenafilu na jiné léky

Inhibitory CYP3A a beta blokátory

Populační farmakokinetická analýza dat od pacientů v klinických studiích naznačila přibližně 30% snížení clearance sildenafilu, když bylo při spolupráci s beta-blokátory přidáno společně s mírnými/středními inhibitory CYP3A. Ukázalo se, že expozice sildenafilu v dávce 80 mg třikrát denně bez doprovodných léků je pětinásobná expozice v dávce 20 mg třikrát denně. Tento rozsah koncentrace pokrývá stejnou zvýšenou expozici sildenafilu pozorované ve specificky navržených studiích interakce léčiva s inhibitory CYP3A (s výjimkou silných inhibitorů, jako je ketoconazol itrakonazol a ritonavir).

Injekce Revatio: Predictions based on a pharmacokinetic model suggest that drug-drug interactions with CYP3A inhibitors will be less than those observed after oral sildenafil administration.

Induktory CYP3A4 včetně Bosentanu

Očekává se, že souběžné podávání silných induktorů CYP3A způsobí podstatné snížení plazmatických hladin sildenafilu.

Populační farmakokinetická analýza dat od pacientů v klinických studiích naznačila přibližně 3 násobné clearance sildenafilu, když byla spoluzakladována s mírnými induktory CYP3A.

Epoprostenol

Průměrná snížení biologické dostupnosti sildenafilu (80 mg třikrát denně), když se společně podána s epoprostenolem byla 28%, což mělo za následek přibližně 22% nižší průměrné průměrné koncentrace ustáleného stavu. Mírné snížení expozice sildenafilu v přítomnosti epoprostenolu se proto nepovažuje za klinicky relevantní. Účinek sildenafilu na epoprostenol farmakokinetiku není znám.

Nebyly prokázány žádné významné interakce s tolbutamidem (250 mg) nebo warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Alkohol

Sildenafil (50 mg) nezvýšil hypotenzní účinek alkoholu u zdravých dobrovolníků s průměrnou maximální hladinou alkoholu v krvi 0,08%.

Klinické studie

Super -1 (NCT00644605) - Monoterapie Revatio [20 mg 40 mg a 80 mg třikrát denně]

Randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie Revatio (Super-1) byla provedena u 277 pacientů s PAH (definovaný jako průměrný tlak plicní tepny ≥ 25 mmHg v klidu s plicním kapilárním tlakem <15 mmHg). Patients were predominantly WHO Functional Classes II-III. Allowed background therapy included a combination of anticoagulants digoxin calcium channel blockers diuretics a oxygen. The use of prostacyclin analogues endothelin receptor antagonists a arginine supplementation were not permitted. Patients who had failed to respond to bosentan were also excluded. Patients with left ventricular ejection fraction less than 45% or left ventricular shortening fraction less than 0.2 also were not studied.

Pacienti byli randomizováni, aby dostávali placebo (n = 70) nebo revatio 20 mg (n = 69) 40 mg (n = 67) nebo 80 mg (n = 71) třikrát denně po dobu 12 týdnů. Měli buď primární plicní hypertenzi (PPH) (63%) PAH spojenou s CTD (30%) nebo PAH po chirurgické opravě vrozených srdečních lézí zleva doprava (7%). Populace studie se skládala z 25% mužů a 75% žen s průměrným věkem 49 let (rozmezí: 18 až 81 let) a výchozí hodnoty 6-minutové vzdálenosti mezi 100 a 450 metrů (průměr 343).

Koncovým bodem primární účinnosti byla změna z výchozí hodnoty ve 12. týdnu (nejméně 4 hodiny po poslední dávce) ve vzdálenosti 6 minut chůze. Se všemi dávkami Revatio bylo pozorováno průměrné zvýšení placebem korigované průměrné procházky 45-50 metrů. Tato zvýšení se významně lišila od placeba, ale skupiny dávkování Revatio se od sebe nelišily (viz obrázek 3), což naznačuje, že žádný další klinický přínos z dávek vyšších než 20 mg třikrát denně. Zlepšení vzdálenosti procházek bylo patrné po 4 týdnech léčby a bylo udržováno v 8. a 12. týdnu.

Obrázek 3: Změňte se z výchozí hodnoty v 6minutové vzdálenosti chůze (metry) v týdnech 4 8 a 12 v Super-1: průměr (95% interval spolehlivosti)

Figure 4 displays subgroup efficacy analyses in SUPER-1 for the change from baseline in 6- Minute Walk Distance at Week 12 including baseline walk distance disease etiology functional class gender age and hemodynamic parameters.

Obrázek 4: Změna korigované placebem z výchozí hodnoty v 6minutové vzdálenosti chůze (metry) ve 12. týdnu pomocí subpopulace studie v Super-1: průměr (95% interval spolehlivosti)

Klíč: PAH = plicní arteriální hypertenze; CTD = onemocnění pojivové tkáně; PH = plicní hypertenze; Pap = plicní arteriální tlak; PVRI = index plicní vaskulární rezistence; Tid = třikrát denně.

Super-2 (NCT00159887) Dlouhodobá léčba PAH

Při dlouhodobém sledování pacientů, kteří byli léčeni sildenafilem (n = 277) K-M odhady přežití při 1 2 a 3 letech 94% 88% a 79%. Tato nekontrolovaná pozorování neumožňují srovnání se skupinou, která není dána sildenafil, a nelze je použít k určení dlouhodobého účinku sildenafilu na úmrtnost.

Paces-1 (NCT00159861)-Revatio spolupracoval s Epoprostenol

U 267 pacientů s PAH, kteří užívali stabilní dávky intravenózního epoprostenolu, byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie (SCES-1). Pacienti museli mít průměrný tlak plicní tepny (MPAP) větší než nebo rovnající se 25 mmHg a tlak plicního kapilárního klínu (PCWP) menší nebo rovný 15 mmhg v klidu přes katetrizaci pravého srdečního do 21 dnů před randomizací a základní 6minutovou testovací vzdáleností větší než 100 metrů a méně než 349 metrů). Pacienti byli randomizováni na placebo nebo revatio (v pevné titraci od 20 mg do 40 mg a poté 80 mg třikrát denně) a všichni pacienti pokračovali v intravenózní epoprostenolové terapii.

Na začátku pacienti měli PPH (80%) nebo PAH sekundární k CTD (20%); Funkční třída WHO (1%) II (26%) III (67%) nebo IV (6%); A průměrný věk byl 48 let 80% žen a 79% bylo Kavkazských.

Ve skupině Revatio ve srovnání se skupinou placeba došlo ke statisticky významnému zvýšení většího zvýšení oproti výchozímu stavu v 6 minutové vzdálenosti chůze v 16. týdnu (primární koncový bod) pro skupinu Revatio. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě v 16. týdnu (poslední pozorování přenesené dopředu) byla 30 metrů pro skupinu Revatio ve srovnání se 4 metry pro skupinu placeba, která poskytla upravený rozdíl léčby 26 metrů (95% CI: 10,8 41,2) (P = 0,0009).

Pacienti na Revatio dosáhli statisticky významného snížení MPAP ve srovnání s pacienty na placebu. Byl pozorován průměrný účinek léčby korigovaným placebem -3,9 mmHg ve prospěch Revatio (95% CI: -5,7 -2,1) (P = 0,00003).

Čas na klinické zhoršení PAH byl definován jako čas od randomizace k prvnímu výskytu klinické zhoršující se události (transplantace dem -plic transplantace plic bosentanské terapie nebo klinické zhoršení vyžadující změnu terapie epoprostenolem). Tabulka 4 zobrazuje počet pacientů s klinickými zhoršujícími se událostmi na SPES-1. Odhady Kaplan-Meiera a stratifikovaný test log-rank prokázaly, že pacienti ošetření placebem měli třikrát častěji zažívají klinickou zhoršující se událost než pacienti ošetření Revatio a že pacienti ošetřeni Revatio zažili významné zpoždění v čase k klinickému zhoršujícímu se zhoršujícímu se pacienti s placebem (P = 0,0074). Kaplan-meier graf času k klinickému zhoršení je uveden na obrázku 5.

Tabulka 4: Klinické zhoršení událostí v Spec-1

Obrázek 5: Kaplan-Meierova graf času (ve dnech) k klinickému zhoršení PAH v tempo-1

Improvements in WHO Functional Class for PAH were also demonstrated in patients on REVATIO compared to placebo. More than twice as many REVATIO-treated patients (36%) as placebo-treated patients (14%) showed an improvement in at least one functional New York Heart Association (NYHA) class for PAH.

Studie A1481243 (NCT00323297) - Revatio přidaná k bosentanské terapii - nedostatek účinku na cvičební kapacitu

Randomizovaná dvojitě slepá studie s kontrolou placebem byla provedena u 103 pacientů s PAH, kteří byli na bosentanské terapii po dobu minimálně 3 měsíce. Mezi pacienti PAH patřili pacienti s primárním PAH a PAH spojenými s CTD. Pacienti byli randomizováni do placeba nebo sildenafilu (20 mg třikrát denně) v kombinaci s Bosentanem (NULL,5 až 125 mg dvakrát denně). Primárním koncovým bodem účinnosti byla změna z výchozí hodnoty ve 12. týdnu za 6minutovou vzdálenost (6MWD). Výsledky ukazují, že neexistuje žádný významný rozdíl ve průměrné změně oproti základní linii na 6MWD pozorovaném mezi Sildenafil 20 mg plus Bosentan a Bosentan.

Starts-1 (NCT00159913)-Sildenafil u dětí-zdobených dětí ve věku 1 až 17 let s plicní arteriální hypertenzí

Celkem 234 pacientů s PAH ve věku 1 až 17 let bylo léčeno v randomizované dvojitě slepé vícecentrické placebem kontrolované paralelní skupinové dávkové studii. Pacienti (38% samce a 62% ženy) měli tělesnou hmotnost 8 kg a měli idiopatickou plicní arteriální hypertenzi (33%) nebo PAH spojenou s vrozenou srdeční chorobou (systémově na plic 37% chirurgická oprava 30%). V této studii bylo 27% pacientů <7 years old. Patients were WHO Functional Class I (32%) II (51%) III (15%) or IV (0.4%).

Pacienti byli na ¯ve pro specifickou terapii PAH a použití analogů prostacyklinu prostacyklinu a antagonistů endothelinového receptoru nebylo ve studii povoleno a nebyly ani argininové dusičnany alfa-blokátory a silné inhibitory CYP450 3A4.

Primárním cílem studie bylo posoudit účinek Revatio na procentuální změnu z výchozí hodnoty v PVO2 normalizované na tělesnou hmotnost z výchozí hodnoty do 16. týdne, měřeno testem kardiopulmonálního cvičení (CPET) (pacienti, kteří byli vývojově schopni provádět test n = 115). Mezi sekundární koncové body patřilo hodnocení hemodynamického monitorování symptomů, která změna funkční třídy v léčbě na pozadí a měření kvality života (n = 234).

Pacienti byli přiděleni jedné ze tří léčených skupin sildenafilu (nízká střední nebo vysoká) nebo placebo. Skutečné podávané dávky byly závislé na tělesné hmotnosti (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Přidělení léčby dávkou a tělesnou hmotností v dětské studii

Podíl pacientů, kteří dostávali podpůrné léčivé produkty na začátku (antikoagulační látky digoxinové blokátory vápníkových kanálů, diuretika a/nebo kyslík) byl podobný v kombinované skupině léčby Sildenafil (48%) a skupině placeba (42%).

Primárním koncovým bodem byla procentuální změna VO2Peak z výchozí hodnoty na 16. týden hodnocené CPET. Průměrný výchozí objemový objem píku spotřebovaného kyslíku (VO2) byl podobný napříč skupinami léčených sildenafilu (17 až 18 ml/kg/min) a mírně vyšší pro léčebnou skupinu s placebem (20 ml/kg/min). Viz obrázek 6.

CET bylo hodnoceno celkem 45% pacientů, které zahrnovaly tyto děti ≥ 7 let a vývojově schopné provést test. Děti <7 years were evaluable only for the secondary endpoints.

Průměrné zvýšení procentuální změny VO2Peak z výchozí hodnoty v 16. týdnu bylo pozorováno u všech 3 dávek sildenafilu (rozmezí 6% až 13% obrázek 6) s malou změnou s placebem (NULL,5%).

Obrázek 6: Procento změny od výchozí hodnoty v VO2Peak: průměr (95% intervaly spolehlivosti)

Odhadovaný rozdíl mezi kombinovanými dávkami sildenafilu a placebem byl 8% (95% CI: - 0,2 až 16). Výsledky hlavní analýzy (kombinované skupiny dávky versus placebo) nebyly statisticky významné (p = 0,056).

Odhadovaný rozdíl mezi skupinou střední dávky sildenafilu a placebem byl 11 ± 5% (95% CI: 2 až 21).

Dopad na hemodynamické parametry

Dávka related improvements were observed with PVRI a mPAP. Statistically significant PVRI reductions compared to placebo were seen with the sildenafil medium a high dose groups (18% [95% CI: -32% to -2%] a 27% [95% CI: -39% to -14%] respectively) but not the low dose group (2% (95% CI: -20% 20%). The sildenafil medium a high dose groups displayed mPAP changes from baseline compared to placebo of -3.5 mmHg (95% CI: -8.9 1.9) a -7.3 mmHg (95% CI: -12.4 -2.1) respectively; while the low dose group showed little difference from placebo (difference of 1.6 mmHg [95% CI: -4.5 7.6]). Improvements were observed with cardiac index with all three sildenafil groups over placebo 10% 4% a 15% for the low medium a high dose groups respectively [see Klinická farmakologie ].

Start-2 (NCT00159874)-Dlouhodobé přežití s ​​perorální monoterapií sildenafilu při léčbě pediatrické plicní arteriální hypertenzi

Z 234 pediatrických pacientů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii 220 pacientů vstoupilo do dlouhodobé prodloužené studie. Pacienti, kteří byli ve skupině s placebem v krátkodobé studii, byli náhodně přiděleni k léčbě sildenafilu; Pacienti o hmotnosti ≥ 20 kg vstoupili do skupin středních nebo vysokých dávek (1: 2), zatímco pacienti o hmotnosti> 20 kg vstoupili do nízkých skupin středních nebo vysokých dávek (1: 1: 1). Z celkového počtu 229 pacientů, kteří dostávali sildenafil, bylo ve skupinách s nízkou střední a vysokou dávkou 55 74 a 100 pacientů. V rámci krátkodobých a dlouhodobých studií se celková doba léčby od začátku dvojitě slepá u jednotlivých pacientů pohybovala od 3 do 3129 dnů. Skupinem léčebné skupiny Sildenafil Medián trvání léčby sildenafilu bylo 1696 dní (s výjimkou 5 pacientů, kteří dostávali placebo dvojitě slepé a nebyli léčeni v dlouhodobé prodloužené studii).

Peak VO2 byl hodnocen 1 rok po zahájení studie kontrolované placebem. Pacientů léčených sildenafilem vývojově schopným provádět 59/114 pacientů (52%) neprokázalo žádné zhoršení PVO2 od začátku sildenafilu. Podobně 191 z 229 pacientů (83%), kteří obdrželi sildenafil, si při 1 ročním hodnocení buď udržoval nebo zlepšil svou funkční třídu.

Kaplan-meier odhady přežití po 3 letech u pacientů> 20 kg hmotnosti na začátku bylo 94% 93% a 85% ve skupinách s nízkými středními a vysokou dávkou; U pacientů ≥ 20 kg hmotnosti na začátku studie byly odhady přežití 94% a 93% u pacientů ve skupinách střední a vysoké dávky [viz viz Použití v konkrétních populacích a Nežádoucí účinky ].

Studie A1481324 (NCT02060487) - Studujte pro posouzení účinků revatia na úmrtnost u dospělých s PAH

Studie k posouzení účinků více dávek sildenafilu na úmrtnost u dospělých s PAH byla provedena po pozorování vyššího rizika úmrtnosti u pediatrických pacientů s vysokou dávkou revatio tid na základě tělesné hmotnosti ve srovnání s těmi, kteří užívají nižší dávku revatia v dlouhodobém prodloužení klinického pokusu o dětskou péči.

Studie byla randomizovaná dvojitě slepá paralelní skupina u 385 dospělých s PAH. Pacienti byli náhodně přiřazeni 1: 1: 1 jedné ze tří léčených skupin (5 20 a 80 mg TID). Většina pacientů byla léčba PAH na ¯ve (83%). Pro většinu pacientů byla etiologie PAH idiopatická (72%). Nejběžnější funkční třídou WHO byla třída III (58% pacientů). Léčebné skupiny byly dobře vyvážené s ohledem na základní demografii historie vrstev léčby PAH a etiologie PAH a také kategorií WHO Funkční třídy.

Primárním cílem studie bylo porovnat sildenafil 80 mg tid versus 5 mg TID pro úmrtnost s úspěchem definovaným vyloučením dvojnásobku úmrtnosti při 80 mg.

Klíčovým koncovým bodem sekundární účinnosti byl čas na první událost klinického zhoršení definovaného jako složený koncový bod hospitalizace úmrtnosti na všechny příčiny pro zhoršení PAH nebo progrese onemocnění. Dalším sekundárním koncovým bodem byl 6MWD v 6. a 12. měsících.

Celkové přežití

V době plánované prozatímní analýzy (50% úmrtí) bylo zjištěno, že byl splněn primární cíl účinnosti tohoto protokolu, a proto byla studie zastavena. Na základě koncového bodu primární účinnosti (úmrtnost) byla splněna neinferiorita sildenafilu 80 mg ramene oproti 5 mg ramene TID s použitím oboustranné hladiny významnosti 0,003 pro prozatímní analýzu. Primární srovnání skupiny 80 mg TID se skupinou 5 mg TID poskytlo HR (NULL,7% CI) = 0,51 (NULL,22 1,21); tj. neinferiority byla stanovena.

Tabulka 6: Poměry rizik pro celkové přežití hodnocené v modelu proporcionálních rizik - záměr léčit populaci

Kaplan-Meierové odhady přežití po 3 letech byly 66% 79% a 85% ve skupinách dávky 5- 20 a 80 mg.

Klinické zhoršení

Sildenafil 80 mg was also superior to 5 mg for time to first event of clinical worsening with HR (NULL,7% tam) = 0.44 (NULL,22 0,89).

Tabulka 7: Poměry nebezpečí pro čas k první události klinického zhoršení - záměr léčit populaci

6MWD v měsících 6 a 12

Na začátku byl medián 6MWD pro populaci úmyslného léčby (ITT) 332 až 352 m. V 6. měsíci 6 byla střední změna oproti základní linii nejvyšší u sildenafilu 80 mg TID s 28 m ve srovnání s 18 m a 19 m pro Sildenafil 5 mg TID a Sildenafil 20 mg Skupiny TID. Totéž bylo pozorováno ve 12. měsíci Medián změny z výchozí hodnoty pro skupinu Sildenafil 80 mg TID bylo 33 m ve srovnání s 17 m pro sildenafil 5 mg TID a 31 m ve skupinách Sildenafil 20 mg TID.

Celkově byly údaje o bezpečnosti pro Sildenafil 20 mg Tid a pro vyšší dávku Sildenafilu 80 mg Tid v souladu se zavedeným bezpečnostním profilem sildenafilu v předchozích studiích dospělých PAH [viz viz Nežádoucí účinky ].

Informace o pacientovi pro Revatio

Revatio®
(Re-vah-tee-oh)
(sildenafil) tablety

Revatio®
(Re-vah-tee-oh)
(sildenafil) Orální pozastavení

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Revatio?

Nikdy neberejte revatio s léky na stimulátor dusičnanu nebo guanylát -cyklázy.

• Váš krevní tlak by mohl rychle klesnout na nebezpečnou úroveň.

Dusičnany include:

• Léky, které léčí bolest na hrudi (angina)
• Nitroglycerin v jakékoli formě včetně tabletových záplat a masti
• Isosorbid mononitrát nebo dinitrát
• Pouliční drogy zvané Poppers (amyl dusírát butyl dusíkem nebo dusitanem)

Mezi stimulátory guanylátu cykláz patří:

• Riociguat lék, který léčí plicní arteriální hypertenzi a chronickou tromboembolickou plicní hypertenzi.

Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka, pokud si nejste jisti, zda vy nebo vaše dítě užíváte medicínu dusičnan nebo guanylát cyklázy.

Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Revatio? Další informace o vedlejších účincích.

Co je to Revatio?

Revatio is a prescription medicine used to treat pulmonary arterial hypertension (PAH). PAH is a type of high blood pressure in the arteries of your lungs. Revatio may be used in:

• Dospělí ke zlepšení vaší schopnosti cvičit a pomoci zpomalit zhoršení vaší fyzické podmínky.
• Děti ve věku 1 až 17 let, aby zlepšily svou schopnost cvičit a u dětí příliš mladé na to, aby provedly určité cvičení a testování plic.

Není známo, zda je Revatio bezpečný a efektivní u dětí mladších než 1 rok.

Neberejte Revatio, pokud vy nebo vaše dítě:

• užívejte léky zvané dusičnany.
• Vezměte riociguat medicínu stimulátoru guanylát cykláz.
• jsou alergičtí na sildenafil nebo některá ze složek v Revatio. Úplný seznam složek v Revatio naleznete na konci tohoto letáku.

Než vezmete Revatio, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně toho, zda vy nebo vaše dítě:

• mít nízký krevní tlak
• mít heart problems
• mít pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)
• mít bleeding problems or a stomach (peptic) ulcer. It is not known if Revatio is safe in people with bleeding problems or who mít a stomach ulcer.
• mít an eye problem called retinitis pigmentosa
• mít ever had sudden loss of vision in one or both eyes including an eye problem called non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION)
• mít ever had hearing problems such as ringing in the ears závratě nebo loss of hearing
• mít a deformed penis shape or Peyronie’s disease
• mít any blood cell problems such as sickle cell anemia
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Revatio poškodí vaše nenarozené dítě.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Revatio prochází do vašeho mateřského mléka. Není známo, zda to může poškodit vaše dítě. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby pomocí Revatio.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které jste užívali včetně vitamínů a bylinných doplňků na předpis a přepážku. Revatio a některé další léky se mohou navzájem ovlivnit a mohou způsobit vedlejší účinky.

Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vy nebo vaše dítě vezmete:

• Stimulátory dusičnanů nebo guanylát cykláz. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Revatio?
• léky k léčbě vysokého krevního tlaku
• léky pro erektilní dysfunkci ( impotence ). Revatio contains sildenafil which is the same medicine found in another medicine called VIAGRA®. VIAGRA is used for the treatment of erektilní dysfunkce. Ne take VIAGRA or other PDE-5 inhibitors during treatment with Revatio.

Pokud si nejste jisti, požádejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam těchto léčivých přípravků.

Znáte léky, které jste užívali. Uchovávejte seznam léků nebo svého dítěte a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

Jak mám vzít Revatio?

• Vezměte nebo dejte Revatio přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může podle potřeby změnit dávku vašeho dítěte nebo vašeho dítěte. Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát Revatio, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Revatio may be prescribed to you as Revatio tablets or Revatio oral suspension.
• Vezměte si předepsanou dávku tablet Revatio nebo ústní odpružení třikrát denně.
• Vidět the detailed Pokyny pro použití that comes with Revatio oral suspension for information on how to take or give Revatio oral suspension. Revatio oral suspension will be mixed for you by your pharmacist. Ne mix Revatio oral suspension with other medicine or flavoring.
• Pokud vy nebo vaše dítě vezmete příliš mnoho Revatio, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Revatio?

Revatio may cause serious side effects including:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Revatio?
• Snížený krevní tlak. Revatio may cause nízký krevní tlak that last for a short time. If you take léky k léčbě vysokého krevního tlaku your healthcare provider should monitor your blood pressure during treatment with Revatio.
• Snížený zrak nebo trvalá ztráta vidění v jednom nebo obou očích může být známkou nearteritické přední ischemické optické neuropatie (Naion). Většina lidí, kteří se rozvíjejí naion, má určité rizikové faktory. Pokud máte dotazy týkající se rizikových faktorů pro Naion, můžete se zeptat svého poskytovatele zdravotní péče. Pokud si všimnete náhlého snížení nebo ztráty vidění v jednom nebo obou očích během léčby s Revatio, kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče hned.
• Náhlé snížení nebo ztráta sluchu Někdy s zvoněním v uších a závratě. Pokud si všimnete náhlého snížení nebo ztráty sluchu během léčby s Revatio, kontaktujte hned svého poskytovatele zdravotní péče.
• U mužů erekce, která trvá déle než 4 hodiny (priapismus). Pokud máte erekci s bolestí nebo bez něj, která trvá déle než 4 hodiny, kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče nebo okamžitě získáte pohotovostní lékařskou pomoc. Bolestivá erekce, která trvá více než 6 hodin, musí být hned zacházena, nebo můžete mít trvalé poškození penisu, včetně neschopnosti erekcí.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Revatio u dospělých patří:

• nosebleeds
• bolest hlavy
• rozrušit žaludek
• Zčernění nebo horké do obličeje (spláchnutí)
• Bolest paže nebo nohou
• bolesti svalů a bolest
• Bolest zad
• průjem

Nejběžnější vedlejší účinek Revatio u dětí je erekce, která trvá déle než 4 hodiny (priapismus).

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Revatio.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat revatio?

• Ukládejte tablety Revatio při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Ukládejte smíšené (rekonstituované) revatio perorální suspenze pod 86 ° F (30 ° C) nebo v lednici mezi 36 ° F až 46 ° F (2 ° C až 8 ° C).
• Nezmrzněte smíšené orální suspenze Revatio.
• Vyhoďte (zahoďte) jakékoli zbývající revatio orální suspenze 60 dní po smíchání lékárníkem. Podívejte se na vyřazení po datu napsaném na štítku láhve.

Udržujte Revatio a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Revatio.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Revatio pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Revatio jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Revatio, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Revatio?

Aktivní složky: Sildenafil Citrát

Neaktivní ingredience:

Revatio tablets: bezvodý dibasický fosfát vápenatý croscarmellose sodný hypromelóza laktóza monohydrát hořčík stearát mikrokrystalický celulóza oxid a triacetin

Revatio oral suspension: Kyselina citronová bezvodý koloidní křemíkový oxid Oxid bezvodý hroznový chuť sodný benzoát sodný citrát dihydrát sorbitol sukralóza titaničitá oxid a xanthanová guma

Pokyny pro použití

Revatio®
(Re-vah-tee-oh) (sildenafil) Orální pozastavení

Přečtěte si tyto pokyny pro použití předtím, než začnete užívat ústní odpružení Revatio nebo poskytnout svému dítěti orální pozastavení Revatio a pokaždé, když dostanete doplnění. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru se svým poskytovatelem zdravotní péče o zdravotním stavu nebo léčbě vašeho dítěte.

Důležité informace:

• Požádejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka, aby vám ukázal, jak měřit a přijímat nebo poskytnout předepsané dávce revatio orální pozastavení.
• Váš lékárník bude míchat (rekonstituovat) revatio orální pozastavení, než vám bude dána. Neberete ani neposkytujte ústní odpružení Revatio a kontaktujte lékárníka, pokud je lék v láhvi stále práškem.
• Vždy používejte perorální dávkovací stříkačku, která přichází s revatio orální suspenzí. Pokud váš karton nepřichází s ústní dávkovací injekční stříkačkou, kontaktujte svého lékárníka.
• Ne Pokud adaptér láhve není v láhvi, vezměte nebo dejte orální zavěšení Revatio. Pokud adaptér láhve není v láhvi, kontaktujte lékárníka.
• Revatio oral suspension should not be mixed with any other medicine or flavoring.

Dodávky, které budete muset vzít nebo dát dávku revatio orální pozastavení (viz obrázek A):

• 1 láhev Revatio Oral Suspension s předem vloženým adaptérem láhve
• 1 perorální dávkovací stříkačka (poskytovaná v kartonu)

Obrázek a

Krok 1.. Protřepejte láhev ústní zavěšení Revatio po dobu 10 sekund před každým použitím. (Viz obrázek B)

Obrázek b

Krok 2. Odstraňte víčko. Otevřete láhev zatlačením na čepici a otočením ve směru šipky (proti směru hodinových ručiček). (Viz obrázek C)

Obrázek c

Krok 3.. Plně zatlačte (stiskněte) píst perorální dávkovací stříkačky. Poté vložte špičku stříkačky orální dávkování do adaptéru láhve a držte láhev vzpřímeně na rovném povrchu. (Viz obrázek D)

Obrázek d

Krok 4. Otočte láhev vzhůru nohama a držte ústní dávkovací stříkačku na místě. Pomalu zatáhněte píst perorální dávkovací stříkačky, dokud spodní část pístu není dokonce s značením ML na injekční stříkačce pro předepsanou dávku vašeho nebo vašeho dítěte. (Viz obrázek E)

Obrázek e

Pokud je vaše nebo vaše dítě dávkování perorální suspenze Revatio více než 2 ml (20 mg), budete muset dávku rozdělit. Postupujte podle pokynů, které vám poskytne váš poskytovatel zdravotní péče nebo lékárníkem o tom, jak připravit rozdělenou dávku.

Pokud vidíte vzduchové bubliny v ústní dávkové stříkačce, pomalu zatlačte píst až nahoru, aby ústní odpružení revatio proudilo zpět do láhve a opakovalo krok 4.

Krok 5. Otočte láhev zpět vzpřímeně s ústní dávkovací stříkačkou stále na místě. Položte láhev na rovný povrch. Vyjměte perorální dávkovací stříkačku z adaptéru láhve vytáhnutím rovně nahoru na hlaveň perorální dávkové stříkačky. (Viz obrázek F) V tuto chvíli netlačte na píst perorální dávkovací stříkačky.

Obrázek f

Krok 6. Vložte špičku injekční stříkačky orální dávkování do úst nebo vašeho dítěte a nasměrujte ji směrem dovnitř tváře. Pomalu zatlačte píst perorální dávkovací stříkačky až dolů, aby poskytl celou dávku. Nestříkejte lék rychle. (Viz obrázek G)

Obrázek g

Pokud dáváte dítě Revatio ústní pozastavení dítěti, ujistěte se, že jsou ve vzpřímené poloze, než dáte lék.

Krok 7. Vyměňte víčko na láhvi a ponecháte adaptér láhve na místě. Otočte čepici ve směru šipky (ve směru hodinových ručiček) a zavřete láhev. (Viz obrázek H)

Obrázek h

Krok 8. Po každém použití umyjte perorální dávkovací stříkačku. Vytáhněte píst z hlavně a opláchněte obě části vodou. (Viz obrázek I)

Obrázek i

Krok 9. Vysušte všechny části čistým papírovým ručníkem. Zatlačte píst zpět do hlavně. Uložte ústní dávkovací stříkačku s láhev Revatio Oral Suspension.

Jak mám ukládat revatio?

• Ukládejte smíšené (rekonstituované) revatio perorální suspenze pod 86 ° F (30 ° C) nebo v lednici mezi 36 ° F až 46 ° F (2 ° C až 8 ° C).
• Nezmrzněte smíšené orální suspenze Revatio.
• Vyhoďte (zahoďte) jakékoli zbývající revatio orální suspenze 60 dní po smíchání lékárníkem. Viz Vyhoďte po datu napsaném na lahvičku.

Udržujte Revatio a všechny léky mimo dosah dětí.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.