Hepsera

VAROVÁNÍ

Těžká akutní exacerbace hepatitidy Nefrotoxicita rezistence na HIV acidóza laktální a těžká hepatomegálie se steatózou steatózou

U pacientů, kteří přerušili terapii anti-hepatitidy B, včetně Hepsera, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy. Jaterní funkce by měla být pečlivě sledována klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců u pacientů, kteří přerušili terapii anti-hepatitidy B. Pokud může být zaručeno vhodné obnovení terapie anti-hepatitidy B [viz varování a OPATŘENÍ ].

U pacientů s rizikem nebo podkladovou renální dysfunkcí může chronické podávání hepsery vést k nefrotoxicitě. Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska funkce ledvin a mohou vyžadovat úpravu dávky [viz varování a OPATŘENÍ a Dávkování a podávání ].

U pacientů s chronickou hepatitidou B s nerecognizovanou nebo neošetřenou infekcí viru lidské imunodeficience (HIV) léčených terapiemi anti-hepatitidy B se může objevit rezistence na HIV, která může mít aktivitu proti HIV nebo neléčené varování a varování a neléčecí varování a neléčecí varování a neléčená varování a neléčená infekce viru lidské imunodeficience (HIV). OPATŘENÍ ].

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů byly hlášeny s použitím samotných nukleosidových analogů nebo v kombinaci s jinými antiretrovirály [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Hepsera

Hepsera® je obchodní jméno pro AdeFovir Dipivoxil Diester Prodresrug of AdeFovir. AdeFovir je analog acyklického nukleotidu s aktivitou proti viru lidské hepatitidy B (HBV).

Chemický název adefovir dipivoxilu je 9- [2-[[bis [(pivaloyloxy) methoxy]-fosfinyl] methoxy] ethyl] adenin. Má molekulární vzorec C ₂₀ H ₃₂ N ₅ O ₈ P a molekulová hmotnost 501,48 a následující strukturální vzorec:

Adefovir Dipivoxil je bílý až bílý krystalický prášek s vodnou rozpustnost 19 mg/ml při pH 2,0 a 0,4 mg/ml při pH 7,2. Má oktanol/vodný fosfátový pufr (pH 7) rozdělovacího koeficientu (log P) 1,91.

Tablety Hepsera jsou pro ústní podávání. Každá tableta obsahuje 10 mg adefovir dipivoxilu a následující neaktivní ingredience: Croscarmellose sodná laktóza monohydrát hořčík Stearate Pregelatinizovaný škrob a mastk.

Použití pro hepseru

Hepsera je indikována pro léčbu chronické hepatitidy B u pacientů ve věku 12 let a starších s důkazem aktivní replikace viru a buď důkazem přetrvávajících zvýšení v aminotransferárách v séru (ALT nebo AST) nebo histologicky aktivním onemocněním.

Tato indikace je založena na histologických virologických biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBEAG a HBeag-chronickou hepatitidou B s kompenzovanou jaterní funkcí a s klinickým důkazem o viru hepatitidy B rezistentní na lamivudin s kompenzovanou nebo kompenzovanou jaterní funkcí.

U pacientů 12 až 18 let je tato indikace založena na virologických a biochemických odpovědích u pacientů s chronickou infekcí viru hepatitidy HBeag s kompenzovanou funkcí jater.

Dávkování pro hepseru

Chronická hepatitida b

Doporučená dávka Hepsery u pacientů s chronickou hepatitidou B u pacientů ve věku 12 let a starší s přiměřenou funkcí ledvin je 10 mg jednou denně perorálně bez ohledu na jídlo. Optimální trvání léčby není známo.

Hepsera se nedoporučuje pro použití u dětí mladších 12 let.

Nastavení dávky při poškození ledvin

Významně zvýšené expozice léků byly pozorovány, když byl Hepsera podáván dospělým pacientům s poruchou renálního poškození [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ]. Therefore the dosing interval of Hepsera should be adjusted in adult patients with baseline creatinine clearance less than 50 mL per minute using the following suggested guidelines (See Table 1). The safety a effectiveness of these dosing interval adjustment guidelines have not been clinically evaluated.

Kromě toho je důležité si uvědomit, že tyto pokyny byly odvozeny z dat u pacientů s již existujícím poškozením ledvin na začátku. Nemusí být vhodné pro pacienty, u nichž se během léčby s Hepserou vyvíjí renální nedostatečnost. U těchto pacientů by proto měla být pečlivě sledována klinická odpověď na léčbu a renální funkci.

Tabulka 1 Nastavení intervalu dávkování hepsery u dospělých pacientů s poruchou ledvin

Farmakokinetika Adefoviru nebyla hodnocena u pacientů s nehemodialýzou s clearancem kreatininu menší než 10 ml za minutu; Proto pro tyto pacienty není k dispozici žádné doporučení dávkování.

Nejsou k dispozici žádná klinická data pro poskytování doporučení pro dávkování u dospívajících pacientů s nedostatečností ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Hepsera je k dispozici jako tablety. Každá tableta obsahuje 10 mg adefovir dipivoxilu. Tablety jsou bílé a odhlašují se s 10 a Gilead na jedné straně a stylizovanou postavou jater na druhé straně.

Skladování a manipulace

Hepsera je k dispozici jako tablety. Každá tableta obsahuje 10 mg adefovir dipivoxilu. Tablety jsou bílé a odhlašují se s 10 a Gilead na jedné straně a stylizovanou postavou jater na druhé straně. They are packaged as follows: Bottles of 30 tablets ( NDC 61958-0501-1) obsahující sušičkové (silikagely) a uzavřeno uzavřením odolném proti dítěti.

Uložte v původním kontejneru při 25 ° C (77 ° F) exkurze povolené na 15–30 ° C (59–86 ° F) (viz teplota místnosti ovládané USP).

Nepoužívejte, pokud se těsnění nad láhve otevírá nebo chybí.

Vyrobeno pro: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revidováno: prosinec 2018

Vedlejší účinky pro hepseru

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Závažné akutní exacerbace hepatitidy [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nefrotoxicita [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Klinické a laboratorní důkazy o exacerbacích hepatitidy došlo po přerušení léčby hepserou.

Nežádoucí účinky na Hepsera identifikované z placebem kontrolovaných a otevřených studií štítků zahrnují následující: Astenia bolest hlavy břicha bolesti břicha Průjem nevolnosti dyspepsie nadýmání zvýšila kreatinin a hypofosfatémie.

The incidence of these adverse reactions in studies 437 and 438 where 522 patients with chronic hepatitis B and compensated liver disease received double-blind treatment with HEPSERA (N=294) or placebo (N=228) for 48 weeks is presented in Table 2. Patients who received open-label HEPSERA for up to 240 weeks in Study 438 reported adverse reactions similar in nature and severity to those reported in the first 48 weeks.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky (stupně 1–4) uváděné u ≥ 3% všech pacientů ošetřených Hepsera ve sdružených studiích 437-438 studií (0–48 týdnů) ^a

Žádní pacienti léčeni hepserou se vyvinuli potvrzený zvýšení kreatininu v séru větší než nebo rovnou 0,5 mg/dl od základní linie nebo potvrzeného fosforu se sníží na 2 mg/dl nebo méně do 48. týdne. Do 96 2% 2% pacientů s hepserami, které byly k dispozici, byly dostupné k pórorovaným výsledkům, které byly k dispozici, bez placené-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co-contorované výsledky. Srovnání po 48. týdnu). U pacientů, kteří se rozhodli pokračovat v Hepseře po dobu až 240 týdnů ve studii 438 4 ze 125 pacientů (3%), mělo potvrzený nárůst o 0,5 mg/dl od základní linie. Vyvýšení kreatininu vyřešilo u 1 pacienta, který trvale přerušil léčbu a zůstal stabilní u 3 pacientů, kteří pokračovali v léčbě. U 65 pacientů, kteří se rozhodli pokračovat v Hepseře po dobu až 240 týdnů ve studii 437 6, mělo potvrzené zvýšení sérového kreatininu většího nebo rovného 0,5 mg/dl od základní linie, přičemž 2 pacienty přerušily studii v důsledku zvýšené koncentrace kreatininu v séru. vidět Pacienti se zvláštním rizikem Pro změny v séru kreatinin u pacientů s základní nedostatečností ledvin na začátku.

Chřipka střílela přes 65 vedlejších účinků

Pacienti se zvláštním rizikem

Pacienti s transplantací před a po jaře

Další nežádoucí účinky pozorované ze studie s otevřenou značkou (studie 435) u pacientů s transplantací před a po transplantaci játra s chronickou hepatitidou B a hepatitidou B podávané hepsery jednou denně po dobu až 203 týdnů zahrnují: Abnormální renální funkce renálových funkcí zvracení a prritus.

Změny ve funkci ledvin došlo u pacientů s transplantací před a po jalově s rizikovými faktory pro renální dysfunkci, včetně souběžného použití cyklosporinu a takrolimu renální nedostatečnosti při základní hypertenzi diabetu a transplantace na stupni. Proto je obtížné posoudit přispívající roli Hepsera k těmto změnám ve funkci ledvin.

Zvýšení sérového kreatininu většího nebo rovného 0,3 mg/dl od výchozí hodnoty bylo pozorováno u 37% a 53% pacientů s transplantací před jádrem o 48 a 96 podle odhadů Kaplan-Meiera. Zvýšení sérového kreatininu většího nebo rovného 0,3 mg/dl od základní linie bylo pozorováno u 32% a 51% pacientů s transplantací po jádru o 48 a 96 podle odhadů Kaplan-Meiera. Hodnoty fosforu v séru menší než 2 mg/dl byly pozorovány u 3/226 (NULL,3%) pacientů s transplantací před jamilkou a u 6/241 (NULL,5%) pacientů s transplantací po jádru v poslední návštěvě studie. Čtyři procenta (19 ze 467) pacientů ukončily léčbu hepserou v důsledku nežádoucích účinků ledvin.

Pediatričtí pacienti

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na studii kontrolované placebem (studie 518), ve které 173 pediatrických pacientů ve věku 2 až 18 let s chronickou hepatitidou B a kompenzované onemocnění jater bylo dostáno dvojitě slepé léčby s hepserou (n = 115) nebo placebem (n = 58) po dobu 48 týdnů [viz viz [viz [viz [viz [viz Klinické studie a Použití v konkrétních populacích ].

Bezpečnostní profil Hepsery u pacientů 12 až 18 let (n = 56) byl podobný jako u dospělých. Žádní pediatričtí pacienti léčeni hepserou se nevyvinuli potvrzený zvýšení kreatininu v séru větší než nebo rovna 0,5 mg/dl od základní linie nebo potvrzeného fosforu klesat na méně než 2 mg/dl do 48 týdnů.

Post-Marketing Experience

Kromě zpráv o nepříznivých reakcích z klinických studií byly během použití adefovir dipivoxilu identifikovány také následující možné nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto události byly hlášeny dobrovolně z populace neznámých odhadů frekvence.

Poruchy metabolismu a výživy: Hypofosfichemie

Gastrointestinální poruchy: pankreatitida

Muskuloskeletální systém a poruchy pojivové tkáně: Myopatie osteomalacie (projevená se jako bolest kostí a může přispívat ke zlomeninám) spojeným s proximální ledvinovou tubulopatií

Poruchy ledvin a moči: Fanconiho syndrom Fanconiho Syndrom Proximální renální tubulopatie

Interakce léčiva pro hepseru

Protože je Adefovir eliminován souběžnou podáváním ledvin Hepsery s léky, které snižují funkci ledvin nebo soutěží o aktivní tubulární sekreci, může zvýšit koncentrace séra buď adefoviru a/nebo těchto společně podávaných léčiv [viz viz Klinická farmakologie ].

Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o nežádoucí účinky, když je Hepsera podváděna s léky, které jsou vylučovány ledviny nebo s jinými léky, o nichž je známo, že ovlivňují funkci ledvin [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hepsera should not be administered in combination with VIREAD [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro Hepsera

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Hepsera

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

U pacientů, kteří přerušili terapii anti-hepatitidy B, včetně terapie s Hepsera, byla hlášena závažná akutní exacerbace hepatitidy. Jaterní funkce by měla být monitorována v opakovaných intervalech s klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců u pacientů, kteří ukončili Hepseru. Pokud může být zaručeno vhodné obnovení terapie anti-hepatitidy B.

V klinických studiích exacerbací hepsery hepatitidy (ALT zvýšení 10krát vyšší než horní hranice normálního nebo vyššího) se vyskytla až u 25% pacientů po přerušení Hepsery. Tyto události byly identifikovány ve studiích GS-98-437 a GS-98-438 (n = 492). Většina z těchto událostí nastala do 12 týdnů od přerušení léčiva. Tyto exacerbace se obecně vyskytly v nepřítomnosti HBeagovy sérokonverze a prezentovaly se jako sérové ​​alt zvýšení kromě opětovného vývoje virové replikace. V HBEAG-pozitivních a Hbeag-negativních studiích u pacientů s kompenzovanou funkcí jater nebyly exacerbace obecně doprovázeny dekompenzací jater. Pacienti s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou však mohou být vystaveni vyššímu riziku dekompenzace jater. Ačkoli se zdá, že většina událostí byla omezena nebo vyřešena s opětovným iniciací léčby těžká hepatitida exacerbací včetně úmrtí. Po zastavení léčby by proto měli být pacienti pečlivě sledováni.

Nefrotoxicita

Nefrotoxicita characterized by a delayed onset of gradual increases in serum creatinine a decreases in serum phosphorus was historically shown to be the treatment-limiting toxicity of Adefovir Dipivoxil therapy at substantially higher doses in HIV-infected patients (60 a 120 mg daily) a in chronic hepatitis B patients (30 mg daily). Chronic administration of Hepsera (10 mg once daily) may result in delayed nephrotoxicity. The overall risk of nephrotoxicity in patients with adequate renal function is low. However this is of special importance in patients at risk of or having underlying renal dysfunction a patients taking concomitant nephrotoxic agents such as cyclosporine tacrolimus aminoglycosides vancomycin a non-steroidal antiinflammatory drugs [vidět Nežádoucí účinky a Klinická farmakologie ]. It is recommended that creatinine clearance is calculated in all patients prior to initiating therapy with Hepsera.

Je důležité sledovat funkci ledvin pro všechny pacienty během léčby hepserou, zejména u pacientů s již existujícím nebo jinými riziky pro poškození ledvin. Pacienti s nedostatečností ledvin na začátku nebo během léčby mohou vyžadovat nastavení dávky [viz Dávkování a podávání ]. The risks a benefits of Hepsera treatment should be carefully evaluated prior to discontinuing Hepsera in a patient with treatment-emergent nephrotoxicity.

Pediatričtí pacienti

Účinnost a bezpečnost hepsery nebyla studována u pacientů mladších 18 let s různým stupněm poškození ledvin a nejsou k dispozici žádné údaje o poskytnutí doporučení pro dávkování u těchto pacientů [viz viz Dávkování a podávání ]. Caution should be exercised when prescribing Hepsera to adolescents with underlying renal dysfunction a renal function in these patients should be closely monitored.

Odpor HIV

Před zahájením testování HIV protilátky Hepsera by mělo být nabídnuto všem pacientům. Léčba terapií anti-hepatitidy B, jako je Hepsera, které mají aktivitu proti HIV u chronické pacienta hepatitidy B s nerozpoznanou nebo neošetřenou infekcí HIV, může vést ke vzniku rezistence na HIV. Nebylo prokázáno, že Hepsera potlačuje HIV RNA u pacientů; Existují však omezené údaje o použití Hepsera k léčbě pacientů s chronickou hepatitidou B ko-infikované HIV.

Laktátová acidóza/těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím samotných nukleosidových analogů nebo v kombinaci s antiretroviroly.

Většina z těchto případů byla u žen. Rizikové faktory mohou být obezita a prodloužená expozice nukleosidů. Zvláštní opatrnost by měla být posouzena při podávání analogů nukleosidů jakémukoli pacientovi se známými rizikovými faktory pro onemocnění jater; Případy však byly také hlášeny u pacientů bez známých rizikových faktorů. Léčba s Hepserou by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinické nebo laboratorní nálezy, což naznačuje acidózu laktánovou nebo vyslovenou hepatotoxicitu (která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i v nepřítomnosti výrazné zvýšení transaminázy).

Společné podávání s jinými produkty

Hepsera should not be used concurrently with products containing tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir alafenamide. .

Klinická rezistence

Odolnost vůči adefovir dipivoxilu může vést k odrazu viru, což může vést k exacerbaci hepatitidy B a při stanovení snížené funkce jater vede k dekompenzaci jater a možného fatálního výsledku.

Za účelem snížení rizika rezistence u pacientů s HBV adefovir dipivoxilem rezistentním na lamivudin by měl být použit v kombinaci s lamivudinem a ne jako monoterapií adefovir dipivoxil.

Aby se snížilo riziko rezistence u všech pacientů, kteří dostávali monoterapii adefovir dipivoxil, mělo by se zvážit modifikace léčby, pokud sérová HBV DNA zůstává nad 1000 kopií/ml s pokračující léčbou.

Dlouhodobé (144 týdnů) údaje ze studie 438 (n = 124) ukazují, že pacienti s hladinami HBV DNA vyšší než 1000 kopií/ml v týdnu 48 léčby hepserou byli vystaveni většímu riziku vzniku rezistence než pacienti s hladinami HBV DNA v séru pod 1000 kopií/ml v týdnu 48 terapie.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

• Informujte pacienty o potenciálních rizicích a přínosech hepsery a alternativních způsobů terapie.
• Instruovat pacienty, aby:
  • Postupujte podle pravidelného dávkovacího plánu, abyste se vyhnuli chybějícím dávkám.
  • Okamžitě nahlásit jakékoli těžké bolesti břicha svalů na žloutnutí očí tmavé moči Palestové stolice a/nebo ztráty v chuti k jídlu.
  • Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud se vyvinou neobvyklý příznak (symptomy) nebo pokud nějaký známý příznak přetrvává nebo zhoršuje.
• Radit pacientům, že:
  • Optimální trvání léčby Hepsera a vztah mezi reakcí na léčbu a dlouhodobými výsledky, jako je hepatocelulární karcinom nebo dekompenzovaná cirhóza, nejsou známy.
  • Pacienti by neměli přestat Hepsera, aniž by nejprve informovali svého lékaře [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
  • Během terapie Hepsera je důležité rutinní laboratorní monitorování a sledování lékaře.
  • Důležité je získání testování HIV protilátky před zahájením hepsery [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
  • Hepsera should not be administered concurrently with ATRIPLA or COMPLERA or STRIBILD or TRUVADA or VIREAD [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
  • Pacienti rezistentní na lamivudin by měli používat hepseru v kombinaci s lamivudinem a ne jako monoterapii hepsera [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ . ].
• Informujte pacienty, že existuje antiretrovirový těhotenský registr, který sleduje fetální výsledky těhotných žen vystavených hepseru [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé studie orální karcinogenity adefovir dipivoxilu u myší a potkanů ​​byly prováděny při expozicích až přibližně 10krát (myši) a 4krát (potkany), které byly pozorovány u lidí v terapeutické dávce pro infekci HBV. Ve studiích myši i krysy byl Adefovir dipivoxil negativní pro karcinogenní nálezy. Adefovir dipivoxil byl mutagenní v in vitro Test myší lymfomové buněčné test (s nebo bez metabolické aktivace). Adefovir vyvolala chromozomální aberace v in vitro Test lidské periferní krve lymfocytů bez metabolické aktivace. Adefovir dipivoxil nebyl v nadarmo Test myší mikronukleus a adefovir nebyl mutagenní v testu bakteriální reverzní mutace Ames pomocí Ames S. Typhimurium a E. coli kmeny v přítomnosti nebo nepřítomnosti metabolické aktivace. V reprodukčních toxikologických studiích nebyl u mužských potkanů ​​při systémové expozici přibližně 19krát, kterých bylo dosaženo u lidí při terapeutické dávce, pozorováno žádné důkazy o zhoršené plodnosti.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených hepseře během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty registrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Prospektivní údaje o těhotenství z APR nestačí k adekvátně posouzení rizika potratu vrozených vad nebo nepříznivých výsledků matek nebo plodu. Použití ADEFOVIR DISOPROXIL (ADV) během těhotenství bylo hodnoceno u omezeného počtu jednotlivců hlášených do APR a počet expozic AdeFoviru je nedostatečný k provedení posouzení rizik ve srovnání s referenční populací. Odhadovaná pozadí sazba pro hlavní vrozené vady je 2,7% v americké referenční populaci metropolitního programu Atlanta vrozené defekty (MACDP). Odhadovaná míra potratu není v APR hlášena. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. Odhadovaná pozadí míra potratu v americké obecné populaci je 15–20%.

Ve studiích reprodukce zvířat s perorálním ADV nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky při expozicích (CMAX) 23krát vyšší u potkanů ​​a 40krát vyšší u králíků než u doporučených lidských dávek (RHD) hepsery (viz viz Data ).

co dělat v nashvillu tn

Data

Údaje o zvířatech

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje byl ADV podáván perorálně těhotným králíkům (při 1 5 nebo 20 mg/kg/den) během organogeneze (v den těhotenství 6 až 18). Nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky až do nejvyšší dávky testované při systémové expozici (CMAX) 40krát vyšší než u lidí na RHD Hepsera.

Ve studii před/po analobu byl ADV podáván perorálně těhotným potkanům (při 2,5 10 nebo 40 mg/kg/den) z organogeneze přes pozdní porod a laktaci (7. den do laktace/poporodní den 20). Při systémové expozici 23krát byla pozorována snížená tělesná hmotnost potomků v důsledku toxicity matky, která u lidí na RHD Hepsera.

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje byl ADV podáván intravenózně těhotným potkanům (při 2,5 10 a 20 mg/kg/den) během organogeneze (den těhotenství 6 až 15). Embryo-fetální toxicita včetně malformací (Anasarca depresivní očí boule pupeční kýla a zalomený ocas) a kosterní změny (snížení osifikovaných metakarpálních kostí, které se zvyšují hrudní obratle a klesají v HEMPRAE a v humani. Při expozici (CMAX) nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky, které u lidí na RHD hepsery.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda je adefovir přítomen v lidském mateřském mléce, ovlivňuje produkci lidského mléka nebo má účinky na kojené dítě.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky pro Hepseru a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z Hepsery nebo ze základního stavu matky.

Dětské použití

Pediatričtí pacienti 12 až 18 let: Bezpečnostní účinnost a farmakokinetika hepsery u dětských pacientů (ve věku 12 až 18 let) byla hodnocena u dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studie (GS-US-103-518 studie 518) u 83 pediatrických pacientů s chronickou chorobou hepatitidy B. Podíl pacientů léčených hepserou, kteří dosáhli primární účinnosti koncového bodu DNA sérové ​​HBV menší než 1000 kopií/ml a normálních hladin ALT na konci 48 týdnů zaslepená léčba byla ve srovnání s pacienty s placebem (0%) [viz 0%) [viz viz Klinické studie Dávkování a podávání vidět Nežádoucí účinky ].

Pediatričtí pacienti 2 až 12 let: Pacienti 2 až 12 let byli také hodnoceni ve studii 518. Účinnost adefovir dipivoxilu se významně nelišila od placeba u pacientů mladších 12 let.

Hepsera is not recommended for use in children below 12 years of age.

Geriatrické použití

Klinické studie Hepsery nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů. Obecně by mělo být opatrnosti posouzeno při předepisování starších pacientů, protože mají větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční funkce v důsledku souběžné onemocnění nebo jiné léčebné terapie.

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin

Doporučuje se, aby byl interval dávkování pro Hepsera modifikován u dospělých pacientů s výchozím kreatininem menší než 50 ml za minutu. Farmakokinetika adefoviru nebyla hodnocena u pacientů s nehemodialýzou s clearancem kreatininu menší než 10 ml za minutu nebo u adolescentních pacientů s nedostatečností ledvin; proto pro tyto pacienty nejsou k dispozici žádná doporučení pro dávkování [viz Dávkování a podávání a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informace o předávkování pro hepseru

S gastrointestinálními vedlejšími účinky byly spojeny dávky adefovir dipivoxilu 500 mg denně po dobu 2 týdnů a 250 mg denně po dobu 12 týdnů. Pokud dojde k předávkování, musí být pacient monitorován pro důkaz toxicity a standardní podpůrné léčby aplikované podle potřeby.

Po 10 mg jediné dávce hepsery se čtyřhodinová hemodialýza odstranila přibližně 35% dávky adefoviru.

Kontraindikace pro Hepsera

Hepsera is contraindicated in patients with previously demonstrated hypersensitivity to any of the components of the product.

Klinická farmakologie for Hepsera

Mechanismus působení

Adefovir je antivirový lék [viz Mikrobiologie ].

Farmakokinetika

Dospělé subjekty

Farmakokinetika Adefoviru byla hodnocena u zdravých dobrovolníků a pacienti s chronickou hepatitidou B. Farmakokinetika adefovir je mezi těmito populacemi podobná.

Vstřebávání

Adefovir Dipivoxil je diester proléčivo aktivní skupiny adefovir. Na základě srovnání křížové studie je přibližná orální biologická dostupnost adefoviru z Hepsera 59%.

Po perorálním podávání 10 mg jediné dávky hepsery na pacienty s hepatitidou B (n = 14) byla koncentrace Adefovir Plazma (CMAX) 18,4 ± 6,26 ng/ml (průměr ± SD) a vyskytla se mezi dávkou 0,58 a 4,00 hodin (medián = 1,75 hodin) po dávce. Oblast adefoviru pod křivkou doby koncentrace v plazmě (AUC0-∞) byla 220 ± 70,0 ng • H/ml. Koncentrace adefoviru v plazmě klesaly biexponenciálním způsobem s poločasem eliminace terminálu 7,48 ± 1,65 hodin. Farmakokinetika adefoviru u subjektů s přiměřenou funkcí ledvin nebylo po dobu sedmi dnů ovlivněno jednou denně dávkováním 10 mg hepsery. Dopad dlouhodobého podávání 10 mg hepsery na farmakokinetiku AdeFovir nebyl vyhodnocen.

Účinky potravy na orální absorpci

Expozice AdeFoviru nebyla ovlivněna, když byla podána 10 mg jediná dávka hepsery s potravinami (přibližně 1000 kcal s vysokým obsahem tuku). Hepsera může být užívána bez ohledu na jídlo.

Rozdělení

In vitro Vazba adefoviru na lidskou plazma nebo proteiny lidského séra je menší nebo rovná 4% za rozsah koncentrace adefoviru 0,1 až 25 μg/ml. Objem distribuce v ustáleném stavu po intravenózním podání 1,0 nebo 3,0 mg/kg/den je 392 ± 75 a 352 ± 9 ml/kg.

Metabolismus a eliminace

Po perorálním podání je adefovir dipivoxil rychle přeměněn na adefovir. Čtyřicet pět procent dávky se získává jako adefovir v moči po 24 hodinách v ustáleném stavu po 10 mg perorálních dávkách hepsery. AdeFovir je renály vylučován kombinací glomerulární filtrace a aktivní trubkové sekrece [viz viz Lékové interakce a Farmakokinetika ].

Hodnocení lékových interakcí

Adefovir dipivoxil je rychle přeměněn na adefovir nadarmo . Při koncentracích podstatně vyšších (větších než 4000krát) než v pozorovaných koncentracích nadarmo AdeFovir neinhiboval žádný z běžných enzymů lidských enzymů CYP450 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 a CYP3A4. Adefovir není pro tyto enzymy substrátem. Potenciál AdeFovir k vyvolání enzymů CYP450 však není znám. Na základě jejich výsledků in vitro Pokusy a cesta eliminace ledvin adefoviru Potenciál pro interakce zprostředkované CYP450 zahrnující AdeFovir jako inhibitor nebo substrát s jinými léčivými produkty je nízký.

utíkat

The pharmacokinetics of adefovir have been evaluated in healthy adult volunteers following multiple dose administration of HEPSERA (10 mg once daily) in combination with lamivudine (100 mg once daily) (N=18) trimethoprim/sulfamethoxazole (160/800 mg twice daily) (N=18) acetaminophen (1000 mg four times daily) (N=20) ibuprofen (800 mg three times denně) (n = 18) a entericky potažený didanosin (400 mg) (n = 21). Farmakokinetika adefoviru byla také hodnocena u pacientů s transplantací po liveru po vícenásobném podávání dávky hepsery (10 mg jednou denně) v kombinaci s takrolimem (n = 16). Farmakokinetika adefoviru byla hodnocena u zdravých dobrovolníků po jediné dávce pegylované interferon a-2A (PEGIFN) (180 μg) (n = 15).

Adefovir nezměnil farmakokinetiku lamivudinu trimethoprim/sulfamethoxazol acetaminofen ibuprofen enterického potaženého didanosinu (didanosin EC) nebo takrolimu. Vyhodnocení účinku adefoviru na farmakokinetiku pegylovaného interferonu a-2a bylo neprůkazné kvůli vysoké variabilitě pegylovaného interferonu alfa-2a.

Farmakokinetika adefoviru se nezměnila, když byl Hepsera podváděn s lamivudinem trimethoprim/sulfamethoxazolem acetaminofen didanosin EC tacrolimus (na základě srovnání křížových studií) a pegylovaným interferonem a-2a. Když byl Hepsera podváděn s ibuprofenem (800 mg třikrát denně) zvýšením adefovir CMAX (33%) AUC (23%) a zotavení moči. Zdá se, že toto zvýšení je způsobeno vyšší biologickou dostupností orální orální, nikoli snížení renální clearance adefoviru.

Kromě lamivudinu trimethoprim/sulfamethoxazolu a acetaminofenu nebyly hodnoceny účinky souběžné podávání hepsery s léky, které jsou vylučovány ledviny nebo jiné léky, o nichž je známo, že ovlivňují renální funkci.

Účinek adefoviru na koncentrace cyklosporinu není znám.

U dospívajících pacientů nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva 12 až 18 let.

Speciální populace

Pohlaví

Farmakokinetika Adefovir byla podobná u pacientů s muži a ženy.

Rasa

Ukázalo se, že farmakokinetika Adefoviru je srovnatelná u Kavkazanů a Asiatů. Farmakokinetická data nejsou k dispozici pro jiné rasové skupiny.

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetické studie nebyly provedeny u starších osob.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika adefoviru byla hodnocena z koncentrací léčiva v plazmě u 53 pediatrických pacientů s hepatitidou B s kompenzovaným onemocněním jater. Expozice adefoviru po 48týdenní denní léčbě s adefovir dipivoxil 10 mg tablety u pediatrických pacientů 12 až 18 let (CMAX = 23,3 ng/ml a AUC0- 24 = 248,8 ng · H/ml) byla srovnatelná u dospělých pacientů.

Poškození ledvin

U dospělých s mírně nebo vážně narušenou funkcí ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stádiu (ESRD) vyžadující hemodialýzu CMAX AUC a poločas (T _1/2 ) byly zvýšeny ve srovnání s dospělými s normální funkcí ledvin. Doporučuje se u těchto pacientů upravit interval dávkování Hepsera [viz viz Dávkování a podávání ].

Farmakokinetika adefoviru u pacientů s nechronickou hepatitidou B s různým stupněm poškození ledvin je popsáno v tabulce 3. V této studii se subjekty dostaly 10 mg jediné dávce hepsery.

Tabulka 3 Farmakokinetické parametry (průměr ± SD) adefoviru u pacientů s různým stupněm funkce ledvin

Čtyřhodinová doba hemodialýzy odstranila přibližně 35% dávky Adefovir. Účinek peritoneální dialýzy na odstranění adefoviru nebyl vyhodnocen.

Farmakokinetika AdeFovir nebyla studována u dospívajících pacientů s dysfunkcí ledvin [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Poškození jater

Farmakokinetika adefoviru po 10 mg jediné dávce hepsery byla studována u pacientů s nechronickou hepatitidou B s poškozením jater. U pacientů se středním a závažným jaterním poškozením nebyly ve srovnání s neomezovanými pacienty žádné podstatné změny ve farmakokinetice adefovir. U pacientů s jaterním poškozením není nutná žádná změna v dávkování Hepsera.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Adefovir je analog acyklického nukleotidu adenosin monofosfátu, který je fosforylován aktivním metabolitem adefovir difosfát buněčnými kinázami. Adefovir difosfát inhibuje HBV DNA polymerázu (reverzní transkriptáza) konkurencí s přirozeným substrátem deoxyadenosin trifosfát a způsobí ukončení řetězce DNA po jeho inkorporaci do virové DNA. Inhibiční konstanta (KI) pro adefovir difosfát pro HBV DNA polymerázu byla 0,1 μm. Adefovir difosfát je slabým inhibitorem lidských DNA polymeráz a a y s hodnotami KI 1,18 μm a 0,97 μm.

Antivirová aktivita

Koncentrace adefoviru, která inhibovala 50% syntézy virové DNA (EC (EC ₅₀ ) v HBV transfekovaných buněčných liniích lidského hepatomu se pohybovaly od 0,2 do 2,5 μm. Kombinace adefoviru s lamivudinem v buněčné kultuře nebyla antagonistická.

Odpor

Byly pozorovány klinické izoláty s genotypovými změnami, které propůjčují sníženou náchylnost v buněčné kultuře na inhibitory nukleosidu analogové reverzní transkriptázy pro léčbu infekce HBV. Dlouhodobé analýzy rezistence prováděné genotypizačními vzorky ze všech pacientů léčených AdeFovir Dipivoxilem s detekovatelnou HBV DNA v séru prokázaly, že substituce aminokyselin RTN236T a RTA181T/V byly pozorovány ve spojení s adefovirovou rezistencí. V buněčné kultuře substituce RTN236T prokázala 4- až 14krát substituce RTA181V 2,5 až 4,2krát a substituce RTA181t 1,3 až 1,9krát snížená citlivost na adefovir.

U hbeag-pozitivních izolátů pacientů s nukleosidem dosud neléčeným (studie GS-98-437 n = 171) nebyly pozorovány žádné substituce spojené s rezistencí na adefovir (v rozmezí 110–279 týdnů pokračovalo šedesát pět pacientů). Izoláty od 16 z 38 (42%) pacientů se vyvinuly substituce spojené s rezistencí na adefovir při nastavení virologického selhání (potvrzené zvýšení alespoň 1 log10 HBV DNA kopií/ml nad Nadir nebo nikdy potlačeno pod 103 kopií/ml). Nahrazení zahrnovalo RTN236T (n = 2) rta181v (n = 4) rta181t (n = 3) rta181t rTN236T (n = 5) a rta181v RTN236T (n = 2). U pacientů s HBeagnegative Nukleosid-neléčili (Studie GS-98-438) izoláty z 30 pacientů od 30 pacientů s substitucemi spojenými s rezistencí na adefovir s kumulativní pravděpodobností 0% 3% 11% 19% a 30% při 48 96 144 192 a 240 týdnů. Z těchto 30 pacientů 22 mělo potvrzený nárůst alespoň 1 kopií DNA log10 HBV/ml nad Nadir nebo nikdy nedosáhl hladin HBV DNA pod 103 kopií/ml; Dalších 8 pacientů mělo substituce spojené s rezistencí asociované s adefovirem bez virologického selhání. Kromě toho byl dlouhodobý (4 až 5 let) vývoj rezistence na adefovir dipivoxil výrazně nižší u pacientů, kteří měli sérovou HBV DNA pod limitem kvantifikace (méně než 1 000 kopií/ml) ve srovnání s pacienty, kteří měli sérovou HBV DNA nad 1000 kopií/ML v týdnu 48.

Ve studii s otevřenou značkou u pacientů s transplantací před a po jalově (studium GS-98-435) byly na začátku hodnoceny na adefovirové rezistenci na adefovirové rezistenci na adefovir. Incidence asociovanou asociovanou adefovirovou rezistencí (RTN236T nebo RTA181T/V) substituce byla 0% po 48 týdnech. Izoláty ze čtyř pacientů se vyvinula substituce RTN236T po 72 týdnech terapie adefovir dipivoxil. Vývoj substituce RTN236T byl spojen s rebound sérovou HBV DNA. Všichni 4 pacienti, kteří se vyvinuli substituci RTN236T v HBV, ukončili lamivudinovou terapii před vývojem genotypové rezistence a všichni 4 ztratili substituce spojené s rezistencí na lamivudin přítomnou na začátku. Ve studii 35 HIV/HBV ko-infikovaných pacientů s lamivudineresistant HBV (studie 460i), kteří přidali adefovir dipivoxil k lamivudinu, nebyly pozorovány substituce spojené s rezistencí na adefovir až 144 týdnů testovaných do 144 týdnů terapie.

Klinická rezistence u pediatrických pacientů

Ve fázi 3 pediatrické studie GS-US-103-518 HBV izoláty od 49 z 56 pediatrických subjektů (ve věku 12 až 17 let) měly DNA sérovou HBV větší než 169 kopií/ml a byly hodnoceny na subjekty spojené s rezistencí na adefovir. RTN236T a/nebo RTA181V Adefovir rezistence spojené s rezistencími spojenými s rezistencími nebyly pozorovány ve 48. týdnu. Substituce RTA181T však byla přítomna na výchozím stavu a 48 izolátů týdne od 2 pediatrických pacientů.

Cross-Resistence

Rekombinantní varianty HBV obsahující substituce spojené s rezistencí lamivudinu (RTL180M RTM204I RTM204V RTL180M RTM204V RTV173L RTL180M RTM204V) byly v buněčné kultuře přeplněné. Adefovir Dipivoxil také prokázal anti-HBV aktivitu (střední snížení sérové ​​HBV DNA 4,1 log10 kopií/ml) u pacientů s HBV obsahující substituce spojené s rezistencemi na lamivudin (studie 435). AdeFovir také prokázal v aktivitě buněčné kultury proti variantám HBV s substitucemi spojenými s rezistencí na entekaviru (RTT184G RTS202I RTM250V). Varianty HBV s substitucemi DNA polymerázy RTT128N a RTR153Q nebo RTW153Q spojené s rezistencí na imunoglobulinu viru hepatitidy B byly v buněčné kultuře citlivé na adefovir.

Varianty HBV exprimující substituci asociovanou s rezistencí na adefovir RTN236T nevykazovaly žádnou změnu vnímavosti k entekaviru v buněčné kultuře a 2- až 3násobné snížení citlivosti lamivudinu. Mutanty HBV s substitucí RTA181V s rezistencí adefovir vykazovaly rozsah snížených náchylností k lamivudinu 1- až 14krát a 12násobné snížení náchylnosti k entekaviru. Izoláty HBV exprimující RTA181T RTA181V nebo RTN236T jednotlivé substituce, které jsou spojeny s odolností vůči adefoviru, měly méně než dvojnásobné změny v EC ₅₀ Hodnoty na tenofovir a tenofovir alafenamid. Izolát HBV exprimující dvojité substituce RTA181V plus RTN236T však vykazoval sníženou citlivost na tenofovir (NULL,8krát) a tenofovir alafenamid (NULL,7krát). Klinický význam těchto substitucí není znám.

U pacientů, jejichž HBV exprimovala substituci RTA181V (n = 2) nebo substituce RTN236T (n = 3), byla pozorována snížení sérové ​​HBV DNA o 2,4 až 3,1 a 2,0 až 5,1 log10 kopií/ml, respektive, respektive kopií/ml, respektive ML, resp. Při léčbě lamivudinem byl přidán lamivudin s léčbou dipivoxilem adefovir.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Renální tubulární nefropatie charakterizovaná histologickými změnami a/nebo zvýšením bun a sérového kreatininu byla primární toxicita omezující dávku spojenou s podáváním dipivoxilu adefoviru u zvířat. Nefrotoxicita byla pozorována u zvířat při systémových expozicích přibližně 3–10krát vyšší než u lidí při doporučené terapeutické dávce 10 mg/den.

Klinické studie

Studie 437 a 438 (Pivotal Studies)

Hbeag-pozitivní chronická hepatitida B

Studie 437 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie o třech ramenech s dvojitě slepá placebem u pacientů s chronickou hepatitidou pozitivní na HBeAg, která umožnila srovnání placeba a hepsery. Střední věk pacientů byl 33 let. Sedmdesát čtyři procent bylo 59% bylo asijských 36% bylo Kavkazských a 24% mělo předchozí interferon-a léčbu. Na základní linii měli pacienti medián celkového indexu Knodell Histology Activity Index (HAI) 10 a střední hladiny HBV DNA séra, měřeno pomocí roche amplikorového monitoru polymerázové řetězové reakce (PCR) test (LLOQ = 1000 kopií/ml) 8,36 log10 kopií/ml a střední úrovně 2,3krát vyšší než normální.

Hbeag-negativní (anti-HBE pozitivní/HBV DNA pozitivní) chronická hepatitida B

Studie 438 byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pacientů, kteří byli negativní na screeningu a anti-HBE pozitivní. Střední věk pacientů byl 46 let. Osmdesát tři procent bylo mužů 66% bylo kavkazských 30% bylo asijských a 41% mělo předchozí interferon-a léčbu. Na začátku bylo střední skóre celkového skóre Knodell HAI 10 střední hladiny HBV DNA v séru měřeno pomocí roche amplikorového monitorového testu PCR (LLOQ = 1000 kopií/ml) byla 7,08 log10 kopií/ml a medián ALT byla 2,3krát vyšší než normální.

Primárním koncovým bodem účinnosti v obou studiích bylo histologické zlepšení ve 48. týdnu; jejichž výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Histologická odezva v týdnu 48 ^a

Tabulka 5 ilustruje změny skóre fibrózy Ishak podle léčebné skupiny.

Tabulka 5 Změny ve skóre fibrózy Ishak v týdnu 48

Při 48 týdnech bylo pozorováno zlepšení s ohledem na průměrnou změnu v sérové ​​HBV DNA (log10 kopií/ml) normalizaci ALT a HBeAg sérokonverze ve srovnání s placebem u pacientů dostávajících Hepsera (tabulka 6).

Tabulka 6 Změna v sérové ​​HBV DNA ALT Normalizace a HBEAG sérokonverze v týdnu 48

Léčba po 48 týdnech

Ve studii 437 pokračující léčba Hepsera až 72 týdnů vedla k pokračujícímu udržování průměrného snížení sérové ​​HBV DNA pozorované ve 48. týdnu. Ve studii 437 byl také pozorován zvýšení podílu pacientů s normalizací ALT.

Ve studii 438 pacientů, kteří dostávali Hepsera během prvních 48 týdnů, bylo znovu rerandomizováno oslepeným způsobem, aby pokračovaly v Hepseře nebo dostávaly placebo po dobu dalších 48 týdnů. V týdnu 96 50 ze 70 (71%) pacientů, kteří pokračovali v léčbě hepsera, mělo nedetekovatelné hladiny HBV DNA (méně než 1 000 kopií/ml) a 47 ze 64 (73%) pacientů mělo ALT normalizaci. Hladiny HBV DNA a ALT se vrátily k základní linii u většiny pacientů, kteří zastavili léčbu hepserou. Ze 141 způsobilých pacientů bylo 125 (89%) pacientů ve studii 438, kteří se rozhodli pokračovat v Hepseře až 192 týdnů nebo 240 týdnů (4 roky nebo 5 let). Protože tito pacienti již dostávali Hepsera po dobu nejméně 48 týdnů a zdálo se, že zažívají výhodu, nemusí nutně reprezentovat pacienty iniciující Hepsera. Z těchto pacientů 89/125 (71%) a 47/70 (67%) mělo nedetekovatelnou hladinu HBV DNA (méně než 1 000 kopií/ml) v týdnu 192 a 240 týdne. Z pacientů, kteří měli zvýšenou ALT na začátku 77/104 (74%) a 42/64 (66%), měli normální ALT v týdnu 192 a týden 240. Šest (5%) pacientů došlo k ztrátě HBSAG.

Studie 435 (pacienti s transplantací před a po jádru)

Hepsera was also evaluated in an open-label uncontrolled study of 467 chronic hepatitis B patients pre- (N = 226) a post- (N = 241) liver transplantation with clinical evidence of lamivudine-resistant hepatitis B virus (Study 435). At baseline 60% of pre-liver transplantation patients were classified as Child-Pugh-Turcotte score of Class B or C. The median baseline HBV DNA as measured by the Roche Amplicor Monitor PCR assay (LLOQ = 1000 copies/mL) was 7.4 a 8.2 log10 copies/mL a the median baseline VŠE was 1.8 a 2.0 times the upper limit of normal in pre- a post-liver transplantation patients respectively. Results of this study are displayed in Table 7. Treatment with Hepsera resulted in a similar reduction in serum HBV DNA regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. The significance of the efficacy results listed in Table 7 as they relate to clinical outcomes is not known.

Tabulka 7 Účinnost u pacientů s transplantací před a po jalově v týdnu 48

Studie 461 (klinický důkaz rezistence na lamivudin)

Ve studii 461 byla randomizována dvojitě zaslepená aktivní kontrolovaná studie u 59 pacientů s chronickým hepatitidou B s klinickým důkazem o pacientech viru hepatitidy B s lamivudinem 100 mg nebo lamivudinu 100 mg 100 mg. V týdnu 48 bylo průměrné ± SD snížení sérové ​​HBV DNA měřeno pomocí testu PCR Roche Amplicor (LLOQ = 1000 kopií/ml) bylo 4,00 ± 1,41 log10 kopií/ml pro pacienty léčené hepserou a 3,46 ± 1,10 log10 kopií/Ml pro pacienty léčených s hepsera v kombinaci s lamivudinem. U pacientů, kteří dostávali samotný lamivudin, došlo k průměrnému snížení HBV DNA v séru 0,31 ± 0,93 log10 kopií/ml. ALT normalizována u 47% pacientů léčených hepserou u 53% pacientů léčených hepserou v kombinaci s lamivudinem a 5% pacientů léčených samotným lamivudinem. Význam těchto zjištění, které se vztahují k klinickým výsledkům, není znám.

Studie 518 (dětská studie)

Studie 518 byla dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie, ve které 173 pediatrických pacientů (věk 2 až 18 let) s chronickou infekcí hepatitidy B (CHB) a zvýšená ALT byla randomizována 2: 1 (115 přijímajících adefovir dipivoxil a 58 přijímajících placebo). Randomizace byla stratifikována předchozí léčbou a věkem 2 až 7 let (kohorta 1) 7 až 12 let (kohorta 2) a 12 až 18 let (kohorta 3). Všichni pacienti v kohortě 3 dostali formulaci 10 mg tablet; Všichni pacienti v kohortách 1 a 2 dostali formulaci vyšetřovací suspenze (kohorta 0,3 mg/kg/den 1 0,25 mg/kg/den kohorta 2) jednou denně. Koncovým bodem primární účinnosti byla HBV DNA menší než 1000 kopií/ml plus normalizace ALT na konci týdne 48. V kohortě 3 (n = 83) významně více pacientů léčených hepserou dosáhlo koncového bodu primární účinnosti na konci 48 týdnů zaslepené léčby (23%) ve srovnání s léčenými pacienty (0%). Podíl pacientů z kohorty 1 a 2, kteří reagovali na léčbu adefovir dipivoxilem, nebyl ve srovnání s ramenem placeba statisticky významný, ačkoli koncentrace plazmy Adefovir u těchto pacientů byly srovnatelné s koncentracemi pozorované u starších pacientů. Celkově 22 z 115 (19%) dětských pacientů, kteří dostávali adefovir dipivoxil versus 1 z 58 (2%) pacientů s placebem, reagovalo na léčbu 48 [viz viz Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Informace o pacientovi pro hepseru

Hepsera
(HEP-SER-RAH)
(AdeFovir Dipivoxil) tablety

Než začnete užívat Hepsera a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si tyto informace o pacientech. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru se svým lékařem o vašem zdravotním stavu nebo léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Hepseře?

Hepsera can cause serious side effects including:

Váš lékař by měl provádět krevní testy, aby zkontroloval vaši funkci ledvin během léčby hepserou.

Pokud máte problémy s ledvinami, než začnete užívat Hepseru, může váš lékař změnit dávku hepsery. Pokud během léčby vyvinete problémy s ledvinami, může váš lékař muset změnit dávku Hepsery nebo může zastavit vaši léčbu.

Možná budete častěji získat laktátovou acidózu nebo vážné problémy s jatery, pokud jste žena velmi nadváha (obézní) nebo už dlouho užíváte nukleosidové analogové léky.

• Zhoršení infekce hepatitidy B. Vaše infekce hepatitidy B (HBV) se může zhoršit (vzplanutí), pokud si vezmete hepseru a přestanete ji brát. Vzplanutí je, když se vaše infekce HBV najednou vrací horším způsobem než dříve.
  • Nedocházíte z hepsery. Doplňte svůj předpis nebo si promluvte se svým lékařem, než je vaše hepsera pryč.
  • Nepřestaňte brát Hepseru, aniž byste nejprve mluvili se svým lékařem.
  • Pokud přestanete užívat Hepseru, váš lékař bude muset často kontrolovat své zdraví a pravidelně provádět krevní testy, aby zkontroloval infekci HBV po dobu nejméně několika měsíců.
• Hepsera may cause severe kidney problems. Těžké kidney problems can happen in anyone who takes Hepsera but certain people may have a higher risk of severe kidney problems with Hepsera including:
  • lidé, kteří již mají problémy s ledvinami nebo jsou vystaveni zvýšenému riziku problémů s ledvinami a
  • Lidé, kteří užívají určité léky, které mohou způsobit problémy s ledvinami. Zeptejte se svého lékaře, zda některý z léků, které v současné době užíváte, může způsobit problémy s ledvinami.
• Odpor HIV. Váš lékař vás může vyzkoušet na infekci HIV-1 před startováním Hepsera. Pokud máte HBV i HIV-1 a berete pouze Hepsera, virus HIV-1 se může vyvinout rezistenci a bude těžší léčit.
• Nahromadění kyseliny v krvi (acidóza mléčné). U některých lidí, kteří berou Hepseru, může dojít k mléčné acidóze. Acidóza mléčné je vážná lékařská nouzová situace, která může vést k smrti.
  Okamžitě zavolejte svého lékaře, pokud získáte některý z následujících příznaků, které by mohly být známky acidózy mléčného:
  • cítit se velmi slabý nebo unavený
  • neobvyklá (ne normální) bolest svalů
  • potíže s dýcháním
  • bolest žaludku with nevolnost a zvracení
  • Cítíte se chladno, zejména v pažích a nohou
  • cítit se závratě nebo bezstarostný
  • mít rychlý nebo nepravidelný srdeční rytmus
• Těžké liver problems. Ve vzácných případech mohou dojít k těžkým problémům s jatery, které vedou k smrti. Okamžitě zavolejte svého lékaře, pokud dostanete některé z následujících příznaků nebo příznaků problémů s jatery.
  • Vaše kůže nebo bílá část vašich očí se zvětrnou (žloutenka).
  • Tmavá nebo čajová moč
  • Světle zbarvené stoličky (pohyby střev)
  • nevolnost
  • Ztráta chuti k jídlu for several days or longer
  • Bolest bolesti nebo něha na pravé straně oblasti žaludku

Co je Hepsera?

Hepsera is a medicine used to treat people 12 years of age a older with chronic (long-lasting) infections with active hepatitis B virus.

Hepsera is not for use in children under 12 years of age.

• Hepsera may lower the amount of hepatitis B virus (HBV) in your body.
• Hepsera may improve the condition of your liver.

Kdo by neměl užívat Hepseru?

Nebereme hepseru Pokud jste alergičtí na některou ze složek v Hepseře. Úplný seznam složek v Hepsera naleznete na konci tohoto letáku.

Co bych měl říct své zdravotní péči předtím, než si vezmeme Hepsera?

Než vezmete Hepsera, řekněte svému lékaři o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít nebo mít problémy s ledvinami. Může být nutné změnit vaši dávku a rozvrh hepsery.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Hepsera poškodí vaše nenarozené dítě.
  Těhotenství Registry: Existuje registr těhotenství pro ženy, které berou hepseru během těhotenství. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým lékařem o tom, jak se můžete zúčastnit tohoto registru.
• jsou kojení. Není známo, zda Hepsera prochází do mateřského mléka. Promluvte si se svým lékařem o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby hepserou.

Řekněte svému lékaři o všech lécích, které berete, včetně vitamínů léčivých přípravků a bylinných doplňků s volně prodejnou. Některé léky mohou ovlivnit to, jak hepsera funguje, zejména léky, které ovlivňují to, jak vaše ledviny fungují. Hepsera může ovlivnit, jak fungují vaše další léky. Vaše dávka Hepsery a dalších léků bude nutné změnit. Nezačínejte nový lék, aniž byste řekli svému lékaři. Váš lékař vám může říct, zda je bezpečné brát Hepseru s jinými léky.

Jak mám vzít hepseru?

• Vezměte Hepseru přesně tak, jak vám říká váš lékař, abyste si to vzali.
• Váš lékař vám řekne, kolik hepsery si vzít a kdy a jak často to vzít.
• Neměňte svou dávku ani nezastavte hepseru, aniž byste mluvili se svým lékařem. Vaše hepatitida se může zhoršit, pokud změníte dávky nebo zastavíte.
• Vezměte Hepseru každý den současně, že vám lékař řekne, abyste se vyhnuli chybějícím dávkám.
• Vezměte hepseru s jídlem nebo bez něj.
• Zůstaňte v péči svého lékaře během léčby hepserou.
• Když se vaše zásoba Hepsera dostane nízké, zavolejte na lékaře nebo lékárnu na doplnění. Nedocházíte z hepsery.
• Pokud si vezmete příliš mnoho hepsery, zavolejte svému lékaři nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.
• Není známo, jak dlouho byste měli brát Hepsera. Vy a váš lékař se budete muset rozhodnout, kdy je nejlepší, abyste přestali užívat Hepsera. Někteří lidé se zhoršují infekci hepatitidy B, když přestanou užívat hepseru. Podívejte se, jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Hepseře?

Jaké jsou možné vedlejší účinky Hepsery?

Hepsera can cause serious side effects. Podívejte se, jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Hepseře?

Nejběžnějšími vedlejšími účinky Hepsery jsou slabost bolesti hlavy žaludek a nevolnost.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky hepsery. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Zavolejte svému lékaři o radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088

vstupenky do celého světa

Jak mám ukládat hepseru?

• Uložte hepseru při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Udržujte Hepsera v původním kontejneru.
• Nepoužívejte Hepsera, pokud je těsnění nad láhve rozbité nebo chybí, když ji obdržíte.

Udržujte hepseru a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Hepsery.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Hepsera pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte hepseru jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým lékařem. Můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka o informace o Hepseře, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Hepsera?

Aktivní složka: Adefovir Dipivoxil

Neaktivní ingredience: Croscarmellose sodná laktóza monohydrát hořčík Stearate Pregelatinizovaný škrob a mastk

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.