Glukovace

Popis glukovace

Tablety Glucovance® (glyburid a metformin HC1) obsahují 2 perorální antihyperglykemická léčiva používaná při léčbě diabetes glyburidu typu 2 a hydrochloridu metforminu.

Glyburide is an oral antihyperglycemic drug of the sulfonylurea class. The chemical name for glyburide is 1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-cyclo-hexylurea. Glyburide is a white to off-white crystalline compound with a molecular formula of C ₂₃ H ₂₈ CLN ₃ O ₅ S a molekulová hmotnost 494,01. Glyburid používaný v glukovanci má distribuci velikosti částic 25%

Hydrochlorid metforminu je ústní antihyperglykemický lék používaný při léčbě diabetu 2. typu. Hydrochlorid metforminu (NN-dimethylimidodikarbonimidický diamid monohydrochlorid) není chemicky nebo farmakologicky související s thiazolidindiony nebo inhibitory a-glukosidázy. Je to bílá až bělavá krystalická sloučenina s molekulárním vzorcem C ₄ H ₁₂ CLN ₅ (monohydrochlorid) a molekulová hmotnost 165,63. Metformin hydrochlorid je volně rozpustný ve vodě a je prakticky nerozpustný v acetonu etheru a chloroformu. PKA metforminu je 12,4. PH 1% vodného roztoku hydrochloridu metforminu je 6,68. Strukturální vzorec je ukázán:

Glukovance je k dispozici pro perorální podávání v tabletách obsahujících 1,25 mg glyburidu s 250 mg metformin hydrochlorid 2,5 mg glyburidu s 500 mg metforminové hydrochloridem a 5 mg glyburidem s 500 mg metforminu hydrochloridu. Kromě toho každá tableta obsahuje následující neaktivní složky: mikrokrystalická celulóza povidon croscarmellose sodík a stearát hořčíku. Tablety jsou filmové potažené, což poskytuje barevnou diferenciaci.

Použití pro glukovance

Tablety glukovance (glyburid a metformin HC1) jsou označeny jako doplněk k stravě a cvičení ke zlepšení glykemické kontroly u dospělých s diabetes mellitus 2. typu.

Dávkování pro glukovance

Obecné úvahy

Dávkování glukovance musí být individualizováno na základě účinnosti i tolerance, aniž by nepřekročilo maximální doporučené denní dos e 20 mg glyburidu/2000 mg metforminu. Glukovace by měla být podávána s jídlem a měla by být zahájena při nízké dávce s postupnou eskalací dávky, jak je popsáno níže, aby se zabránilo hypoglykémii (převážně v důsledku glyburidu) snižovat vedlejší účinky GI (převážně v důsledku metforminu) a umožnit stanovení minimální účinné dávky pro přiměřenou kontrolu v krvi pro jednotlivé pacienta.

Při počáteční léčbě a během titrace dávky by mělo být použito vhodné monitorování glukózy v krvi ke stanovení terapeutické odpovědi na glukovaci a k ​​identifikaci minimální efektivní dávky pro pacienta. Poté by měl být HbA1c měřen v intervalech přibližně 3 měsíců pro posouzení účinnosti terapie. Terapeutický cíl u všech pacientů s diabetem 2. typu je snížení FPG PPG a HbA1c na normální nebo co nejbližší míru. V ideálním případě by reakce na terapii měla být hodnocena pomocí HBA (glykosylovaný hemoglobin), což je lepší indikátor dlouhodobé glykemické kontroly než samotný FPG.

Nebyly provedeny žádné studie specificky zkoumající bezpečnost a účinnost přechodu na terapii glukovance u pacientů užívajících doprovodný glyburid (nebo jinou sulfonylurea) plus metformin. U těchto pacientů s hyperglykémií nebo hypoglykémií mohou dojít ke změnám v glykemické kontrole. Jakákoli změna v terapii diabetu 2. typu by měla být prováděna s péčí a vhodnou monitorováním.

Glukovace u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemické kontroly při stravě a cvičení

Doporučená počáteční dávka: 1,25 mg/250 mg jednou nebo dvakrát denně s jídlem.

U pacientů s diabetem typu 2, jejichž hyperglykémie nelze uspokojivě zvládnout s stravou a pouze cvičením, je doporučená počáteční dávka glukovace 1,25 mg/250 mg jednou denně s jídlem. Jako počáteční terapie u pacientů s výchozím hodnotou HbA1c> 9% nebo FPG> 200 mg/dl počáteční dávka glukovance 1,25 mg/250 mg dvakrát denně s ranním jídlem a může být použita večerní jídla. Zvýšení dávky by mělo být provedeno v přírůstcích 1,25 mg/250 mg denně každé 2 týdny až do minimální účinné dávky nezbytné k dosažení přiměřené kontroly glukózy v krvi. V klinických studiích glukovance jako počáteční terapie nedošlo k žádné zkušenosti s celkovými denními dávkami> 10 mg/2000 mg denně. Glucovance 5 mg/500 mg by neměla být používána jako počáteční terapie kvůli zvýšenému riziku hypoglykémie.

Glukovance použití u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou na sulfonylmočovině a/nebo metforminu

Doporučená počáteční dávka: 2,5 mg/500 mg nebo 5 mg/500 mg dvakrát denně s jídlem.

U pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolováni ani na glyburidu (nebo jiném sulfonylurea) nebo samotném metforminu, je doporučená počáteční dávka glukovance 2,5 mg/500 mg nebo 5 mg/500 mg dvakrát denně s ranním a večerním jídlem. Aby se zabránilo hypoglykémii, by počáteční dávka glukovance neměla překročit denní dávky glyburidu nebo metforminu, který se již odebírá. Denní dávka by měla být titrována v přírůstcích ne více než 5 mg/500 mg až do minimální účinné dávky, aby se dosáhlo přiměřené kontroly glukózy v krvi nebo maximální dávce 20 mg/2000 mg denně.

U pacientů dříve léčených kombinovaným terapií glyburidu (nebo jiné sulfonylurea) plus metformin, pokud je přepnuta na glukovaci, by počáteční dávka neměla překročit denní dávku glyburidu (nebo ekvivalentní dávky jiné sulfonylmočoviny) a již probíhající metformin. Pacienti by měli být pečlivě sledováni na příznaky a příznaky hypoglykémie po takovém přepínači a dávka glukovance by měla být titrována, jak je popsáno výše, aby se dosáhlo přiměřené kontroly glukózy v krvi.

Přidání thiazolidinedionů do terapie glukovance

U pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolovaní na glukovaci, může být do terapie glukovance přidán thiazolidindion. Když je do terapie glukovance přidán thiazolidindion, může pokračovat současná dávka glukovance a thiazolidindion se iniciován při doporučené počáteční dávce. U pacientů, kteří potřebují další glykemickou kontrolu, může být dávka thiazolidinedionu zvýšena na základě jeho doporučeného titračního plánu. Zvýšená kontrola glykémie dosažitelná s glukovací plus thiazolidindionem může zvýšit potenciál hypoglykémie kdykoli během dne. U pacientů, u nichž se vyvinou hypoglykémii při přijímání glukovance a zvažování thiazolidinedinu, by se mělo věnovat snížení dávky glyburidové složky glukovance. Jako klinicky zaručené úpravy dávek ostatních složek antidiabetického režimu by se také mělo zvážit.

Pacienti, kteří dostávají Colesevelam

Když je ColeSevelam podváděn s maximální koncentrací plazmy glyburidu a sníží se celková expozice glyburidu. Glukovace by proto měla být podávána nejméně 4 hodiny před Colesevelamem.

Specifické populace pacientů

Glukovace se nedoporučuje pro použití během těhotenství. Počáteční a udržovací dávkování glukovance by mělo být konzervativní u pacientů s pokročilým věkem kvůli potenciálu snížené funkce ledvin v této populaci. Jakékoli úpravy dávkování vyžaduje pečlivé posouzení funkce ledvin. Obecně se vysilněné a podvyživené pacienti neměli titrováni na maximální dávku glukovance, aby se zabránilo riziku hypoglykémie. Sledování renálních funkcí je nezbytné pro napomáhání prevence laktátové acidózy spojené s metforminem, zejména u starších osob. (Vidět Varování .)

Jak dodáno

Tablety glucovance® (glyburid a metformin hcl)

Glucovance 1,25 mg/250 mg Tablet je světle žlutá kapsle ve tvaru zkosené biconvex filmové filmové tablety s BMS na jedné straně a 6072 Debossed na opačné straně.

Glucovance 2,5 mg/500 mg Tablet je světle oranžová kapsle ve tvaru zkoseného biconvexového tabletu BMS na jedné straně a 6073 Debossed na opačné straně.

Glucovance 5 mg/500 mg Tablet je žlutá kapsle ve tvaru zkosené biconvexové filmové tablety BMS na jedné straně a 6074 Debossed na opačné straně.

Skladování

Ukládejte při teplotách až do 25 ° C (77 ° F). [Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .]

Vydete v kontejnerech odolných vůči světelnému.

Distribuováno: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA 1158884A7. Rev říjen 2013

Vedlejší účinky for Glucovance

Glukovace

V dvojitě slepých klinických studiích zahrnujících glukovance jako počáteční terapie nebo jako terapie druhé linie celkem 642 pacientů dostávalo glucovance 312 obdrženo metforminové terapii 324 obdrženo glyburidové terapii a 161 obdrželo placebo. Procento pacientů hlásí události a typy nežádoucích účinků uváděných v klinických studiích glukovance (všechny silné stránky) jako počáteční terapie a terapie druhé linie v tabulce 6.

Tabulka 6: Nejběžnější klinické nežádoucí účinky (> 5%) v dvojitě zaslepených klinických studiích glukovance používané jako počáteční nebo druhá linie terapie

V kontrolované klinické studii rosiglitazonu versus placebo u pacientů léčených glukovance (n = 365) 181 pacientů dostávalo glukovance s rosiglitazonem a 184 dostalo glukovance s placebem.

Edém byl hlášen u 7,7% (14/181) pacientů léčených rosiglitazonem ve srovnání s 2,2% (4/184) pacientů léčených placebem. U pacientů ošetřených rosiglitazonem byl pozorován průměrný přírůstek hmotnosti 3 kg.

Reakce podobné disulfiramu byly velmi zřídka hlášeny u pacientů léčených tabletami glyburidu.

Hypoglykémie

V kontrolovaných klinických studiích glukovance neexistovaly žádné hypoglykemické epizody vyžadující lékařskou intervenci a/nebo farmakologickou terapii; Všechny události byly řízeny pacienti. Výskyt hlášených příznaků hypoglykémie (jako je závratě pocení a hlad) v počáteční terapeutické studii s glukovací je shrnut v tabulce 7. Frekvence hypoglykemických symptomů u pacientů léčených glukovance 1,25 mg/250 mg u pacientů s výkladem HBA1c byla nejvyšší pacienta s výkladem HBA1C. <7% lower in those with a baseline HbA1c of between 7% and 8% and was comparable to placebo and metformin in those with a baseline HbA1c> 8%. U pacientů s výchozím HbA1c mezi 8% a 11% léčených glukovancem 2,5 mg/500 mg jako počáteční terapie byla frekvence hypoglykemických symptomů 30% až 35%. Jako terapie druhé linie u pacientů se nedostatečně kontrolovala samotnou sulfonylmočovinu přibližně 6,8% všech pacientů léčených glukovancem zažilo hypoglykemické symptomy. Když byl do terapie glukovance přidán rosiglitazon, 22% pacientů uvedlo 1 nebo více měření glukózy prstu ≤ 50 mg/dl ve srovnání s 3,3% pacientů ošetřených placebem. Všechny hypoglykemické příhody byly řízeny pacienti a pouze 1 pacient přerušil hypoglykémii. (Vidět OPATŘENÍ : Generál : Přidání thiazolidinedionů do terapie glukovance .)

Gastrointestinální reakce

Incidence vedlejších účinků gastrointestinálního (GI) (průjem nevolnost/zvracení a bolest břicha) v počáteční terapii je shrnut v tabulce 7. Ve všech studiích Glucovance byly příznaky GI GI nejčastějšími nežádoucími událostmi s glukovací a častěji byly častější při vyšších úrovních dávky.

V kontrolovaných pokusech <2% of patients discontinued Glukovace therapy due to GI adverse events.

Tabulka 7: Nevyléhací příznaky hypoglykémie nebo gastrointestinálních nežádoucích účinků v placebech a aktivním řízení glukovance jako počáteční terapie

Ve zprávách o postmarketingu se cholestatická žloutenka a hepatitida mohou objevit jen zřídka, což může postupovat k selhání jater; Pokud k tomu dojde, měla by být přerušena glukovace.

Lékové interakce for Glucovance

Glukovace

Některá léčiva mají tendenci produkovat hyperglykémii a mohou vést ke ztrátě kontroly glukózy v krvi. Mezi tyto léky patří thiazidy a další diuretika kortikosteroidy fenothiaziny štítné produkty estrogeny orální antikoncepční prostředky fenytoin sympatomimetika vápníku kyseliny nikotinové blokující léky a isoniazid. Pokud jsou taková léčiva podávána pacientovi, který dostává glukovaci, měl by být pacient pečlivě pozorován pro ztrátu kontroly glukózy v krvi. Pokud jsou taková léčiva stažena od pacienta, který dostává glukovance, měl by být pacient úzce pozorován na hypoglykémii. Metformin je zanedbatelně vázán na plazmatické proteiny, a proto je méně pravděpodobné, že bude interagovat s vysoce proteinovými léčivami, jako jsou salicyláty sulfonamidy chloramfenikolu a probenecidu ve srovnání se sulfonylmočovinami, které jsou rozsáhle vázány na sérové ​​proteiny.

Glyburid

Hypoglykemický účinek sulfonylmočoviny může být zesílen určitými léky, včetně nesteroidních protizánětlivých látek a jiných léků, které jsou vysoce vázané na proteinové salicyláty sulfonamidy chloramfenikolu protenecid coumariny monoamin oxidázy a inhibitory beta-ledregíka. Pokud jsou takové léky podávány pacientovi, který dostává glukovaci, měl by být pacient úzce pozorován pro hypoglykémii. Pokud jsou taková léčiva stažena od pacienta, který dostává glukovance, měl by být pacient úzce pozorován pro ztrátu kontroly glukózy v krvi.

U pacientů, kteří dostávali glyburid současně s Bosentanem, bylo pozorováno zvýšené riziko zvýšení enzymu jater. Proto je kontraindikováno souběžné podávání glukovance a bosentanu.

Byla popsána možná interakce mezi glyburidem a ciprofloxacinem A fluorochinolonovým antibiotikem, což mělo za následek potenciace hypoglykemického působení glyburidu. Mechanismus této interakce není znám.

Byla popsána potenciální interakce mezi perorálním mikronazolem a ústními hypoglykemickými látkami vedoucími k těžké hypoglykémii. Není známo, zda k této interakci dochází také s intravenózními lokálními nebo vaginálními přípravky miconazolu.

Colesevelam: Současné podávání Colesevelamu a glyburidu vedlo ke snížení Glyburid AUC a CMAX 32% a 47%. Snížení Glyburid AUC a CMAX bylo 20%, respektive 15%, když byly podány 1 hodinu před a významně se změnily (-7% a 4%), když byly podávány 4 hodiny před Colesevelam.

Metformin Hydrochloride

Furosemid

Studie interakce léčiva léčiva pro metformin-furosemidové metformin u zdravých subjektů prokázala, že farmakokinetické parametry obou sloučenin byly ovlivněny souběžnou podáváním. Furosemid zvýšil metforminový plazma a krev CMAX o 22% a krev AUC o 15% bez jakékoli významné změny v renální clearance metforminu. Při podávání s metforminem byly CMAX a AUC furosemidu 31% a 12% menší, než když se podává samostatně a poločas terminálu byl snížen o 32% bez jakékoli významné změny renální clearance furosemidu. O interakci metforminu a furosemidu není k dispozici žádné informace o interakci, když se chronicky podává.

Nifedipin

Studie interakce léčiva pro metformin-nifedipin s metformin-nifedipinem u normálních zdravých dobrovolníků prokázala, že společné podávání nifedipinu zvýšilo plazmatický metformin CMAX a AUC o 20% a 9% a zvýšila množství vylučované v moči. TMAX a Half-Life nebyly ovlivněny. Zdá se, že nifedipin zvyšuje absorpci metforminu. Metformin měl minimální účinky na nifedipin.

Kationtové léky

Kationtová léčiva (např. Amilorid digoxin morfin morfin prokainidin chinidin chinitin ranitidin trimetherene trimethoprim nebo vankomycin), které jsou teoreticky eliminovány renální tubulární sekrecí teoreticky mají potenciál pro interakci s metforminem konkurencí o běžné renální tubulární transportní systémy. Taková interakce mezi metforminem a perorálním cimetidinem byla pozorována u normálních zdravých dobrovolníků v studiích interakce s metformin-cimetidinem s metforminem-cimetidinem s jedním i více dávkami s metforminem metformin-cimetidin s 60% zvýšením plazmy metforminu a koncentrací plné krve a 40% nárůstu metforminu plazmy a celé krve metforminu AUC. Ve studii s jednou dávkou nedošlo k žádné změně v poločasu eliminace. Metformin neměl žádný účinek na farmakokinetiku cimetidinu. Ačkoli takové interakce zůstávají teoretické (s výjimkou cimetidinu) pečlivého monitorování pacienta a nastavení dávky glukovance a/nebo interferujícího léčiva, se doporučuje u pacientů, kteří užívají kationtové léky, které jsou vylučovány prostřednictvím proximálního renálního tubulárního sekrečního systému.

Ostatní

U zdravých dobrovolníků nebyla farmakokinetika metforminu a propranololu a metforminu a ibuprofenu ovlivněna, když byla ve studiích interakce s jednou dávkou podávána.

Varování for Glucovance

Metformin Hydrochloride

Acidóza mléčné

Acidóza mléčné je vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která může nastat v důsledku akumulace metforminu během léčby tablety glukovance (glyburid a metformin HC1); Pokud k tomu dojde, je to fatální v přibližně 50% případů. Laktická acidóza se může také vyskytnout ve spojení s řadou patofyziologických stavů včetně diabetes mellitus a kdykoli existuje významná tkáňová hypoperfuze a hypoxémie. Acidóza laktátorů je charakterizována zvýšenou hladinou laktátu v krvi (> 5 mmol/l) sníženou poruchami elektrolytů v krvi se zvýšenou mezerou aniontu a zvýšeným poměrem laktátu/pyruvátu. Pokud je metformin implikován jako příčina hladin plazmy metforminu laktátové acidózy> 5 μg/ml se obecně nachází.

Hlášený výskyt acidózy mléčné u pacientů, kteří dostávají hydrochlorid metforminu, je velmi nízký (přibližně 0,03 případů /1 000 pacientů s přibližně 0,015 fatálními případy /1000 pacientských let). Ve více než roce 20000 expozice pacientů s metforminem v klinických studiích neexistovaly žádné zprávy o laktátové acidóze. Hlášené případy se vyskytly primárně u diabetických pacientů s významnou renální nedostatečností, včetně vnitřního onemocnění ledvin a renální hypoperfúze často při stanovování více doprovodných lékařských/chirurgických problémů a více doprovodných léků. Pacienti s městnavým srdečním selháním vyžadujícím farmakologickou léčbu zejména pacientů s nestabilním nebo akutním městnavým srdečním selháním, kteří jsou ohroženi hypoperfuzí a hypoxémií, jsou vystaveny zvýšenému riziku acidózy mléčné. Riziko acidózy laktátové se zvyšuje se stupněm dysfunkce ledvin a věkem pacienta. Riziko acidózy laktátové může být proto významně sníženo pravidelným monitorováním funkce ledvin u pacientů užívajících metformin a použitím minimální účinné dávky metforminu. Zejména by léčba seniorů měla být doprovázena pečlivým sledováním funkce ledvin. Léčba glukovace by neměla být zahájena u pacientů ve věku ≥ 80 let, pokud měření clearance kreatininu neprokazuje, že funkce ledvin není snížena, protože tito pacienti jsou náchylnější k rozvoji acidózy mléčné. Kromě toho by měla být glukovance okamžitě zadržena v přítomnosti jakéhokoli stavu spojeného s dehydratací hypoxemie nebo sepse. Protože zhoršená jaterní funkce může významně omezit schopnost vyčistit laktát glukovance by se obecně mělo u pacientů s klinickým nebo laboratorním důkazem o jaterním onemocněním obecně vyhýbat. Pacienti by měli být varováni před nadměrným příjmem alkoholu akutní nebo chronický při užívání glukovance, protože alkohol zesiluje účinky hydrochloridu metforminu na metabolismus laktátu. Kromě toho by měla být glukovance dočasně přerušena před jakoukoli intravaskulárním radiokontračním studií a pro jakýkoli chirurgický zákrok (viz také preventivní opatření).

Počátek laktátové acidózy je často jemný a doprovázen pouze nespecifickými příznaky, jako je malátnost myalgií respirační tísně, zvyšuje somnolenci a nespecifická břišní tísň. Mohou existovat spojená hypotenze podchlazení a rezistentní bradyarhytmie s výraznější acidózou. Pacient a lékař pacienta si musí být vědomi možného důležitosti těchto příznaků a pacient by měl být instruován, aby lékaře okamžitě informoval, pokud k nim dojde (viz také preventivní opatření). Glukovace by měla být stažena, dokud nebude situace objasněna. Sérové ​​elektrolyty ketony glukózy v krvi a pokud jsou uvedeny hladiny pH pH pH a dokonce i hladiny metforminu v krvi mohou být užitečné. Jakmile je pacient stabilizován na jakékoli úrovni glukovance gastrointestinálních symptomů, které jsou běžné během zahájení terapie metforminem, pravděpodobně nebude souviset s drogami. Pozdější výskyt gastrointestinálních symptomů by mohl být způsoben laktátovou acidózou nebo jiným závažným onemocněním.

Hladiny půsti žilní plazmy laktátu nad horní hranicí normálního, ale menšího než 5 mmol/l u pacientů užívajících glukovance nemusí nutně naznačovat blížící se acidózu laktátoru a mohou být vysvětlitelné jinými mechanismy, jako je špatně kontrolovaná diabetes nebo obezita intenzivní fyzická aktivita nebo technické problémy v rámci s osudovou manipulací. (Viz také preventivní opatření.)

U každého diabetického pacienta s metabolickou acidózou by měla být podezření na laktátovou acidózu, která nemá důkaz ketoacidózy (ketonurie a ketonémie).

Laktická acidóza je lékařská pohotovost, kterou je třeba léčit v nemocničním prostředí. U pacienta s laktátovou acidózou, který užívá glukovace, by se lék měla okamžitě přerušit a obecná podpůrná opatření okamžitě zavedena. Protože metformin hydrochlorid je dialyzovatelný (s vůlí až 170 ml/min za dobrých hemodynamických podmínek), se doporučuje, aby byla hemodialýza na opravu acidózy a odstranění nashromážděného metforminu. Takové řízení často vede k rychlému zvrácení symptomů a zotavení. (Viz také Kontraindikace a preventivní opatření.)

Zvláštní varování o zvýšeném riziku kardiovaskulární úmrtnosti

Bylo hlášeno, že podávání perorálních hypoglykemických léčiv je spojena se zvýšenou kardiovaskulární úmrtností ve srovnání s léčbou samotnou stravou nebo stravou plus inzulínem. Toto varování je založeno na studii prováděné programem Diabetes University Group Diabetes (UGDP) dlouhodobá prospektivní klinická studie, která má vyhodnotit účinnost glukoselowingových léčiv při prevenci nebo oddálení vaskulárních komplikací u pacientů s neinvazníkem závislým diabetem. Studie zahrnovala 823 pacientů, kteří byli náhodně přiřazeni k 1 ze 4 léčebných skupin (Diabetes 19 (Suppl. 2): 747-830 1970).

UGDP uvedl, že pacienti léčili po dobu 5 až 8 let dietou plus pevná dávka tolbutamidu (NULL,5 g za den), měli rychlost kardiovaskulární úmrtnosti přibližně dvakrát vyšší než u pacientů léčených samotnou stravou. Nebylo pozorováno významné zvýšení celkové úmrtnosti, ale použití tolbutamidu bylo přerušeno na základě nárůstu kardiovaskulární úmrtnosti, čímž omezilo příležitost pro studii prokázat zvýšení celkové úmrtnosti. Navzdory kontroverzi o interpretaci těchto výsledků, zjištění studie UGDP poskytují adekvátní BAS pro toto varování. Pacient by měl být informován o možných rizicích a přínosech glyburidu a alternativních způsobů terapie.

Although only 1 drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other hypoglycemic drugs in this class in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

Opatření for Glucovance

Generál

Makrovaskulární výsledky

Neexistovaly žádné klinické studie, které by prokázaly přesvědčivé důkazy o redukci makrovaskulárního rizika s glukovací nebo jiným antidiabetickým léčivem.

Glukovace

Hypoglykémie

Glukovace is capable of producing hypoglycemia or hypoglycemic symptoms therefore proper patient selection dosing a instructions are important to avoid potential hypoglycemic episodes. The risk of hypoglycemia is increased when caloric intake is deficient when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation or during concomitant use with other glucose-lowering agents or ethanol. Renal or hepatic insufficiency may cause elevated drug levels of both glyburide a metformin hydrochloride a the hepatic insufficiency may also diminish gluconeogenic capacity both of which increase the risk of hypoglycemic reactions. Starší debilitated or malnourished patients a those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Hypoglykémie may be difficult to recognize in the elderly a people who are taking beta-adrenergic blocking drugs.

Glyburid

Hemolytická anémie

Treatment of patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency with sulfonylurea agents can lead to hemolytic anemia. Because GLUCOVANCE belongs to the class of sulfonylurea agents caution should be used in patients with G6PD deficiency and a non-sulfonylurea alternative should be considered. In postmarketing reports hemolytic anemia has also been reported in patients who did not have known G6PD deficiency.

Metformin Hydrochloride

Monitorování funkce ledvin

Metformin is known to be substantially excreted by the kidney a the risk of metformin accumulation a lactic acidosis increases with the degree of impairment of renal function. Thus patients with serum creatinine levels above the upper limit of normal for their age should not receive Glukovace. In patients with advanced age Glukovace should be carefully titrated to establish the minimum dose for adequate glycemic effect because aging is associated with reduced renal function. In elderly patients particularly those ≥ 80 years of age renal function should be monitored regularly a generally Glukovace should not be titrated to the maximum dose (see Varování a Dávkování a podávání ). Před zahájením glukovační terapie a alespoň každoročně by měla být funkce ledvin posouzena a ověřena jako normální. U pacientů, u nichž se očekává vývoj ledvinové dysfunkce, by měla být funkce ledvin hodnocena častěji a glukovace je přerušena, pokud je přítomen důkaz o poškození ledvin.

Použití souběžných léků, které mohou ovlivnit funkci ledvin nebo metforminu

Současné léky, které mohou ovlivnit funkci ledvin nebo vést k významné hemodynamické změně nebo mohou narušit dispozice metforminu, jako jsou kationtové léky, které jsou eliminovány renální tubulární sekrecí (viz viz Lékové interakce ) by mělo být používáno opatrně.

Radiologické studie zahrnující použití intravaskulárních jodovaných kontrastních materiálů (například intravenózní urogramové intravenózní cholangiografické angiografie a počítačové tomografie (CT) skenování s intravaskulárními kontrastními materiály)

Intravaskulární kontrastní studie s jodovanými materiály mohou vést k akutní změně funkce ledvin a byly spojeny s acidózou mléčného u pacientů, kteří dostávají metformin (viz viz metformin (viz Kontraindikace ). Proto by u pacientů, u nichž je taková studie plánována, by měla být glukovance dočasně přerušena v době nebo před postupem a zadržena po dobu 48 hodin po postupu a obnovena až po přehodnocení ledvin a zjištěno, že je normální.

Hypoxické stavy

Kardiovaskulární kolaps (šok) z jakéhokoli příčiny akutního městnavého srdečního selhání Akutní infarkt myokardu a další stavy charakterizované hypoxémií byly spojeny s laktátovou acidózou a mohou také způsobit prerenální azotemii. Pokud se k těmto událostem vyskytují u pacientů na terapii glukovance, by se měla léčiva okamžitě přerušit.

Chirurgické postupy

Glukovace therapy should be temporarily suspended for any surgical procedure (except minor procedures not associated with restricted intake of food a fluids) a should not be restarted until the patient's oral intake has resumed a renal function has been evaluated as normal.

Příjem alkoholu

Je známo, že alkohol zesiluje účinek metforminu na metabolismus laktátu. Pacienti by proto měli být upozorněni před nadměrným příjmem alkoholu akutní nebo chronický při získávání glukovace. Vzhledem k jeho účinku na glukoneogenní kapacitu alkoholu jater může také zvýšit riziko hypoglykémie.

Zhoršená jaterní funkce

Vzhledem k tomu, že zhoršená jaterní funkce byla spojena s některými případy glukovance laktázové acidózy u pacientů s klinickým nebo laboratorním důkazem jaterního onemocnění.

Hladiny vitamínu B12

V kontrolovaných klinických studiích s metforminem po 29 týdnů došlo k poklesu na subnormální hladiny dříve normálního sérového vitamínu B12 bez klinických projevů u přibližně 7% pacientů. Takové snížení pravděpodobně v důsledku interference s absorpcí B12 z komplexu B12-irtrinsic je však velmi zřídka spojeno s anémií a zdá se, že je rychle reverzibilní s přerušením doplňování metforminu nebo vitamínu B. U pacientů s metforminem se doporučuje měření hematologických parametrů ročně a jakékoli zjevné abnormality by měly být náležitě zkoumány a zvládnuto (viz viz OPATŘENÍ : Laboratorní testy ).

Zdá se, že někteří jedinci (jednotlivci s nedostatečným vitaminem B12 nebo příjmem nebo absorpcí vápníku) jsou predisponováni k vývoji subnormálních hladin vitaminu B12. U těchto pacientů může být užitečné rutinní měření vitamínu B12 v séru B12 ve 2 až 3letých intervalech.

Změna klinického stavu pacientů s dříve kontrolovaným diabetem 2. typu

Pacient s diabetem 2. typu, který byl dříve dobře kontrolovaný na metforminu, který vyvíjí laboratorní abnormality nebo klinické onemocnění (zejména vágní a špatně definované nemoci) by měl být okamžitě vyhodnocen s cílem důkaz o ketoacidóze nebo laktické acidóze. Hodnocení by mělo zahrnovat sérové ​​elektrolyty a ketony v krvi glukózy a pokud by naznačily hladinu pH laktátu a metforminu v krvi. Pokud dojde k acidóze jedné z formy Varování ).

Přidání thiazolidinedionů do terapie glukovance

Hypoglykémie

Pacienti, kteří dostávají glukovaci v kombinaci s thiazolidinedinem, mohou být ohroženi hypoglykémií.

Přibývání na váze

Přírůstek hmotnosti byl pozorován při přidání rosiglitazonu k glukovaci podobné tomu, který byl hlášen pouze pro terapii thiazolidinedione.

Jaterní účinky

Když se thiazolidindion používá v kombinaci s periodickým monitorováním glukovance, by mělo být provedeno v souladu se označenými doporučeními pro thiazolidinedion.

Informace pro pacienty

Glukovace

Pacienti by měli být informováni o možných rizicích a přínosech glukovance a alternativních způsobů terapie. Měli by být také informováni o důležitosti dodržování stravovacích pokynů; pravidelný cvičební program; a pravidelné testování glykosylované hemoglobinové funkce glukózy v krvi a hematologických parametrů.

Rizika acidózy laktátová spojená s terapií metforminu jeho symptomy a stavy, které predisponují jeho vývoj, jak je uvedeno ve varováních a preventivních oddílech, by měly být pacientům vysvětleny. Pacienti by měli být upozorněni, aby okamžitě přerušili glukovaci a okamžitě informovali svého zdravotnického lékaře, pokud se nevysvětlila hyperventilaci myalgie malátnost neobvyklé somnolence nebo dochází k jiným nespecifickým příznakům. Jakmile je pacient stabilizován na jakékoli úrovni dávky glukovance gastrointestinálních symptomů, které jsou běžné během zahájení metforminové terapie, pravděpodobně nebude souviset s drogami. Pozdější výskyt gastrointestinálních symptomů by mohl být způsoben laktátovou acidózou nebo jiným závažným onemocněním.

Rizika hypoglykémie jejích symptomů a léčby a stavů, které predisponují jeho vývoj, by měla být vysvětlena pacientům a odpovědným rodinným příslušníkům.

Můžete se dostat vysoko z benzokainu

Pacienti by měli být porazeni proti nadměrnému příjmu alkoholu akutního nebo chronického při získávání glukovace. (Vidět Informace o pacientu vytištěno níže.)

Laboratorní testy

Pro sledování terapeutické odezvy by měla být provedena periodická měření hladiny hlavy hlavy hlavy hlavy (FBG) a HbA1c.

Počáteční a periodické monitorování hematologických parametrů (např. Indexů hemoglobinu/hematokritu a červených krvinek) a funkcí ledvin (sérový kreatinin) by mělo být prováděno alespoň ročně. Zatímco megaloblastická anémie byla při metforminové terapii zřídka pozorována, pokud je to podezření, že by měl být vyloučen nedostatek vitamínu B12.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s kombinovanými produkty v glukovaci. Následující data jsou založena na zjištěních ve studiích prováděných s jednotlivými produkty.

Glyburid

Studie u potkanů ​​se samotným glyburidem v dávkách až do 300 mg/kg/den (přibližně 145krát vyšší než maximální doporučená dávka lidského denního [MRHD] 20 mg pro složku glukovance na porovnání povrchu těla) po dobu 18 měsíců neodhalily žádné karcinogenní účinky. Ve dvouleté studii onkogenity glyburidu u myší neexistoval žádný důkaz nádorů souvisejících s léčbou.

V následujícím neexistoval žádný důkaz o mutagenním potenciálu samotného glyburidu in vitro Testy: Salmonella Microsome test (Ames test) a při poškození DNA/alkalické eluční test.

Metformin Hydrochloride

Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny samotným metforminem u potkanů ​​(doba dávkování 104 týdnů) a myší (doba dávkování 91 týdnů) v dávkách až do 900 mg/kg/den a 1500 mg/kg/den. Tyto dávky jsou přibližně čtyřnásobek dávky MRHD 2000 mg metforminové složky glukovance na základě srovnání plochy povrchu těla. U mužských nebo ženských myší nebyl nalezen žádný důkaz karcinogenity samotného metforminu. Podobně nebyl pozorován žádný tumorigenní potenciál u samotného metforminu u samců potkanů. U ženských potkanů ​​však došlo ke zvýšenému výskytu benigních stromálních děložních polypů ošetřených samotným metforminem 900 mg/kg/den.

V následujícím neexistoval žádný důkaz o mutagenním potenciálu samotného metforminu in vitro Testy: Ames test ( S. Typhimurium ) test mutace genu (myší lymfomové buňky) nebo test chromozomální aberace (lidské lymfocyty). Výsledky v nadarmo Myší mikronukleus test byl také negativní.

Plodnost samců nebo samic potkanů ​​nebyla metforminem ovlivněna, když byla podávána v dávkách až 600 mg/kg/den, což je přibližně 3násobek dávky MRHD metforminové složky glukovance na základě porovnávání povrchu těla.

Těhotenství

Teratogenní účinky

Těhotenství Category B

Nedávné informace silně naznačují, že hladina glukózy v krvi během těhotenství je spojena s vyšším výskytem vrozených abnormalit. Většina odborníků doporučuje, aby byl během těhotenství použit inzulín k udržení glukózy v krvi co nejblíže k normálu. Protože studie reprodukce zvířat není vždy prediktivní vůči lidské odpovědi glukovance by se neměla používat během těhotenství, pokud to není jasně nutné. (Viz níže.)

Neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie u těhotných žen s glukovací nebo jejími jednotlivými složkami. Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s kombinovanými produkty v glukovaci. Následující data jsou založena na zjištěních ve studiích prováděných s jednotlivými produkty.

Glyburid

Reprodukční studie byly prováděny u potkanů ​​a králíků v dávkách až 500krát větší dávka MRHD 20 mg glyburidové složky glukovance na základě srovnání plochy povrchu těla a neodhalily žádné důkazy o zhoršené plodnosti nebo poškození plodu v důsledku glyburidu.

Metformin Hydrochloride

Metformin alone was not teratogenic in rats or rabbits at doses up to 600 mg/kg/day. This represents an exposure of about 2 a 6 times the MRHD dose of 2000 mg of the metformin component of Glukovace based on body surface area comparisons for rats a rabbits respectively. Determination of fetal concentrations demonstrated a partial placental barrier to metformin.

Neteratogenní účinky

U novorozenců narozených matkám, které v době porodu dostávaly léčivo sulfonylmočoviny, byla hlášena prodloužená těžká hypoglykémie (4-10 dní). To bylo hlášeno častěji s používáním agentů s prodlouženými poločasy. Během těhotenství se nedoporučuje, aby byla použita glukovance. Pokud se však používá, měla by být glukovance přerušena nejméně 2 týdny před očekávaným datem dodání. (Vidět Těhotenství : Teratogenní účinky : Těhotenství Category B .)

Ošetřovatelské matky

Ačkoli není známo, zda je glyburid vylučován v lidském mléce, je známo, že se v lidském mléce vylučuje některá sulfonylmočovina. Studie u kojených potkanů ​​ukazují, že metformin je vylučován do mléka a dosahuje hladin srovnatelných s hladinami v plazmě. Podobné studie nebyly provedeny u ošetřovatelských matek. Protože potenciál pro hypoglykémii u kojenců může existovat, mělo by být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo ukončit glukovaci s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku. Pokud je glukovance přerušena a pokud je samotná strava samotná pro kontrolu kontroly inzulínové terapie glukózy v krvi.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost glukovance byla hodnocena v aktivní kontrolované dvojitě slepé 26týdenní randomizované studii zahrnující celkem 167 pediatrických pacientů (v rozmezí od 9 do 6 let) s diabetem 2. typu. Glukovace nebyla statisticky ukázána jako lepší než metformin nebo glyburid s ohledem na snížení HbA1c ze základní linie (viz tabulka 5). V této studii nebyla spojena s glukovancemi žádná neočekávaná bezpečnostní nálezy.

Tabulka 5: HbA1c (procento) se změní z výchozí hodnoty po 26 týdnech: dětská studie

Geriatrické použití

Z 642 pacientů, kteří dostávali glukovance v dvojitě slepých klinických studiích, 23,8% bylo 65 a starších, zatímco 2,8% bylo 75 a starší. Ze 1302 pacientů, kteří dostávali glukovaci v klinických studiích s otevřenými značkami, bylo 20,7% 65 a starších, zatímco 2,5% bylo 75 a starší. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v reakci mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Metformin hydrochloride is known to be substantially excreted by the kidney a because the risk of serious adverse reactions to the drug is greater in patients with impaired renal function Glukovace should only be used in patients with normal renal function (see Kontraindikace Varování a Klinická farmakologie : Farmakokinetika ). Because aging is associated with reduced renal function Glukovace should be used with caution as age increases. Care should be taken in dose selection a should be based on careful a regular monitoring of renal function. Generálly elderly patients should not be titrated to the maximum dose of Glukovace (see also Varování a Dávkování a podávání ).

Předávkovat Information for Glucovance

Glyburid

Předávkování sulfonylmocí včetně tablet glyburidu může produkovat hypoglykémii. Mírné hypoglykemické symptomy bez ztráty vědomí nebo neurologických nálezů by měly být agresivně léčeny perorální glukózou a úpravou dávkování léčiva a/nebo jídelních vzorců. Blízké monitorování by mělo pokračovat, dokud nebude lékař zajištěn, že pacient není mimo nebezpečí. Těžké hypoglykemické reakce se záchvaty kómatu nebo jiné neurologické poškození se vyskytují vzácně, ale představují lékařské mimořádné události vyžadující okamžitou hospitalizaci. Pokud je diagnostikována nebo podezření na hypoglykemické kóma, měl by být pacientům poskytnut rychlou intravenózní injekci koncentrovaného (50%) roztoku glukózy. Poté by měla následovat kontinuální infuze více zředěného (10%) glukózového roztoku rychlostí, která bude udržovat glukózu v krvi na úrovni nad 100 mg/dl. Pacienti by měli být pečlivě sledováni po dobu minimálně 24 až 48 hodin, protože hypoglykémie se může znovu objevit po zjevném klinickém zotavení.

Metformin Hydrochloride

Došlo k předávkování hydrochloridem metforminu, včetně požití množství> 50 g. Hypoglykémie byla hlášena v přibližně 10% případů, ale nebyla stanovena žádná příčinná souvislost s hydrochloridem metforminu. Acidóza mléčné byla hlášena v přibližně 32% případů předávkování metforminem (viz Varování ). Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Kontraindikace for Glucovance

Glukovace is contraindicated in patients with:

1. Onemocnění ledvin nebo dysfunkce ledvin (např. Navrhované hladinami kreatininu v séru ≥ 1,5 mg/dl [muži] ≥ 1,4 mg/dl [samice] nebo abnormální clearance kreatininu), což může být také výsledkem podmínek, jako je kardiovaskulární kolaps (šok) ACUTE myokardiální infarkt a septicemie a septicemie a septicemie a septicemie a septicemie ( Varování a OPATŘENÍ ).
2. Známá přecitlivělost na metformin hydrochlorid nebo glyburid.
3. Akutní nebo chronická metabolická acidóza včetně diabetické ketoacidózy s nebo bez kómatu. Diabetická ketoacidóza by měla být léčena inzulínem.
4. Současné podávání Bosentanu.

Glukovace should be temporarily discontinued in patients undergoing radiologic studies involving intravascular administration of iodinated contrast materials because use of such products may result in acute alteration of renal function. (See also OPATŘENÍ .)

Klinická farmakologie for Glucovance

Mechanismus působení

Glukovace combines glyburide a metformin hydrochloride 2 antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes.

Glyburid appears to lower blood glucose acutely by stimulating the release of insulin from the pancreas an effect dependent upon functioning beta cells in the pancreatic islets. The mechanism by which glyburide lowers blood glucose during long-term administration has not been clearly established. With chronic administration in patients with type 2 diabetes the blood glucose-lowering effect persists despite a gradual decline in the insulin secretory response to the drug. Extrapancreatic effects may be involved in the mechanism of action of oral sulfonylurea hypoglycemic drugs.

Metformin hydrochloride is an antihyperglycemic agent that improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes lowering both basal a postpraial plasma glucose. Metformin hydrochloride decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose a improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake a utilization.

Farmakokinetika

Absorpce a biologická dostupnost

Glukovace

Ve studiích biologické dostupnosti glukovance 2,5 mg/500 mg a 5 mg/500 mg průměrná plocha pod plazmatickou koncentrací oproti časové křivce (AUC) pro glyburidovou složku byla 18% a 7% větší než u mikronase® značky glyburidu co podává metformin. Glyburidová složka glukovance proto není bioekvivalentní pro Micronase®. Metforminová složka glukovance je bioeekvivalentní pro metformin spolupracoval s glyburidem.

Po podání jediné glukovance 5 mg/500 mg tablety s 20% roztokem glukózy nebo 20% roztoku glukózy s potravinami Nebyl žádný účinek potravy na CMAX a relativně malý účinek potravy na AUC glyburidové složky. TMAX pro složku glyburidu byl zkrácen z 7,5 hodin na 2,75 hodin u potravin ve srovnání se stejnou silou tabletu podávanou půst s 20% roztokem glukózy. Klinický význam dřívějšího TMAX pro glyburid po potravě není znám. Vliv potravy na farmakokinetiku složky metforminu byl neurčitý.

Glyburid

Studie s jednou dávkou s tabletami Micronase® u normálních subjektů ukazují významnou absorpci glyburidu do 1 hodiny maximální hladiny léčiva při přibližně 4 hodinách a nízké, ale detekovatelné hladiny po 24 hodinách. Průměrné hladiny glyburidu v séru, jak se odráží v oblastech za křivka koncentrace v séru, se zvyšují v poměru k odpovídajícímu zvýšení dávky. Bioekvivalence nebyla stanovena mezi produkty glukovance a jednosložkovými glyburidovými produkty.

Metformin Hydrochloride

Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminové hydrochloridové tablety podávaná za podmínek nalačno je přibližně 50% až 60%. Studie využívající jednotlivé perorální dávky tablet metforminu 500 mg a 1500 mg a 850 mg až 2550 mg naznačují, že nedostatkem dávky proporcionality se zvyšujícími se dávkami, která je způsobena spíše sníženou absorpcí než změnou eliminace. Jídlo snižuje rozsah a mírně zpožďuje absorpci metforminu, jak je znázorněno přibližně 40% nižší maximální koncentraci a 25% nižší AUC v plazmě a 35minutovou prodloužení času na vrchol plazmatické koncentrace po podání jediného 850 mg tabletu metforminu s potravinami ve srovnání se stejnou silou tabletu. Klinický význam těchto snížení není znám.

Rozdělení

Glyburid

Léčiva sulfonylurea jsou rozsáhle vázána na sérové ​​proteiny. Přemístění z proteinových vazebných míst jinými léky může vést ke zvýšenému hypoglykemickému účinku. In vitro Vazba proteinu vykazovaná glyburidem je převážně neionická, zatímco u jiných sulfonylmocí (chlorpropamid tolbutamid tolazamid) je převážně iontová. Kyselá léčiva, jako je fenylbutazon warfarin a salicyláty, vytlačují iontově vázající sulfonylurejské proteiny do mnohem větší míry než neionický vazebný glyburid. Nebylo prokázáno, že tento rozdíl ve vazbě na proteinu má za následek méně interakcí léčiva s glyburidovými tabletami v klinickém použití.

Metformin Hydrochloride

Zjevný objem distribuce (V/F) metforminu po jednotlivých perorálních dávkách 850 mg v průměru 654 ± 358 L. metformin je zanedbatelně vázán na plazmatické proteiny. Metforminové rozdělení do erytrocytů s největší pravděpodobností jako funkce času. Při obvyklých klinických dávkách a dávkovacích plánech jsou dosaženy plazmatické koncentrace metforminu v ustáleném stavu metforminu do 24 až 48 hodin a obecně jsou a jsou obecně <1 μg/mL. During controlled clinical trials maximum metformin plasma levels did not exceed 5 μg/mL even at maximum doses.

Metabolismus a eliminace

Glyburid

Snížení glyburidu v séru normálních zdravých jedinců je bifázické; Terminální poločas je asi 10 hodin. Hlavní metabolit glyburidu je derivát 4-trans-hydroxy. Dochází také k druhému metabolitu derivátu 3-cis-hydroxy. Tyto metabolity pravděpodobně nepřispívají k významnému hypoglykemickému účinku u lidí, protože jsou u králíků pouze slabě aktivní (1/400 a 1/40 jako aktivní jako glyburid). Glyburid je vylučován jako metabolity v dokonce a urine approximately 50% by each route. This dual excretory pathway is qualitatively different from that of other sulfonylureas which are excreted primarily in the urine.

Metformin Hydrochloride

Intravenózní studie s jednou dávkou u normálních subjektů ukazují, že metformin je vylučován v moči nezměněn a nepodléhá jaternímu metabolismu (u lidí nebyly identifikovány žádné metabolity) ani biliární vylučování. Renální clearance (viz tabulka 1) je přibližně 3,5krát větší než clearance kreatininu, což naznačuje, že tubulární sekrece je hlavní cestou eliminace metforminu. Po perorálním podání přibližně 90% absorbovaného léčiva je eliminováno renální cestou během prvních 24 hodin s poločas eliminace plazmy přibližně 6,2 hodiny. V krvi je poločas eliminace přibližně 17,6 hodin, což naznačuje, že hmota erytrocytů může být kompartmentem distribuce.

Speciální populace

Pacienti s diabetem 2. typu

Studie s více dávkami s glyburidem u pacientů s diabetem typu 2 prokazují křivky koncentrace na úrovni léčiva podobné studii jedné dávky, což ukazuje na žádné nahromadění léčiva v tkáňových skladeb.

V přítomnosti normální funkce ledvin neexistují žádné rozdíly mezi farmakokinetikou metforminu mezi pacienty s diabetem 2. typu a normálními subjekty (viz tabulka 1) ani v obou skupinách v obvyklých klinických dávkách není ani žádná akumulace metforminu.

Jaterní nedostatečnost

U pacientů s jaterní nedostatečností pro glyburid nebo metformin nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie.

Renální nedostatečnost

O farmakokinetice glyburidu u pacientů s nedostatečností ledvin nejsou k dispozici žádné informace o farmakokinetice glyburidu.

In patients with decreased renal function (based on creatinine clearance) the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased in proportion to the decrease in creatinine clearance (see Table 1; also see Varování ).

Geriatrie

Neexistují žádné informace o farmakokinetice glyburidu u starších pacientů.

Omezená data z kontrolovaných farmakokinetických studií metforminu u zdravých starších subjektů naznačují, že celková plazmatická clearance je snížena, že poločas je prodloužen a CMAX se ve srovnání se zdravými mladými subjekty zvyšuje. Z těchto údajů se zdá, že změna farmakokinetiky metforminu se stárnutím je primárně zohledněna změnou funkce ledvin (viz tabulka 1). Léčba metforminu by neměla být zahájena u pacientů ≥ 80 let věku, pokud měření clearance kreatininu neprokazuje, že funkce ledvin se nesníží.

Tabulka 1: Vyberte průměr (± SD) metformin farmakokinetické parametry po jednotlivých nebo více orálních dávkách metforminu

Pediatrie

Po podání jediného perorálního glucophage® (metformin hydrochlorid) 500 mg tablety s potravinovým geometrickým průměrem metforminu Cmax a AUC se lišily <5% between pediatric type 2 diabetic patients (12-16 years of age) a gender- a weight-matched healthy adults (20-45 years of age) all with normal renal function.

Po podání jediného perorálního glukovance tabletu s geometrickým průměrem Glyburidu C a AUC u pediatrických pacientů s diabetem 2 (11–16 let N = 28 let 97 kg) se lišil <6% from historical values in healthy adults.

Pohlaví

Neexistují žádné informace o vlivu pohlaví na farmakokinetiku glyburidu.

Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly in subjects with or without type 2 diabetes when analyzed according to gender (males=19 females=16). Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males a females.

Rasa

O rozdílech rasu ve farmakokinetice glyburidu nejsou k dispozici žádné informace.

Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetických parametrů metforminu podle rasy. V kontrolovaných klinických studiích metforminu u pacientů s diabetem 2. typu byl antihyperglykemický účinek srovnatelný u bílých (n = 249) černých (n = 51) a hispánců (n = 24).

Klinické studie

Pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou na stravě a cvičením

V 20týdenní dvojité slepé multicentrické americké klinické studii celkem 806 pacientů s drogami s diabetem typu 2, jejichž hyperglykémie nebyla adekvátně kontrolována samotnou stravou a cvičením (základní plazma glukóza nalačno [FPG] <240 mg/dL baseline hemoglobin A1c [HbA1c] between 7% a 11%) were raomized to receive initial therapy with placebo 2.5 mg glyburide 500 mg metformin Glucovance 1,25 mg/250 mg or Glucovance 2,5 mg/500 mg. After 4 weeks the dose was progressively increased (up to the 8-week visit) to a maximum of 4 tablets daily as needed to reach a target FPG of 126 mg/dL. Trial data at 20 weeks are summarized in Table 2.

Tabulka 2: Placebo a aktivní kontrolovaná studie s glukovací u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou na stravě a cvičení e samotné: shrnutí údajů o pokusech po 20 týdnech

Léčba glukovací vedla k výrazně většímu snížení HBA a postprandiální plazmatické glukózy (PPG) ve srovnání s glyburidovým metforminem nebo placebem. Také terapie glukovance vedla k většímu snížení FPG ve srovnání s glyburidovým metforminem nebo placebem, ale rozdíly od glyburidu a metforminu nedosáhly statistické významnosti.

Změny v profilu lipidů spojené s léčbou glukovance byly podobné změnám pozorovaným u glyburidového metforminu a placeba.

Dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie popsaná výše omezená zápis pacientů s HbA1c <11% or FPG < 240 mg/dL. Screened patients ineligible for the first trial because of HbA1c a/or FPG exceeding these limits were treated directly with Glucovance 2,5 mg/500 mg in an open-label uncontrolled protocol. In this study 3 out of 173 patients (1.7%) discontinued because of inadequate therapeutic response. Across the group of 144 patients who completed 26 weeks of treatment mean HbA1c was reduced from a baseline of 10.6% to 7.1%. The mean baseline FPG was 283 mg/dL a reduced to 164 a 161 mg/dL after 2 a 26 weeks respectively. The mean final titrated dose of Glukovace was 7.85 mg/1569 mg (equivalent to approximately 3 Glucovance 2,5 mg/500 mg tablets per day).

Pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou na sulfonylurea samotné

V 16týdenní dvojitě slepé aktivní kontrolované americké klinické studii USA celkem 639 pacientů s diabetem 2. typu nebylo adekvátně kontrolováno (průměrná základní linie HbA1c 9,5% průměrná základní linie FPG 213 mg/dl), přičemž byla léčena alespoň jednou polovinou, přičemž byla léčena při dostávání glyburridu (o 20 mg) byla léčena s přijímáním gólu (o 20 mg) bylo léčeno přinejmenším polovinou) (eg glyburrid) (eg glyburrid) (eg glyburId) (eg glyburid), přičemž byl léčen s přijímáním glyfonylurea (eg glyburId), přičemž byl léčen s plněnou dávkou sulfonylurea (eg glyburrid), přičemž byl léčen s plněním. dávka 20 mg) metformin (500 mg) glukovance 2,5 mg/500 mg nebo glukovance 5 mg/500 mg. Dávky metforminu a glukovace byly titrovány na maximálně 4 tablety denně podle potřeby k dosažení FPG <140 mg/dL. Trial data at 16 weeks are summarized in Table 3.

Tabulka 3: Glukovance u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou na samotné sulfonylurea: shrnutí údajů o pokusech po 16 týdnech

Po 16 týdnech nedošlo k žádné významné změně průměrného HBA u pacientů randomizovaných na glyburid nebo metforminovou terapii. Léčba glukovance v dávkách až 20 mg/2000 mg denně vedla k významnému snížení HBA FPG a PPG z výchozí hodnoty ve srovnání s samotným glyburidem nebo metforminem.

Přidání thiazolidinedionů do terapie glukovance

U 24týdenní dvojité slepé multicentrické pacienty s klinickým hodnocením v USA s diabetem 2. typu nebylo adekvátně kontrolováno na současnou perorální antihyperglykemickou terapii (monoterapii nebo kombinovaná terapie) byla poprvé přepnuta na otevřenou značku Glucovance 2,5 mg/500 mg tabletů a titrována do maximální denní dávky 10 mg/2000 mg. Celkem 365 pacientů nedostatečně kontrolovaných (HbA1c> 7,0% a ≤ 10%) po 10 až 12 týdnech denní dávky glukovance alespoň 7,5 mg/1500 mg bylo randomizováno, aby se jednou denně dostala terapii adon s Rosiglitazonem 4 mg nebo placebem. Po 8 týdnech byla dávka Roniglitazonu zvýšena na maximálně 8 mg denně podle potřeby k dosažení průměrné denní glukózy 126 mg/dl nebo HbA1c <7%. Trial data at 24 weeks or the last prior visit are summarized in Table 4.

Tabulka 4: Účinky přidávání rosoglitazonu nebo placeba u pacientů léčených glukovance v 24týdenní studii

U pacientů, kteří nedosáhli adekvátní glykemické kontroly na glukovaci, přidání rosiglitazonu ve srovnání s placebem vedlo k významnému snížení HBA a FPG.

Informace o pacientovi pro glukovaci

Glukovace®
(glyburid a metformin hcl) tablety

Varování: Malý počet lidí, kteří vzali hydrochlorid metforminu, si vyvinul vážný stav zvaný laktátová acidóza. K tomu, aby se zabránilo zabránění laktátové acidózy, jsou potřebné správně fungující ledviny. Většina lidí s problémy s ledvinami by neměla brát glukovance. (Viz otázka č. 9-13.)

Q1. Proč musím brát glukovance?

Váš lékař předepsal glukovaci k léčbě vašeho diabetu 2. typu. Toto je také známé jako neinzulinové závislé Diabetes mellitus .

Q2. Co je to diabetes 2. typu?

Lidé s diabetem nejsou schopni vyrobit dostatek inzulínu a/nebo normálně reagovat na inzulín, který jejich tělo dělá. Když k tomu dojde, cukr (glukóza) se hromadí v krvi. To může vést k vážným zdravotním problémům, včetně amputací poškození ledvin a slepoty. Diabetes je také úzce spjat se srdečními chorobami. Hlavním cílem léčby diabetu je snížit hladinu cukru v krvi na normální úroveň.

Q3. Proč je důležité ovládat diabetes 2. typu?

Hlavním cílem léčby diabetu je snížit hladinu cukru v krvi na normální úroveň. Studie ukázaly, že dobrá kontrola hladiny cukru v krvi může zabránit nebo zpožďovat komplikace, jako je onemocnění ledvin nebo slepota srdečních chorob.

Q4. Jak je obvykle kontrolován diabetes 2. typu?

Vysoká hladina cukru v krvi může být snížena dietou a cvičit řadu perorálních léků a injekcí inzulínu. Před přijetím glukovace byste se měli nejprve pokusit ovládat svůj diabetes cvičením a hubnutím. I když užíváte glukovace, měli byste stále cvičit a sledovat stravu doporučenou pro svůj diabetes.

Q5. Funguje glukovace odlišně od jiných léků na kontrolu glukózy?

Ano, ano. Glukovance kombinuje 2 léky snižující glukózu glyburid a metformin. Tyto 2 léky spolupracují na zlepšení různých metabolických defektů zjištěných u diabetu 2. typu. Glyburid snižuje hladinu cukru v krvi především tím, že způsobuje uvolnění vlastního inzulínu těla a metformin částečně snižuje hladinu cukru v krvi tím, že pomáhá vašemu tělu používat svůj vlastní inzulín efektivněji. Společně jsou efektivní při dosahování lepší kontroly glukózy.

Q6. Co se stane, když je moje hladina cukru v krvi stále příliš vysoká?

Pokud hladina cukru v krvi nelze dostatečně snížit glukovance, může váš lékař předepsat injekční inzulín nebo přijmout jiná opatření k kontrole vašeho diabetu.

Q7. Může glukovace způsobit vedlejší účinky?

Glukovace like all blood sugar-lowering medications can cause side effects in some patients. Most of these side effects are minor. However there are also serious but rare side effects related to Glukovace (see Q9-Q13).

Q8. Jaké jsou nejčastější vedlejší účinky glukovance?

Nejběžnější vedlejší účinky glukovance jsou obvykle malé, jako je průjem nevolnost a žaludek. Pokud k těmto vedlejším účinkům dojde, obvykle se vyskytují během prvních několika týdnů terapie. Vezmeme -li glukovance s jídlem, může pomoci snížit tyto vedlejší účinky.

Méně často se mohou objevit příznaky hypoglykémie (nízká hladina cukru v krvi), jako je závratě s lehkostí nebo hlad. Riziko hypoglykemických symptomů se zvyšuje, když se jídla přeskočí příliš mnoho alkoholu se konzumuje nebo dochází k těžkému cvičení bez dostatečného množství jídla. Po radě vašeho lékaře vám může pomoci vyhnout se těmto příznakům.

Q9. Existují nějaké vážné vedlejší účinky, které může glukovance způsobit?

Lidé, kteří mají stav známý jako nedostatek glukózy-6-fosfátu dehydrogenázy (G6PD) a kteří berou glukovance, se mohou vyvinout hemolytická anémie (rychlé rozpad červených krvinek). Nedostatek G6PD obvykle běží v rodinách. Sdělte svému lékaři, pokud jste byli diagnostikováni s nedostatkem G6PD, než začnete brát glucovance, diagnostikována nedostatek G6PD.

Glukovace rarely causes serious side effects. The most serious side effect that Glukovace can cause is called lactic acidosis.

Q10. Co je to acidos mléčných a může se mi to stát?

Acidóza mléčné je způsobena nahromadění kyseliny mléčné v krvi. Laktátová acidóza spojená s metforminem je vzácná a vyskytla se většinou u lidí, jejichž ledviny normálně nepracovaly. Laktická acidóza byla hlášena u asi 1 z 33 000 pacientů užívajících metformin v průběhu roku. Přestože je vzácná, pokud dochází k acidóze laktátorů, může to být fatální až v polovině případů.

Je také důležité, aby vaše játra pracovala normálně, když berete glukovace. Vaše játra pomáhá odstranit kyselinu mléčnou z krevního řečiště.

Váš lékař bude monitorovat váš diabetes a může na vás čas od času provádět krevní testy, aby se ujistil, že vaše ledviny a játra normálně fungují.

Neexistuje žádný důkaz, že glukovace způsobuje újmu ledvinám nebo játrům.

Q11. Existují další rizikové faktory pro laktátovou acidózu?

Jak vypadá Lortab

Vaše riziko vzniku acidózy laktátové při převzetí glukovance je velmi nízké, pokud jsou vaše ledviny a játra zdravé. Některé faktory však mohou zvýšit vaše riziko, protože mohou ovlivnit funkci ledvin a jater. Měli byste diskutovat o svém riziku se svým lékařem.

Neměli byste brát glukovace, pokud:

• Máte chronické problémy s ledvinami nebo jatery
• Máš městnavé srdeční selhání který je léčen léky např. Digoxin (lanoxin®) nebo furosemid (Lasix®)
• Pijete alkohol nadměrně (po celou dobu nebo krátkodobé pití)
• Jste vážně dehydratovaní (ztratili jste velké množství tělních tekutin)
• Budete mít určité rentgenové postupy s injekčními kontrastními látkami
• Budete mít operaci
• Vyvinete vážný stav, jako je infekční infekce nebo mrtvice
• Máte ≥ 80 let a neměli jste testovány funkce ledvin

Q12. Jaké jsou příznaky acidózy laktát?

Mezi příznaky patří: pocit velmi slabé unavení nebo nepříjemné; neobvyklá bolest svalů; potíže s dýcháním; neobvyklé nebo neočekávané nepohodlí žaludku; cítit se chladno; cítit se závratě nebo smazenou; nebo najednou rozvíjet pomalý nebo nepravidelný srdeční rytmus.

Pokud si všimnete těchto příznaků nebo pokud se váš zdravotní stav najednou změnil, přestaňte brát tablety glukovance a hned zavolejte svého lékaře. Laktátová acidóza je lékařská pohotovost

Q13. Co potřebuje můj lékař vědět, aby snížil mé riziko acidózy laktánovou?

Řekněte svému lékaři, pokud máte nemoc, která má za následek těžký zvracení průjmu a/nebo horečky nebo pokud je váš příjem tekutin výrazně snížen. Tyto situace mohou vést k závažné dehydrataci a může být nutné dočasně přestat brát glukovace.

Měli byste dát svému lékaři vědět, pokud budete mít nějakou operaci nebo specializované rentgenové postupy, které vyžadují injekci kontrastních látek. Glukovační terapie bude v takových případech nutné dočasně zastavit.

Q14. Mohu brát glukovance s jinými léky?

Připomeňte svému lékaři, že berete glukovace, když je předepsána jakákoli nová lék nebo se změní v tom, jak si užíváte lék. Glukovance může narušit způsob, jakým některé drogy fungují, a některé léky mohou narušit působení glukovance.

Neberte si glukovance, pokud užíváte bosentan používaný pro plicní arteriální hypertenzi (PAH), což je vysoký krevní tlak v cévách plic.

Q15. Co když otěhotním při užívání glukovace?

Řekněte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět nebo otěhotní. Stejně jako u jiných léků na perorální glukoseControl byste neměli během těhotenství brát glukovance.

Během těhotenství obvykle váš lékař předepisuje inzulín. Stejně jako u všech léků byste měli vy a váš lékař diskutovat o použití glukovance, pokud ošetřujete dítě.

Q16. Jak si vezmu glukovance?

Váš lékař vám řekne, kolik tablet Glucovance je třeba vzít a jak často. To by mělo být také vytištěno na štítku vašeho předpisu. Pravděpodobně budete zahájeni s nízkou dávkou glukovance a vaše dávka se bude postupně zvyšovat, dokud nebude kontrolována hladina cukru v krvi.

Q17. Kde mohu získat více informací o glukovaci?

Tento leták je shrnutím nejdůležitějších informací o glukovaci. Máte -li jakékoli dotazy nebo problémy, měli byste mluvit se svým lékařem nebo jiným poskytovatelem zdravotní péče o diabetu 2. typu, o glukovaci a jeho vedlejších účincích. K dispozici je také leták (insert balíčku) napsaný pro zdravotnické pracovníky, které vám váš lékárník může nechat číst.