Genvoya

VAROVÁNÍ

Po léčbě akutní exacerbace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou koinfikováni HIV-1 a HBV, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B a ukončily produkty obsahující emtricitabin a/nebo tenofovir disoproxil fumarát (TDF) a mohou se vyskytnout při přerušení Genvoya. Jaterní funkce by měla být pečlivě monitorována klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců u pacientů, kteří jsou koinfikováni HIV-1 a HBV a přerušit Genvoya. Pokud může být zaručena vhodná terapie anti-hepatitidy B [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Popis pro Genvoya

Genvoya (elvitegravir cobicistat emtricitabin a tenofovir alafenamid) je kombinovaná tableta s pevnou dávkou obsahující elvitegravir cobicistat emtricitabin a tenofovir alafenamid pro perorální podání.

• Principlegravir je inhibitor přenosu pláže HIV-1.
• Cobicistat je mechanistický inhibitor enzymů cytochromu P450 (CYP) rodiny CYP3A.
• Emtricitabin Aytetický nukleosid Analog cytidinu je inhibitor Nukleosidové analogové reverzní transkriptázy HIV (HIV NRTI).
• Tenofovir alafenamid HIV NRTI je přeměněn nadarmo do tenofoviru acyklický nukleosidový fosfonát (nukleotidový) analog adenosin 5'-monofosfátu.

Každá tableta obsahuje 150 mg elvitegraviru 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabinu a 10 mg tenofovir alafenamidu (ekvivalentní 11,2 mg tenofovir alafenamid fumarát). Tablety zahrnují následující neaktivní složky: Croscarmellose sodný hydroxypropylcelulóza laktóza monohydrát hořečnatý stearát mikrokrystalický celulóza oxid oxid a laurylsulfát sodíku. Tablety jsou filmové potahovány s povlakovým materiálem obsahujícím FD

Princip

Chemický název ElviteGravir je 6- (3-chlor-2-fluorobenzyl) -1-[(2 S ) -1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl] -7-methoxy-4-oxo-14-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny.

Má molekulární vzorec C ₂₃ H ₂₃ Clfno ₅ a molekulová hmotnost 447,88. Má následující strukturální vzorec:

Princip is a white to pale yellow powder with a solubility of less than 0.3 micrograms per mL in water at 20 °C.

Cobicistat

Chemický název pro cobicistat je kyselina 271012-tetraazatridekanová 12-methyl-13- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolyl] -9- [2- (4-morfolinyl) ethyl] -811-diox-36-bis (fenylmethyl) (3-morfolinyl) -811-bis (3-morfolinyl) -811-bis (3-morfolinyl) -811-bis (3-morfolinyl) -816-bis (3-morfolinyl) -81-bis) R 6 R 9 S )-.

Má molekulární vzorec C ₄₀ H ₅₃ N ₇ O ₅ S ₂ a molekulová hmotnost 776,02. Má následující strukturální vzorec:

Cobicistat is adsorbed onto silicon dioxide. Cobicistat on silicon dioxide drug substaNCe is a white to pale yellow powder with a solubility of 0.1 mg per mL in water at 20 °C.

Emtricitabine

Chemický název emtricitabinu je 4-amino-5-fluoro-1- (2 R -Hydroxymethyl-13-Oxathiolan-5 S -yl)-(1 H ) -Pyrimidin-2-One. Emtricitabin je (-)-enantiomer thio analogu cytidinu, který se liší od jiných analogů cytidinu v tom, že má fluor v 5 poloze.

Má molekulární vzorec C ₈ H ₁₀ Fn ₃ O ₃ S a molekulová hmotnost 247,24. Má následující strukturální vzorec:

Emtricitabine is a white to off-white powder with a solubility of approximately 112 mg per mL in water at 25 °C.

Tenofovir alafenamid (TAF)

Chemický název tenofovir alafenamidové fumarátské látky je l-alanin N -[( S )-[[(1 R ) -2- (6-amino-9 H -purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl] fenoxyfosfinyl]-1-methylethylester (2 E ) -2-butteneddioát (2: 1).

Má empirický vzorec C ₂₁ H ₂₉ O ₅ N ₆ P • ½ (c ₄ H ₄ O ₄ ) a hmotnost vzorce 534,5. Má následující strukturální vzorec:

Tenofovir alafenamid fumarát je bílý až bílý nebo pálený prášek s rozpustností 4,7 mg na ml ve vodě při 20 ° C.

Použití pro Genvoya

GENVOYA is indicated as a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection in adults and pediatric patients weighing at least 25 kg who have no antiretroviral treatment history or to replace the current antiretroviral regimen in those who are virologically-suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies per mL) on a stable antiretroviral regimen for at least 6 months with no history of treatment failure and no known substituce spojené s odolností vůči jednotlivým složkám Genvoya [viz Klinické studie ].

Dávkování pro Genvoya

Testování při zahájení a během léčby Genvoya

Před nebo při zahájení testování pacientů s Genvoya pro infekci viru hepatitidy B [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Před nebo při zahájení Genvoya a během léčby Genvoya na klinicky vhodném rozvrhu vyhodnoťte sérový kreatinin odhadovaný clearance clearance clearance moči a proteinu moči u všech pacientů. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin také hodnotí sérový fosfor [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučené dávkování

Genvoya je kombinovaný produkt s pevnou dávkou se čtyřmi drogami obsahujícím 150 mg elvitegraviru 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabinu a 10 mg tenofovir alafenamidu (TAF). Doporučená dávka Genvoya je jedna tableta odebraná perorálně jednou denně s jídlem v:

• Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 25 kg a clearance kreatininu větší než nebo rovnou 30 ml za minutu; nebo
• Dospělí s kreatininovou clearance pod 15 ml za minutu, kteří dostávají chronickou hemodialýzu. Ve dnech hemodialýzy spravujte Genvoya po dokončení léčby hemodialýzy [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Nedoporučuje se u pacientů s těžkým poškozením ledvin

Genvoya se nedoporučuje u pacientů s:

• Těžké poškození ledvin (odhadovaná clearance kreatininu 15 až 30 ml za minutu); nebo
• Onemocnění ledvin v konečném stádiu (ESRD; odhadovaná clearance kreatininu pod 15 ml za minutu), kteří nedostávají chronickou hemodialýzu [viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Nedoporučuje se u pacientů s těžkým poškozením jater

Genvoya se nedoporučuje u pacientů s těžkým poškozením jater (Child-Pugh třída C) [Viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Nedoporučuje se během těhotenství

Genvoya se nedoporučuje pro použití během těhotenství kvůli podstatně nižším expozicím kobicistů a elvitegraviru během druhého a třetího trimestru [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Genvoya by neměla být zahájena u těhotných jedinců. Alternativní režim se doporučuje pro jednotlivce, kteří otěhotní během terapie s Genvoya [viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Každá tableta Genvoya obsahuje 150 mg elvitegraviru 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabinu a 10 mg tenofovir alafenamidu (TAF) (ekvivalent 11,2 mg tenofovir alafenamid fumarát).

Tablety jsou tablety potažených filmem ze zelených kapslech, které jsou na jedné straně tabletu odlibovány s GSI a číslo 510 na druhé straně tabletu.

Skladování a manipulace

Genvoya Tablety jsou tablety potažené filmem ze zelených kapslí odlibovaných s GSI na jedné straně tabletu a číslo 510 na druhé straně. Každá láhev obsahuje 30 tablet ( NDC 61958-1901-1) Silikagel vysypová polyesterová cívka a je uzavřena uzavřením odolném proti dítěti.

Uložte pod 30 ° C (86 ° F).

• Udržujte kontejner pevně zavřený.
• Vydejte se pouze v původním kontejneru.

Vyráběno a distribuováno: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revidováno: září 2021

Vedlejší účinky for Genvoya

Následující nepříznivé reakce léčiva jsou diskutovány v jiných částech značení:

• Těžké akutní exacerbace hepatitidy B [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Mléčná acidóza/těžká hepatomegalie se steatózou [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Klinické studie u dospělých-léčby-neive

Hodnocení primární bezpečnosti Genvoya bylo založeno na údaji o sdružení 144 od roku 1733 subjektů ve dvou randomizovaných dvojitě slepých aktivních kontrolovaných studiích 104 a studii 111 v antiretrovirové léčbě-naivní HIV-1 infikované dospělé subjekty. Celkem 866 subjektů obdrželo jeden tablet Genvoya jednou denně [viz Klinické studie ].

Nejběžnější nežádoucí reakcí (všechna stupně) uvedená u nejméně 10% subjektů ve skupině Genvoya byla nevolnost. Podíl subjektů, které přerušily léčbu Genvoya nebo Stribild® v důsledku nežádoucích účinků bez ohledu na závažnost, byl 1% a 2%. Tabulka 1 zobrazuje frekvenci nežádoucích účinků (všech stupňů) větší nebo rovná 5% ve skupině Genvoya.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky ^a (Všechny známky) hlášeno v ≥ 5% léčby infikovaných HIV-1, kteří dostávají dospělí, kteří dostávají Genvoya ve studiích 104 a 111 (týden 144 analýzy)

Většina událostí uvedených v tabulce 1 se objevila ve třídě závažnosti 1.

Klinické studie u virologicky potlačených dospělých

Bezpečnost Genvoya u virologicky potlačených dospělých byla založena na údajích o 959 od 959 subjektů v randomizované aktivně kontrolované studii (studie 109), ve kterém byly virologicky potlačené subjekty přepnuty z kombinovaného režimu obsahujícího TDF na Genvoya. Celkově byl bezpečnostní profil Genvoya u subjektů v této studii podobný profilu subjektů-naivních léčby [viz Klinické studie ]. Additional adverse reactions observed with Genvoya in Studie 109 iNCluded suicidal ideation suicidal behavior a suicide attempt ( <1% combined); all of these events were serious a all occurred in subjects with a preexisting history of depression or psychiatric illness.

Klinické studie u dospělých subjektů s poškozením ledvin

Ve studii s otevřeným znakem (studie 112) 248 HIV-1 infikovaných subjektů s odhadovanou clearance kreatininu mezi 30 a 69 ml za minutu (metodou Cockcroft-Gault) byly ošetřeny Genvoya po dobu střední délky 144 týdnů. Z těchto subjektů bylo 65% dříve na stabilním režimu obsahujícím TDF. Celkem 5 subjektů trvale ukončilo Genvoya v důsledku rozvoje renálních nežádoucích účinků do 96. týdne. Tři z těchto pěti byli mezi 80 subjekty s odhadovanou clearací kreatininu menší než 50 ml/min a dva subjekty byly mezi 162 subjekty s výchozím odhadovanou clearininem vyšší než 50 ml/min. Mezi týdny 96 až 144 nedošlo k dalším renálním diskontinuacím. Celkově narušené subjekty, které v této studii dostávaly Genvoya, měly průměrný sérový kreatinin 1,5 mg/dl na začátku a 1,4 mg/dl v týdnu 144. Jinak bezpečnostní profil Genvoya v této studii byl podobný tvůrci s normální funkcí republiky.

Virologicky potlačeni dospělí s onemocněním ledvin v konečném stádiu (ESRD), kteří dostávají chronickou hemodialýzu

Bezpečnost Genvoya u subjektů s onemocněním ledvin v konečném stádiu (ESRD) (odhadovaná clearance kreatininu menší než 15 ml/min) na chronické hemodialýze byla hodnocena u 55 subjektů (studie 1825) [viz viz Klinické studie ]. The most commonly reported adverse reaction (adverse event assessed as causally related by investigator a all grades) was nevolnost (7%). Serious adverse events were reported in 53% of subjects a the most common serious adverse events were pneumonia (13%) fluid overload (7%) hyperkalemia (7%) a osteomyelitis (7%). Overall 5% of subjects permanently discontinued treatment due to an adverse event.

Renální laboratorní testy a bezpečnost ledvin

Léčba-naivní dospělí

Cobicistat (a component of Genvoya) has been shown to iNCrease serum creatinine due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting glomerular filtration [see Klinická farmakologie ]. INCreases in serum creatinine occurred by 2. týden of treatment a remained stable through 144 weeks.

Ve dvou 144týdenních randomizovaných kontrolovaných studiích v celkem 1733 léčebných dospělých s mediánní základní linií odhadované clearance kreatininu 115 ml za minutu průměrného sérového kreatininu se zvýšila o méně než 0,1 mg na DL ve skupině Genvoya a o 0,1 mg na DL ve skupině Stribild od 144.

Virologicky potlačeni dospělí

Ve studii 1436 virologicky potlačených dospělých ošetřených TDF s průměrnou základní linií odhadované clearance kreatininu 112 ml za minutu, kteří byli randomizováni, aby pokračovali v léčebném režimu nebo přepnuli na Genvoya v 96 průměrný kreatinin séra, byl podobný jako u těch, které přepínaly na genvoya.

V těchto studiích se u méně než 1% účastníků léčených Genvoya vyskytly renální vážné nežádoucí účinky nebo diskontinuace v důsledku renálních nežádoucích účinků.

Účinky kostní minerální hustoty

Léčba-naivní dospělí

Ve sdružené analýze studií 104 a 111 byly účinky Genvoya ve srovnání s stribidem na kostní minerální hustotu (BMD) změnu z výchozí hodnoty na 144 hodnoceny duální energií rentgenovou absorptiometrií (DXA). Průměrná procentuální změna BMD z výchozí hodnoty na týden 144 byla -0,92% u Genvoya ve srovnání s -2,95% s Stribidem na bederní páteři a -0,75% ve srovnání s -3,36% na celkovém kyčle. BMD pokles o 5% nebo vyšší na bederní páteři došlo k 15% subjektů Genvoya a 29% subjektů Stribild. BMD pokles o 7% nebo vyšší na femorálním krku došlo k 15% subjektů Genvoya a 29% stribidních subjektů. Dlouhodobý klinický význam těchto změn BMD není znám.

Virologicky potlačeni dospělí

Ve studii bylo randomizováno 109 subjektů ošetřených TDF, aby pokračovaly v jejich režimu nebo přechodu na Genvoya; Změny v BMD z výchozího hodnoty do 96 týdnů byly hodnoceny pomocí DXA. Průměrná BMD se zvýšila u subjektů, kteří přešli na Genvoya (NULL,12% bederní páteře 2,44% celkového kyčle) a mírně se snížila u subjektů, které pokračovaly v jejich výchozním režimu (-0,09% bederní páteře -0,46% celkového kyčle). K poklesu BMD o 5% nebo vyšší na bederní páteři došlo k 2% subjektů Genvoya a 6% subjektů, které pokračovaly v jejich režimu založeném na TDF. K poklesu BMD o 7% nebo vyšší na femorálním krku došlo k 2% subjektů Genvoya a 7% subjektů, které pokračovaly v jejich režimu založeném na TDF. Dlouhodobý klinický význam těchto změn BMD není znám.

Laboratorní abnormality

Frekvence laboratorních abnormalit (stupně 3-4) vyskytující se u nejméně 2% subjektů, kteří dostávají Genvoya ve studiích 104 a 111, jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Laboratorní abnormality (stupně 3-4) uvedené v ≥ 2% subjektů Genvoya ve studiích 104 a 111 (týden 144 analýzy)

Sérové ​​lipidy

Subjekty, které dostávaly Genvoya, zaznamenaly větší zvýšení lipidů v séru ve srovnání s těmi, kteří dostávají Stribina.

V tabulce 3 jsou uvedeny změny z výchozí hodnoty v celkovém cholesterolu HDL-cholesterol-cholesterol-cholesterol a celkový poměr cholesterolu k HDL.

Tabulka 3: Hodnoty lipidů znamenají změnu od základní linie uvedené v subjektech Genvoya nebo StriBild v pokusech 104 a 111 ^a

Klinické hodnocení u dětských subjektů

Bezpečnost u dětských pacientů

The safety of GENVOYA in HIV-1 infected pediatric subjects was evaluated in treatment-naive subjects between the ages of 12 to less than 18 years and weighing at least 35 kg (N=50) through Week 48 (cohort 1) and in virologically-suppressed subjects between the ages of 6 to less than 12 years and weighing at least 25 kg (N=23) through Week 24 (cohort 2) in an open-label clinical trial (Studie 106) [Viz Klinické studie ]. With the exception of a decrease in the mean CD4+ cell count observed in cohort 2 of Study 106 the safety profile in pediatric subjects who received treatment with Genvoya was similar to that in dospělí. One 13-year-old female subject developed unexplained uveitis while receiving Genvoya that resolved a did not require discontinuation of Genvoya.

Účinky kostní minerální hustoty

Kohorta 1: adolescenti-naivní léčbu (12 až 18 let; nejméně 35 kg)

Mezi subjekty v kohortě 1 přijímající Genvoya střední BMD se zvýšila z výchozí hodnoty na 48 48 48 48 na bederní páteři a 1,3% pro celkovou tělu méně hlavy (Tblh). Průměrné změny z výchozích BMD Z -skóre byly -0,07 pro bederní páteř a -0,20 pro TBLH v týdnu 48. Jeden subjekt Genvoya měl významnou (nejméně 4%) ztrátu bederní páteře v týdnu 48.

Kohorta 2: Virologicky potlačené děti (6 až 12 let; nejméně 25 kg)

Mezi subjekty v kohortě 2 přijímající Genvoya střední BMD se zvýšila z výchozí hodnoty na 24. týden 2,9% na bederní páteři a 1,7% pro TBLH. Průměrné změny z výchozích BMD Z -skóre byly -0,06 pro bederní páteř a -0,18 pro TBLH v 24. týdnu. Dva subjekty Genvoya měly významnou (nejméně 4%) ztrátu bederní páteře v 24. týdnu.

Změna z výchozí hodnoty v počtu buněk CD4

Kohorta 2: Virologicky potlačené děti (6 až 12 let; nejméně 25 kg)

Kohorta 2 studie 106 hodnotila pediatrické subjekty (n = 23), které byly virologicky doplněny a které přepnuly ​​ze svého antiretrovirového režimu na Genvoya. Ačkoli všechny subjekty měly HIV-1 RNA <50 copies/mL there was a decrease from baseline in CD4+ cell count at 2. týden4. The mean baseline a mean change from baseline in CD4+ cell count a in CD4% from 2. týden to 2. týden4 are presented in Table 4. All subjects maintained their CD4+ cell counts above 400 cells/mm³ [see Dětské použití a Klinické studie ].

Tabulka 4: Průměrná změna počtu CD4 a procento z výchozí hodnoty na 24. týden u virologicky potlačených pediatrických pacientů od 6 do 6 do 6 do 6 do 6 do 6 do 6 do 6 do 6 do <12 Years Who Switched to Genvoya

Zážitek z postmarketingu

Následující události byly identifikovány během používání produktů obsahujících TAF včetně Genvoya. Protože tyto události jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit příčinný vztah k expozici léčiva.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Angioedema Urticaria a vyrážka

Poruchy ledvin a moči

Akutní selhání ledvin Akutní tubulární nekróza Proximální renální tubulopatie a Fanconi syndrom

Lékové interakce for Genvoya

Nedoporučuje se s jinými antiretrovirovými léky

Genvoya is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection; therefore coadministration of Genvoya with Další antiretrovirové léky for treatment of HIV1 infection should be avoided. Complete information regarding potential drug-drug interactions with Další antiretrovirové léky is not provided [see Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Potenciál pro Genvoya ovlivňovat jiné léky

Cobicistat a component of Genvoya is an inhibitor of CYP3A a CYP2D6 a an inhibitor of the following transporters: P-glycoprotein (P-gp) BCRP OATP1B1 a OATP1B3. Thus coadministration of Genvoya with drugs that are primarily metabolized by CYP3A or CYP2D6 or are substrates of P-gp BCRP OATP1B1 or OATP1B3 may result in iNCreased plasma coNCentrations of such drugs . Coadministration of Genvoya with drugs that have active metabolite(s) formed by CYP3A may result in reduced plasma coNCentration of these active metabolite(s) (see Table 5). Princip is a modest inducer of CYP2C9 a may decrease the plasma coNCentrations of CYP2C9 substrates. Vědět is not an inhibitor of CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or UGT1A1. Vědět is a weak inhibitor of CYP3A in vitro. Vědět is not an inhibitor or inducer of CYP3A nadarmo.

Potenciál pro jiné léky ovlivňující jednu nebo více složek Genvoya

Princip a cobicistat components of Genvoya are metabolized by CYP3A. Cobicistat is also metabolized to a minor extent by CYP2D6.

Očekává se, že léčiva, která vyvolávají aktivitu CYP3A, zvýší clearance elvitegraviru a cobicistat, což má za následek sníženou plazmatickou koncentraci kobicistů elvitegravir a TAF, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku Genvoya a vývoji rezistence (viz tabulka 5).

Společná podávání Genvoya s jinými léky, které inhibují CYP3A, může snížit clearance a zvýšit plazmatickou koncentraci kobicistů. (Viz tabulka 5). TAF Složka Genvoya je substrát P-GP BCRP OATP1B1 a OATP1B3. Léky, které inhibují P-GP a/nebo BCRP, jako je cobicistat, mohou zvýšit absorpci TAF (viz tabulka 13). Když je však TAF podáván jako součást Genvoya, jeho dostupnost je zvýšena cobicistat a další zvýšení koncentrací TAF se neočekává po souběžné podávání dalšího inhibitoru P-gp a/nebo BCRP. Očekává se, že léčiva, která vyvolávají aktivitu P-GP, sníží absorpci TAF, což má za následek sníženou plazmatickou koncentraci TAF.

Léky ovlivňující funkci ledvin

Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně vylučovány ledvinami kombinací glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece Co podávají genvoya s léky, které snižují funkci ledvin nebo konkurují aktivní sekreci tubulární sekrece, může zvýšit koncentrace emtricitabinu tenofoviru a další renály eliminované léky, což může zvýšit riziko nepříznivých reakcí. Některé příklady léků, které jsou eliminovány aktivní tubulární sekrecí, zahrnují, ale nejsou omezeny na acyklovir cidofovir ganciclovir valacyclovir valganciclovir aminoglykosidy (např. Gentamicin) a vysokou dávku nebo více nSAID [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zavedené a jiné potenciálně významné interakce

Tabulka 5 poskytuje seznam zavedených nebo potenciálně klinicky významných interakcí s drogami [viz Kontraindikace ]. The drug interactions described are based on studies conducted with either Genvoya the components of Genvoya (elvitegravir cobicistat emtricitabine a tenofovir alafenamid) as individual agents a/or in combination or are predicted drug interactions that may occur with Genvoya [for magnitude of interaction see Klinická farmakologie ]. The table iNCludes potentially significant interactions but is not all iNClusive.

Tabulka 5: zavedené a jiné potenciálně významné ^a Lékové interakce:Alteration in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Studie interakce léčiva or Predicted Interaction

Léky bez klinicky významných interakcí s Genvoya

Na základě studií interakce léčiva prováděných se složkami Genvoya nebyly pozorovány nebo se očekávaly, že Genvoya je kombinován s následujícími léky: famciclovir famotidin ledipasvir metadon omeprazol prasugrel (aktivní metabolit) sertralin sofosbuvir velepatasvir.

Forward Genvoy

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Genvoya

Těžká akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HIV-1 a HBV

Pacienti s HIV-1 by měli být testováni na přítomnost viru hepatitidy B (HBV) před nebo při zahájení antiretrovirové terapie [viz viz Dávkování a podávání ].

U pacientů, kteří jsou konfekováni HIV-1 a HBV, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B (např. Dekompenzace jater a selhání jater) a mohou se vyskytnout při diskontinuaci Genvoya a/nebo tenofovir. Pacienti koinfikovaní HIV-1 a HBV, kteří přestanou Genvoya, by měli být pečlivě sledováni klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců po zastavení léčby. Pokud může být vhodná terapie proti hepatitidě B zaručena zejména u pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou, protože po léčbě exacerbace hepatitidy může vést k dekompenzaci jater a selhání jater.

Riziko nežádoucích účinků nebo ztráty virologické odpovědi v důsledku lékových interakcí

Současné užívání Genvoya a dalších léků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ]:

• Ztráta terapeutického účinku Genvoya a možný vývoj odporu.
• Klinicky významné nežádoucí účinky potenciálně vedou k závažným život ohrožujícím nebo fatálním událostem z větších expozic doprovodných léků metabolizovaných CYP3A.
• Ztráta terapeutického účinku doprovodných léčiv, které využívají CYP3A k vytváření aktivních metabolitů.

Kroky najdete v tabulce 5, abyste zabránili nebo spravovali možné a známé významné lékové interakce, včetně doporučení pro dávkování [viz Lékové interakce ]. Consider the potential for drug interactions prior to a during Genvoya therapy; review coNComitant medications during Genvoya therapy; a monitor for the adverse reactions associated with the coNComitant drugs.

Imunitní rekonstituční syndrom

Imunitní rekonstituční syndrom byl hlášen u pacientů léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií, včetně emtricitabinu a složky Genvoya. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systém reaguje, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce [jako například Mycobacterium avium infekce cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PCP) nebo tuberkulóza], která může vyžadovat další hodnocení a léčbu.

V nastavení imunitní rekonstituce je však také uveden autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba polymyositis guillain-Barrã © syndrom a autoimunitní hepatitida).

Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin

U produktů obsahujících TAF byly hlášeny případy ponorkujícího poškození ledvin včetně akutního selhání ledvin proximální renální tubulopatie (PRT) a Fanconi; Zatímco většina z těchto případů byla charakterizována potenciálními zmatky, které mohly přispět k hlášeným ledvinovým událostem, je také možné, že tyto faktory mohou mít predisponované pacienty k nežádoucím účinkům souvisejícím s tenofovirem [viz viz [viz Nežádoucí účinky ]. Genvoya is not recommended in patients with estimated creatinine clearaNCe of 15 to below 30 mL per minute or in patients with estimated creatinine clearaNCe below 15 mL per minute who are not přijímání chronické hemodialýzy.

Pacienti, kteří užívají proléčiva tenofoviru, kteří mají zhoršenou funkci ledvin, a pacienti, kteří užívají nefrotoxická činidla, včetně nesteroidních protizánětlivých léků, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků renálních renálních renálů.

Před nebo při zahájení Genvoya a během léčby Genvoya na klinicky vhodném rozvrhu vyhodnoťte sérový kreatinin odhadovaný clearance clearance clearance moči a proteinu moči u všech pacientů. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin také hodnotí sérový fosfor. Přerušte Genvoya u pacientů, u nichž se vyvinou klinicky významné snížení funkce ledvin nebo důkazů Fanconiho syndromu.

Cobicistat a component of Genvoya produces elevations of serum creatinine due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting glomerular filtration [see Nežádoucí účinky ]. The elevation is typically seen within 2 weeks of starting therapy a is reversible after discontinuation. Patients who experieNCe a confirmed iNCrease in serum creatinine of greater than 0.4 mg per dL from baseline should be closely monitored for renal safety.

Laktátová acidóza/těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidu včetně emtricitabinu a složky Genvoya a tenofovir DF další proléčivo samotného tenofoviru nebo v kombinaci s jinými antiretroviraly. Léčba Genvoya by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinické nebo laboratorní nálezy naznačující laktátovou acidózu nebo vyslovenou hepatotoxicitu (která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i v nepřítomnosti výrazných transaminázových zvýšení).

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA (informace o pacientech).

Lékové interakce

Genvoya may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or non-prescription medication or herbal products iNCluding St. John’s wort [see Kontraindikace a Lékové interakce ].

Po léčbě akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů s koinfekcí HBV

U pacientů, kteří jsou koinfikováni HBV a HIV-1, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B a ukončily produkty obsahující emtricitabin a/nebo TDF a mohou se také vyskytovat s přerušením Genvoya [viz viz viz Genvoya [viz viz Genvoya [viz viz Genvoya [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Advise the patient to not discontinue Genvoya without first informing their healthcare provider.

Imunitní rekonstituční syndrom

Doporučují pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli příznacích infekce, jako u některých pacientů s pokročilými příznaky infekce HIV (AIDS) a příznaky zánětu z předchozích infekcí se mohou objevit brzy po zahájení léčby proti HIV [viz viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Poškození ledvin

Poraďte pacientům, aby se vyhnuli užívání Genvoya se souběžným nebo nedávným používáním nefrotoxických látek. Byly nahlášeny případy postmarketingového poškození včetně akutního selhání ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s užíváním léčiv podobných Genvoya. Poraďte pacientům, že by měli zastavit Genvoya, pokud vyvinou klinické příznaky naznačující laktátovou acidózu nebo výraznou hepatotoxicitu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zmeškané dávkování

Informujte pacienty, že je důležité brát Genvoya na pravidelný rozvrh dávkování s jídlem a vyhnout se chybějícím dávkám, protože to může vést k rozvoji odporu [viz Dávkování a podávání ].

Těhotenství

Poraďte pacientům, že Genvoya se nedoporučuje během těhotenství a upozorní svého poskytovatele zdravotní péče, pokud otěhotní při užívání Genvoya [viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ]. Inform patients that there is an antiretroviral pregnaNCy registry to monitor fetal outcomes of pregnant individuals exposed to Genvoya [see Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poučte pacienty s infekcí HIV-1 k kojení, protože HIV-1 může být předáno dítěti v mateřském mléce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Princip

U myší (104 týdnů) a u potkanů ​​po dobu 88 týdnů (muži) a 90 týdnů (ženy) byly prováděny dlouhodobé studie karcinogenity. U myší v dávkách až 2000 mg na kg za den nebo v kombinaci s 25 mg na kg za den při expozicích 3 a 14krát, respektive lidské systémové expozice při doporučené denní dávce 150 mg. U potkanů ​​v dávkách až 2000 mg na kg denně při expozicích 12 až 27krát u mužů a žen lidské systémové expozice nebylo zjištěno žádné zvýšení incidence nádoru.

Princip was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) a the rat micronucleus assay. In an in vitro chromosomal aberration test elvitegravir was negative with metabolic activation; however an equivocal response was observed without activation.

Princip did not affect fertility in male a female rats at approximately 16-a 30 times higher exposures (AUC) respectively than in humans at the recommended 150 mg denní dávka.

Plodnost byla normální u potomků potkanů ​​exponovaných denně od před narozením (v děloze) sexuální zralostí při denních expozicích (AUC) přibližně 18krát vyšší než expozice člověka při doporučené dávce 150 mg denně.

Cobicistat

Při dlouhodobé studii karcinogenity u myší nebylo pozorováno zvýšení incidence nádoru související s léčivem v dávkách až 50 a 100 mg/kg/den (muži a ženy). Expozice Cobicistat v těchto dávkách byla přibližně 7 (mužů) a 16 (žen) časy lidské systémové expozice při terapeutické denní dávce. V dlouhodobé studii karcinogenity u kobicistů u potkanů ​​byla zvýšena výskyt adenomů folikulárních buněk a/nebo karcinomů v žláze štítné žlázy v dávkách 25 a 50 mg/kg/den u mužů a 30 mg/kg/den u žen. Zjištění folikulárních buněk jsou považována za sekundární sekundární k het-indukci jaterních mikrosomálních enzymů a nerovnováhy hormonu štítné žlázy a nejsou pro lidi relevantní. Při nejvyšších dávkách testovaných ve studii karcinogenity potkana byla systémová expozice přibližně 2násobkem expozice lidské systémové expozice při doporučené denní dávce.

Cobicistat was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) mouse lymphoma or rat micronucleus assays.

Cobicistat did not affect fertility in male or female rats at denní exposures (AUC) approximately 4 times higher than human exposures at the recommended 150 mg denní dávka.

Plodnost byla normální u potomků potkanů ​​exponovaných denně před narozením (v děloze) sexuální zralostí při denních expozicích (AUC) přibližně 1,2krát vyšší než expozice člověka při doporučené dávce 150 mg denně.

Emtricitabine

V dlouhodobých studiích karcinogenity emtricitabinu nebylo zjištěno u myší v dávkách až 750 mg na kg za den (28násobek lidské systémové expozice při doporučené dávce) nebo u potkanů ​​v dávkách až 750 mg na kg denně (28krát lidská systémová expozice) nebo u potkanů ​​v dávkách až 600 mg na kg za den.

Emtricitabine was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) mouse lymphoma or mouse micronucleus assays.

Emtricitabine did not affect fertility in male rats at approximately 140 times or in male a female mice at approximately 60 times higher exposures (AUC) than in humans given the recommended 200 mg denní dávka. Fertility was normal in the offspring of mice exposed denní from before birth (in utero) through sexual maturity at denní exposures (AUC) of approximately 60 times higher than human exposures at the recommended 200 mg denní dávka.

Tenofovir alafenamid (TAF)

Protože TAF je rychle přeměněn na tenofovir a nižší expozice tenofoviru u potkanů ​​a myši je pozorováno po podání TAF ve srovnání se studiemi karcinogenity TDF ve srovnání s TDF. Dlouhodobé studie orální karcinogenity TDF u myší a potkanů ​​byly prováděny při expozicích až přibližně 10krát (myši) a 4krát (potkany), které byly pozorovány u lidí při 300 mg terapeutické dávce TDF pro infekci HIV-1. Expozice tenofoviru v těchto studiích byla přibližně 167krát (myši) a 55krát (krysa) pozorovaná u lidí po podání léčby Genvoya. Při vysoké dávce u ženských myší se adenomy jater byly zvýšeny při expozicích tenofoviru 10krát (300 mg TDF) a 167krát (10 mg TAF v Genvoya), které u lidí. U potkanů ​​byla studie negativní pro karcinogenní nálezy.

TAF nebyl genotoxický v reverzní mutační bakteriální test (Ames Test) myší lymfom nebo testy mikronukleusů potkana.

Nebyly zjištěny žádné účinky na výkon páření plodnosti nebo včasný embryonální vývoj, když byl TAF podáván mužským potkanům v dávce ekvivalentní 155krát více lidské dávky na základě porovnání plochy těla po dobu 28 dnů před pářením a ženským potkanům po dobu 14 dnů před pářením 7. dne gestace.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u jedinců vystavených Genvoya během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty registrovali voláním do antiretrovirového registru těhotenství (APR) na čísle 1-800-2584263.

Shrnutí rizika

Genvoya is not recommended during pregnaNCy [see Dávkování a podávání ]. A literature report evaluating the pharmacokinetics of antiretrovirals during pregnaNCy demonstrated substantially lower exposures of elvitegravir a cobicistat in the second a third trimesters (see Data ).

Prospektivní údaje o těhotenství z APR nestačí k adekvátně posouzení rizika vrozených vad nebo potratu. Nicméně Elvitegravir (EVG) Cobicistat (COBI) emtricitabine (FTC) a tenofovir alafenamid (TAF) během těhotenství byly hodnoceny u omezeného počtu jedinců, jak bylo uvedeno do APR. Available data from the APR show no statistically significant difference in the overall risk of major birth defects for EVG COBI FTC or TAF compared with the background rate for major birth defects of 2.7% in a U.S. reference population of the Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (see Data ). The rate of miscarriage is not reported in the APR. In the U.S. general population the estimated background risk of miscarriage in clinically recognized pregnaNCies is 15-20%.

In animal studies no adverse developmental effects were observed when the components of GENVOYA were administered separately during the period of organogenesis at exposures up to 23 and 0.2 times (rat and rabbits respectively: elvitegravir) 1.6 and 3.8 times (rats and rabbits respectively: cobicistat) 60 and 108 times (mice and rabbits respectively; emtricitabine) and equal to and 53 times (rats and králíci; Data ). Likewise no adverse developmental effects were seen when elvitegravir or cobicistat was administered to rats through lactation at exposures up to 18 times or 1.2 times respectively the human exposure at the recommended therapeutic dávka a when emtricitabine was administered to mice through lactation at exposures up to approximately 60 times the exposure at the recommended denní dávka. No adverse effects were observed in the offspring when TDF was administered through lactation at tenofovir exposures of approximately 14 times the exposure at the recommended denní dosage of Genvoya.

Data

Lidská data

Prospektivní studie uváděná v literatuře zapsala 30 těhotných žen žijících s HIV, které dostávaly elvitegravir a režimy založené na kobicisttech ve druhém nebo třetím trimesteru těhotenství a do 6 až 12 týdnů po porodu k vyhodnocení farmakokinetiky (PK) antiretrovirálů během těhotenství. Dvacet osm žen dokončilo studii po porodu. Párovaná data těhotenství/poporodní PK byla k dispozici od 14 a 24 žen pro druhé a třetí trimestry. Expozice elvitegraviru a cobicistatu byly podstatně nižší během druhého a třetího trimestru ve srovnání s poporodní. Podíl těhotných žen, které byly virologicky potlačeny, byl 77% ve druhém trimestru 92% ve třetím trimestru a 76% poporodní. Nebyla pozorována žádná korelace mezi potlačením viru a expozicí elvitegraviru. Stav HIV byl také hodnocen u kojenců: 25 bylo neinfikováno 2 mělo neurčitý stav a pro 3 kojence nebyly k dispozici žádné informace.

Prospektivní zprávy z APR celkových hlavních vrozených vad u těhotenství vystavených složek Genvoya jsou porovnány s hlavní mírou vrozených vad v USA. Metologická omezení APR zahrnují použití MACDP jako externí skupiny komparátorů. Omezení použití externího komparátoru zahrnují rozdíly v metodologii a populacích a také matoucí kvůli základnímu onemocnění.

Princip (EVG)

Based on prospective reports to the APR of over 440 exposures to EVG-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 350 exposed in the first trimester and 70 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 3.0% (95% CI: 1.5% to 5.2%) and 1.4% (95% CI: 0.0% to 7.7%) following first and second/third trimester expozice respektive režimům obsahujícím EVG.

Cobicistat (COBI)

Based on prospective reports to the APR of over 560 exposures to COBI-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 470 exposed in the first trimester and over 80 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 3.6% (95% CI: 2.1% to 5.7%) and 1.1% (95% CI: 0.0% to 6.2%) following first and second/third trimestr na režimy obsahující COBI.

Emtricitabine (FTC)

Based on prospective reports to the APR of over 5400 exposures to FTC-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 3900 exposed in the first trimester and over 1500 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 2.6% (95% CI: 2.2% to 3.2%) and 2.7% (95% CI: 1.9% to 3.7%) following first and Druhá/třetí trimestr expozice respektive režimům obsahujícím FTC.

Tenofovir alafenamid (TAF)

Based on prospective reports to the APR of over 660 exposures to TAF-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 520 exposed in the first trimester and over 130 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 4.2% (95% CI: 2.6% to 6.3%) and 3.0% (95% CI: 0.8% to 7.5%) following first and second/third Expozice trimestru respektive režimům obsahujícím TAF.

Údaje o zvířatech

Princip

Princip was administered orally to pregnant rats (0 300 1000 a 2000 mg/kg/day) a rabbits (0 50 150 a 450 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 7 through 17 a days 7 through 19 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with elvitegravir in rats at exposures (AUC) approximately 23 times a in rabbits at approximately 0.2 times the human exposures at the recommended denní dávka. In a pre/postnatal developmental study elvitegravir was administered orally to rats at dávkas of 0 300 1000 a 2000 mg/kg from gestation day 7 to day 20 of lactation. At dávkas of 2000 mg/kg/day of elvitegravir neither maternal nor developmental toxicity was noted. Systemic exposures (AUC) at this dávka were 18 times the human exposures at the recommended denní dávka.

Cobicistat

Cobicistat was administered orally to pregnant rats at dávkas of 0 25 50 125 mg/kg/day on gestation day 6 to 17. INCreases in post-implantation loss a decreased fetal weights were observed at a maternal toxic dávka of 125 mg/kg/day. No malformations were noted at dávkas up to 125 mg/kg/day. Systemic exposures (AUC) at 50 mg/kg/day in pregnant females were 1.6 times higher than human exposures at the recommended denní dávka.

U těhotných králíků byl Cobicistat podáván perorálně v dávkách 0 20 50 a 100 mg/kg/den během těhotenství 7 až 20. Při nejvyšší dávce 100 mg/kg/den nebyly zaznamenány žádné účinky matky nebo embrya/plodu. Systémové expozice (AUC) při 100 mg/kg/den byly 3,8krát vyšší než expozice člověka v doporučené denní dávce.

V pre/postnatální vývojové studii u potkanů ​​byl Cobicistat podáván perorálně v dávkách 0 10 30 a 75 mg/kg od 6. dne do postnatálního dne 20 21 nebo 22. Při dávkách 75 mg/kg/den kobicistů ani vývojové toxicity nebyly zaznamenány. Systémové expozice (AUC) v této dávce byly 1,2násobek expozic člověka při doporučené denní dávce.

Emtricitabine

Emtricitabine was administered orally to pregnant mice (250 500 or 1000 mg/kg/day) a rabbits (100 300 or 1000 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 6 through 15 a 7 through 19 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with emtricitabine in mice at exposures (AUC) approximately 60 times higher a in rabbits at approximately 108 times higher than human exposures at the recommended denní dávka.

Ve studii pre/postnatálního vývoje s emtricitabinovými myšími byly podány dávky až 1000 mg/kg/den; U potomků exponovaných potomků před narozením (v děloze) prostřednictvím sexuální zralosti při denních expozicích (AUC) přibližně 60krát vyšší než expozice v denní dávce při doporučené denní dávce nebyly pozorovány žádné významné nepříznivé účinky přímo související s lékem.

Tenofovir alafenamid (TAF)

TAF byl podáván perorálně těhotným potkanům (25 100 nebo 250 mg/kg/den) a králíky (10 30 nebo 100 mg/kg/den) prostřednictvím organogeneze (v den těhotenství 6 až 17 a 7 až 20). U potkanů ​​a králíků při expozicích TAF podobné (potkanům) a přibližně 53 (králíkům) časům vyšší než expozice u lidí v doporučené denní dávce Genvoya nebyly pozorovány žádné nepříznivé embryo-fetální účinky. TAF je rychle přeměněn na tenofovir; Pozorovaná expozice tenofoviru u potkanů ​​a králíků byla 59 (potkanů) a 93 (králíků) časů vyšší než lidské expozice tenofoviru v doporučených denních dávkách. Protože TAF je rychle přeměněn na tenofovir a nižší expozice tenofoviru u potkanů ​​a myší byly pozorovány po podání TAF ve srovnání s podáním TDF, byla provedena studie pre/postnatálního vývoje u potkanů ​​pouze s TDF. Dávky až 600 mg/kg/den byly podávány laktací; U potomků potomků v den 7 [a den laktace 20] při expozicích tenofoviru nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky přibližně 14 [21] krát vyšších než expozice u lidí při doporučené denní dávce Genvoya.

Laktace

Shrnutí rizika

Střediska pro kontrolu a prevenci nemocí doporučují, aby matky infikované HIV nekojily své kojence, aby se zabránilo riskování postnatálního přenosu HIV.

Na základě publikovaných údajů bylo prokázáno, že emtricitabine je přítomen v lidském mateřském mléce; Není známo, zda Elvitegravir Cobicistat a TAF jsou přítomni v lidském mateřském mléce. Elvitegravir a Cobicistat jsou přítomny v potkaním mléka a ukázalo se, že tenofovir je přítomen v mléce kojených potkanů ​​a opic po podání TDF [viz viz Data ]. It is unknown if Vědět is present in animal milk.

Není známo, zda Genvoya ovlivňuje produkci mléka nebo má účinky na kojené dítě. Kvůli potenciálu pro 1) přenos HIV (u HIV negativních kojenců); 2) rozvíjení virové rezistence (u HIV pozitivních kojenců); a 3) nežádoucí účinky u kojeného dítěte podobného těm, které byly vidět u dospělých, které matky neřídí, aby kojily, pokud dostávají Genvoya.

Data

Údaje o zvířatech

Princip: During the pre/postnatal developmental toxicology study at dávkas up to 2000 mg/kg/day a mean elvitegravir milk to plasma ratio of 0.1 was measured 30 minutes after administration to rats on lactation day 14.

Cobicistat: During the pre/postnatal developmental toxicology study at dávkas up to 75 mg/kg/day mean cobicistat milk to plasma ratio of up to 1.9 was measured 2 hours after administration to rats on lactation day 10.

Tenofovir alafenamid: Studie u potkanů ​​a opic prokázaly, že tenofovir je vylučován mlékem. Během pre/postnatální vývojové toxikologické studie byl tenofovir vylučován do mléka kočících potkanů ​​po perorálním podávání TDF (až 600 mg/kg/den) při přibližně 24% medián plazmatické koncentrace u maximálně v laktaci. mg/kg) dávka tenofoviru při koncentracích až přibližně 4% plazmatické koncentrace, což má za následek expozici (AUC) přibližně 20% plazmatické expozice.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Genvoya pro léčbu infekce HIV-1 byla stanovena u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností větší nebo rovnou 25 kg [viz viz Indikace a použití a Dávkování a podávání ].

Použití Genvoya u pediatrických pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let a vážení nejméně 35 kg je podporováno studiemi u dospělých a studií v antiretrovirové léčbě-1 infikované pediatrické subjekty ve věku 12 až 18 let (coort 1 16 n = 50). Bezpečnost a účinnost Genvoya u těchto dětských subjektů byla podobná jako u dospělých [viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Použití Genvoya u pediatrických pacientů vážících nejméně 25 kg je podporováno studiemi u dospělých a otevřenou zkouškou ve virologicky potlačených pediatrických subjektech ve věku 6 až 12 let a vážení nejméně 25 kg, při nichž byly subjekty přepnuty z jejich antiretrovirového režimu do Genvoya (cohort 2 studie). Bezpečnost u těchto subjektů během 24 týdnů byla podobná bezpečnosti u dospělých antiretrovirových léčby s výjimkou snížení průměrné změny oproti základní linii v počtu buněk CD4 [viz viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Bezpečnost a účinnost Genvoya u pediatrických pacientů méně než 25 kg nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie Genvoya zahrnovaly 97 subjektů (80 přijímání Genvoya) ve věku 65 let a více. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi staršími subjekty a dospělými ve věku 18 až 65 let.

Poškození ledvin

Farmakokinetika bezpečnost a virologické a imunologické reakce Genvoya u HIV-1 infikovaných dospělých subjektů s poruchou ledvin (odhadovaná clearance kreatininu mezi 30 a 69 ml za minutu pomocí metody Cockcroft-Gault) byly hodnoceny u 248 subjektů v otevřené značce studie 112.

Farmakokinetika Bezpečnostní virologické a imunologické reakce Genvoya u dospělých subjektů infikovaných HIV-1 s ESRD (odhadovaná clearance kreatininu menší než 15 ml za minutu pomocí metody Cockcroft-Gault) přijímající chronickou hemodialýzu byly vyhodnoceny u 55 subjektů v otevřené značce 1825 [viz viz 1825 [viz viz 1825 [Viz 1825 [viz Nežádoucí účinky a Klinické studie ].

U pacientů s odhadovanou clearance kreatininu větší než nebo roven 30 ml za minutu nebo u dospělých pacientů s ESRD (odhadovaná clearance kreatininu pod 15 ml za minutu, kteří dostávají chronickou hemodialýzu, se nedoporučuje žádné úpravy dávky Genvoya. Ve dnech hemodialýzy spravujte Genvoya po dokončení léčby hemodialýzy [viz Dávkování a podávání ].

Genvoya is not recommended in patients with severe renal impairment (estimated creatinine clearaNCe of 15 to below 30 mL per minute) or in patients with ESRD who are not přijímání chronické hemodialýzy as the safety of Genvoya has not been established in these populations [see Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Poškození jater

U pacientů s mírnou (třídou A) nebo mírným (třídou Child-Pugh třídy B) není nutná žádná úprava dávky Genvoya. Genvoya nebyl studován u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C Child-Pugh). Proto se Genvoya nedoporučuje pro použití u pacientů se závažným poškozením jater [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Předávkovat Information for Genvoya

O předávkování Genvoya u pacientů nejsou k dispozici žádné údaje. Pokud dojde k předávkování, sledujte pacienta o důkaz toxicity. Léčba předávkování Genvoya sestává z obecných podpůrných opatření, včetně monitorování vitálních příznaků a pozorování klinického stavu pacienta.

Princip

Omezená klinická zkušenost je k dispozici v dávkách vyšších než doporučená dávka elvitegraviru v Genvoya. V jedné studii elvitegravir (podávaný s inhibitorem CYP3A cobicistat) ekvivalentní 2násobku terapeutické dávky 150 mg jednou denně po dobu 10 dnů byla podána 42 zdravým subjektům. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy. Vzhledem k tomu, že Elvitegravir je vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že bude výrazně odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Cobicistat

Omezená klinická zkušenost je k dispozici v dávkách vyšších než doporučená dávka cobicistat v Genvoya. Ve dvou studiích byla podávána jediná dávka cobicistat 400 mg (NULL,7násobek dávky v Genvoya) celkem 60 zdravých subjektů. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy. Vzhledem k tomu, že Cobicistat je vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že bude výrazně odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Emtricitabine

Omezená klinická zkušenost je k dispozici v dávkách vyšších než doporučená dávka emtricitabinu v Genvoya. V jedné klinické farmakologické studii byly jednotlivé dávky emtricitabinu 1200 mg (6krát větší dávka v Genvoya) podána 11 subjektům. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy.

Ošetření hemodialýzou odstraní přibližně 30% dávky emtricitabinu během 3hodinové dialýzy počínaje do 1,5 hodiny po dávkování emtricitabinu (průtok krve 400 ml za minutu a dialyzální průtok 600 ml za minutu). Není známo, zda lze emtricitabin odstranit peritoneální dialýzou.

Tenofovir alafenamid (TAF)

Omezená klinická zkušenost je k dispozici v dávkách vyšších než doporučená dávka TAF v Genvoya. Jedna dávka 125 mg TAF (NULL,5násobek dávky v Genvoya) byla podána 48 zdravým subjektům; Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy. Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54%.

Kontraindikace for Genvoya

Souběžné podávání Genvoya je kontraindikováno léky, které jsou vysoce závislé na CYP3A pro clearance a pro které jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny s vážnými a/nebo život ohrožujícími událostmi. Tato léčiva a další kontraindikovaná léčiva (která mohou vést ke snížené účinnosti Genvoya a možného odporu) jsou uvedeny níže [Viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

• Antagonista alfa 1-adrenoreceptoru: alfuzosin
• Antikonvulsanty: Karbamazepin fenobarbital Phable
• Antimykobakteriální: rifampin
• Antipsychotika: Lurasidon pimozid
• Ergot deriváty: Dihydroergotamin Ergotamin methylergonovin
• Bylinné výrobky: Wort (St. JohnHypericum perforatum)
• Činidla modifikující lipidy: Lomitapid Lovastatin Simvastatin
• Inhibitor fosfodiesterázy-5 (PDE-5): sildenafil, když je podáván jako Revatio® pro léčbu plicní arteriální hypertenze
• Sedativní/hypnotika: Triazolam ústně podávaný Midazolam

Klinická farmakologie for Genvoya

Mechanismus působení

Genvoya is a fixed-dávka combination of antiretroviral drugs elvitegravir (plus the CYP3A inhibitor cobicistat) emtricitabine a tenofovir alafenamide [see Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Byly provedeny důkladné QT studie pro Elvitegravir Cobicistat a TAF. Účinek emtricitabinu nebo kombinovaného režimu Genvoya na interval QT není znám.

Princip

V důkladné studii QT/QTC u 126 zdravých subjektů elvitegravir (co podává se 100 mg ritonavir) 125 mg a 250 mg (NULL,83 a 1,67krát vyšší než dávka v Genvoya) neovlivnila interval QT/qTC a neprodloužil interval PR.

Cobicistat

V důkladné studii QT/QTC u 48 zdravých subjektů jedinou dávku kobicistů 250 mg a 400 mg (NULL,67 a 2,67násobku dávky v Genvoya) neovlivnila interval QT/QTC. Prodloužení PR intervalu bylo zaznamenáno u subjektů, které dostávaly Cobicistat. Maximální průměr (95% vázaný na horní spolehlivosti) v PR z placeba po korekce základní linie byl 9,5 (NULL,1) ms pro dávku 250 mg cobicistat a 20,2 (NULL,8) pro dávku 400 mg kobicistatu. Protože dávka kobicistů 150 mg použitá v kombinované tabletě s pevnou dávkou Genvoya je nižší než nejnižší dávka studovaná v důkladné studii QT, je nepravděpodobné, že léčba Genvoya bude mít za následek klinicky relevantní prodloužení PR.

Tenofovir alafenamid (TAF)

V důkladné studii QT/QTC u 48 zdravých subjektů TAF v terapeutické dávce nebo v supraterapeutické dávce přibližně 5násobek doporučené terapeutické dávky neovlivnila interval QT/QTC a neprodloužil interval PR.

Účinky na kreatinin v séru

Účinek kobicistatu na kreatinin v séru byl zkoumán ve studii fáze 1 u subjektů s odhadovanou clearací kreatininu nejméně 80 ml za minutu (n = 18) a s odhadovanou clearance kreatininu 50 až 79 ml za minutu (n = 12). Statisticky významná změna odhadovaného clearance kreatininu byla pozorována po 7 dnech léčby cobicistat 150 mg u subjektů s odhadovanou clearací kreatininu nejméně 80 ml za minutu (-9,9 ± 13,1 ml/min) a subjekty s odhadovanou creatinin clearance mezi 50 a 79 ml za minutu (-11,9 ± 7 Ml). Tyto snížení odhadované clearance kreatininu byly reverzibilní poté, co byl Cobicistat ukončen. Skutečná rychlost glomerulární filtrace, jak je stanovena clearancem sonda léčiva Iohexolu, se po léčbě kobicistého u subjektů s odhadovanou clearance kreatininu nezměnila jako redukce kreatininu bez ovlivnění skutečné glomerulární hodnoty, bez ovlivnění skutečné míry kreatininu, bez ohledu na to, že se odhadovala kreatininová čisti.

Farmakokinetika

Metabolismus a vylučování absorpce

Farmakokinetické (PK) Vlastnosti složek Genvoya jsou uvedeny v tabulce 6. Parametry více dávky PK elvitegravir cobicistat emtricitabine TAF a jeho metabolitu tenofoviru jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 6: Farmakokinetické vlastnosti složek Genvoya

Tabulka 7: Pharmakokinetické parametry s více dávkami elvitegravir cobicistat emtricitabine tenofovir alafenamid (TAF) a jeho metabolit tenofovir po ústním podání Genvoya s potravinami u HIV infikovaných dospělých dospělých

Speciální populace

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetika of elvitegravir cobicistat emtricitabine a tenofovir have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age a older). Age does not have a clinically relevant effect on exposures of Vědět up to 75 years of age [see Použití v konkrétních populacích ].

Pediatričtí pacienti

Průměrné expozice elvitegravir cobicistat a TAF dosáhly u 24 pediatrických subjektů ve věku 12 let na méně než 18 let, které obdržely Genvoya ve studii 106, ve srovnání s expozicemi dosaženými u dospělých po podání Genvoya celkově považovali za přijatelné na základě přijatelných vztahů; Expozice emtricitabinu u adolescentů byla podobná expozice u dospělých-naivních léčby (tabulka 8).

Tabulka 8: Pharmakokinetické parametry s více dávkami elvitegravir cobicistat emtricitabine tenofovir alafenamid (TAF) a jeho metabolit tenofovir po ústním podávání Genvoya u HIV infikovaných pediatrických subjektů ve věku 12 let až 18 let ^a

Expozice složek Genvoya dosáhly u 23 pediatrických subjektů ve věku 6 až 12 let, které obdržely Genvoya ve studii 106, byly vyšší (20 až 80% pro AUC) než expozice dosažená u dospělých po podání Genvoya; Nárůst však nebyl považován za klinicky významný (tabulka 9) [viz Použití v konkrétních populacích ].

Tabulka 9: Pharmakokinetické parametry s více dávkami elvitegravir cobicistat emtricitabine tenofovir alafenamid (TAF) a jeho metabolit tenofovir po ústním podávání Genvoya u HIV infikovaných pediatrických subjektů ve věku 6 až 12 let ^a

Pohlaví rasy

Na základě rasy nebo pohlaví nebyly identifikovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice Genvoya.

Pacienti s poškozením ledvin

Farmakokinetika Genvoya u HIV-1 infikovaných subjektů s mírným nebo středním poškozením ledvin (odhadovaná clearance kreatininu mezi 30 a 69 ml za minutu metodou Cockcroft-Gault) a u HIV-1 infikovaných subjektů (odhadovaná creatininová clearance menší než 15 ml za minutu byla získána chronickým hemodialym, které byly hodnoceny v poměru s poměry, které byly hodnoceny v poměru s poměry viřivě poměry, které byly hodnoceny v poměru s poměry virem, které byly postiženy v poměru s poměry viřivě postiženy v poměru, které byly hodnoceny v poměru, které byly postiženy v poměru, které byly postiženy v poměru, které byly postiženy virem, a to v poměru, které byly postiženy virem. Subjekty v příslušných studiích s otevřenými značkami 112 a studie 1825. Farmakokinetika elvitegravir cobicistat a tenofovir alafenamid byla podobná u zdravých subjektů s mírným nebo střední renální poškození a subjekty s ESRD přijímající chronickou hemodialýzu; Zvýšení expozice emtricitabinu a tenofoviru u subjektů s poškozením ledvin nebylo považováno za klinicky relevantní (tabulka 10).

Tabulka 10: Farmakokinetika Genvoya u dospělých infikovaných HIV s poškozením ledvin ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin

Pacienti s poškozením jater

Princip And Cobicistat

Studie farmakokinetiky elvitegraviru (podávaná s inhibitorem CYP3A Cobicistat) byla provedena u zdravých subjektů a subjektů se středním poškozením jater (třída Child-Pugh třída B). Mezi subjekty s mírným poškozením jater a zdravými subjekty nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v elvitegraviru nebo cobicistat farmakokinetice Použití v konkrétních populacích ].

Emtricitabine

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u subjektů s poškozením jater; Emtricitabin však není významně metabolizován jaterními enzymy, takže dopad poškození jater by měl být omezen.

Tenofovir alafenamid (TAF)

Klinicky relevantní změny ve farmakokinetice TAF a Tenofovir nebyly pozorovány u subjektů s mírným až středním (třídou A a B) a b) jaterní poškození [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Koinfekce viru hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Princip: Limited data from population pharmacokinetic analysis (N=24) indicated that hepatitis B a/or C virus infection had no clinically relevant effect on the exposure of elvitegravir (administered with the CYP3A inhibitor cobicistat).

Cobicistat: There were insufficient pharmacokinetic data in the clinical trials to determine the effect of hepatitis B a/or C virus infection on the pharmacokinetics of cobicistat.

Emtricitabine a Tenofovir alafenamid (TAF): Farmakokinetika of emtricitabine a Vědět have not been fully evaluated in subjects coinfected with hepatitis B a/or C virus.

Studie interakce léčiva

[Viz také Kontraindikace a Lékové interakce ]

Studie interakce léčiva léčiva popsané v tabulkách 11-14 EUR byly provedeny s Genvoya Elvitegravir (spolu s Cobicistat nebo Ritonavir) podávaným samostatně nebo TAF (podávaný samostatně nebo co podává s emtricitabinem).

Protože Genvoya by neměla být podávána s jinými antiretrovirovými léky informacemi týkajícími se interakcí léčiva léčiva s jinými antiretrovirovanými látkami nejsou poskytovány.

Účinky spolkovaných léků na expozici elvitegraviru emtricitabine a TAF jsou uvedeny v tabulce 11 tabulky 12 a tabulce 13. Účinky Genvoya nebo jejích složek na expozici spolupracovaných léků jsou uvedeny v tabulce 14. Informace o klinických doporučeních viz viz Lékové interakce .

Tabulka 11: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech předního ^a

Tabulka 12: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro emtricitabin v přítomnosti spolupracovního léčiva ^a

Tabulka 13: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro tenofovir alafenamid (TAF) v přítomnosti souběžné drogy ^a

Tabulka 14: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro lék na spolupráci v přítomnosti Genvoya nebo jednotlivých složek ^a

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Princip

Princip inhibits the stra transfer activity of HIV-1 integrase (integrase stra transfer inhibitor; INSTI) an HIV-1 eNCoded enzyme that is required for viral replication. Inhibition of integrase prevents the integration of HIV-1 DNa into host genomic DNa blocking the formation of the HIV-1 provirus a propagation of the viral infection. Princip does not inhibit human topoisomerases I or II.

Cobicistat

Cobicistat is a selective mechanism-based inhibitor of cytochromes P450 of the CYP3A subfamily. Inhibition of CYP3A-mediated metabolism by cobicistat enhaNCes the systemic exposure of CYP3A substrates such as elvitegravir where bioavailability is limited a half-life is shortened by CYP3A-dependent metabolism.

Emtricitabine

Emtricitabine a synthetic nucleoside analog of cytidine is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine 5'-triphosphate inhibits the activity of the HIV-1 reverse transcriptase by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate a by being iNCorporated into nascent viral DNa which results in chain termination. Emtricitabine 5'-triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNa polymerases α β ε a mitochondrial DNa polymerase γ.

Tenofovir alafenamid (TAF)

Vědět is a phosphonamidate prodrug of tenofovir (2’deoxyadenosine monophosphate analog). Plasma exposure to Vědět allows for permeation into cells a then Vědět is intracellularly converted to tenofovir through hydrolysis by cathepsin A. Tenofovir is subsequently phosphorylated by cellular kinases to the active metabolite tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 replication through iNCorporation into viral DNa by the HIV reverse transcriptase which results in DNa chain-termination.

Tenofovir has activity that is specific to human immunodeficieNCy virus a hepatitis B virus. Cell culture studies have shown that both emtricitabine a tenofovir can be fully phosphorylated when combined in cells. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNa polymerases that iNClude mitochondrial DNa polymerase γ a there is no evideNCe of mitochondrial toxicity in cell culture based on several assays iNCluding mitochondrial DNa analyses.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Princip Cobicistat Emtricitabine And Tenofovir alafenamid (TAF)

Kombinace elvitegraviru emtricitabinu a TAF nebyla antagonistická v testech antivirové aktivity buněčné kultury a nebyla ovlivněna přidáním Cobicistat. Kromě toho Elvitegravir Cobicistat emtricitabine a TAF nebyli antagonističtí s panelem zástupců hlavních tříd schválených anti-HIV-1 (Institus nnrtis NRTIS a PI).

Princip

Antivirová aktivita elvitegraviru proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena v T lymfoblastoidních buněčných liniích monocytů/makrofágových buněk a primárních lymfocytech periferní krve. 50% účinné koncentrace (EC50) se pohybovaly od 0,02 do 1,7 nm. Elvitegravir vykazoval antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti Clades HIV-1 A B C D E F G a O (hodnoty EC50 se pohybovaly od 0,1 do 1,3 nm) a aktivitu proti HIV-2 (hodnota EC50 0,53 nm). ElviteGravir nevykazoval inhibici replikace HBV nebo HCV v buněčné kultuře.

Cobicistat

Cobicistat has no detectable antiviral activity in cell culture against HIV-1 HBV or HCV a does not antagonize the antiviral activity of elvitegravir emtricitabine or tenofovir.

Emtricitabine

Antivirová aktivita emtricitabinu proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena v T lymfoblastoidních buněčných liniích buněčné linie Magi-CCR5 a mononukleárních buněk primární periferní krve. Hodnoty EC50 pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 0,64 mikrom. Emtricitabin vykazoval antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti Clades HIV-1 A B C D E F a G (hodnoty EC50 se pohybovaly od 0,007 0,075 mikrom) a vykazovaly specifickou aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 se pohybovaly od 0,007 € microm).

Tenofovir alafenamid (TAF)

Antivirová aktivita TAF proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena v lymfoblastoidních buněčných liniích PBMC primárních monocytů/makrofágových buněk a CD4-T lymfocytů. Hodnoty EC50 pro TAF se pohybovaly od 2,0 do 14,7 nm.

Vědět displayed antiviral activity in cell culture against all HIV-1 groups (M N O) iNCluding sub-types A B C D E F a G (EC50 values ranged from 0.10 to 12.0 nM) a strain specific activity against HIV-2 (EC50 values ranged from 0.91 to 2.63 nM).

Odpor

V buněčné kultuře

Princip: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to elvitegravir have been selected in cell culture. Reduced susceptibility to elvitegravir was associated with the primary integrase substitutions T66A/I E92G/Q S147G a Q148R. Additional integrase substitutions observed in cell culture selection iNCluded D10E S17N H51Y F121Y S153F/Y E157Q D232N R263K a V281M.

Emtricitabine: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to emtricitabine have been selected in cell culture. Reduced susceptibility to emtricitabine was associated with M184V or I substitutions in HIV-1 RT.

Tenofovir alafenamid (TAF): HIV-1 isolates with reduced susceptibility to Vědět have been selected in cell culture. HIV-1 isolates selected by Vědět expressed a K65R substitution in HIV-1 RT sometimes in the preseNCe of S68N or L429I substitutions; in addition a K70E substitution in HIV-1 RT was observed.

V klinických studiích

U subjektů-naivních léčby

Ve sdružené analýze antiretrovirově-naivních subjektů, které dostávaly Genvoya ve studiích, bylo provedeno genotypizace 104 a 111 na plazmatických izolátech HIV-1 od všech subjektů s HIV-1 RNA větší než 400 kopií na ML při potvrzení virologického selhání v týdnu 144 nebo v době časné studie Diskontinuace léku. Od 14. týdne byl u 12 z 22 subjektů s hodnocenými údaji o rezistenci z hodnotícího údaje o rezistenci s hodnocenými údaji o rezistenci a izoláty léčby párové základní a genvoyové izoláty (12 z 866%) pozorován vývoj genotypové rezistence na elvitegravir emtricitabin nebo TAF u 12 z 22 subjektů s hodnocenými údaji o rezistenci (12 z 866). Z 12 subjektů s vývojem rezistence ve skupině Genvoya byly substituce spojené s rezistencemi, které se objevily, M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v reverzní transkriptáze a T66T/A/I/V (n = 2) E92Q (n = 4) E138K (n = 1) q148Q/r (n = 1) v integráze. Of the 13 subjects with resistance development in the STRIBILD group the resistance-associated substitutions that emerged were M184V/I (N=9) K65R/N (N=4) and L210W (N=1) in reverse transcriptase and E92Q/V (N=4) E138K (N=3) Q148R (N=2) and N155H/S (N=3) in integrase. V obou léčebných skupinách většina subjektů, u kterých se vyvinula substituce spojené s rezistencí na Elvitegravir Tyto výsledky genotypové rezistence byly potvrzeny fenotypovými analýzami.

U virologicky potlačených subjektů

Three virologic failure subjects were identified with emergent genotypic and phenotypic resistance to GENVOYA (all three with M184I or V and one with K219Q in reverse transcriptase; two with E92Q or G in integrase) out of 8 virologic failure subjects with resistance data in a clinical study of virologically suppressed subjects who switched from a regimen containing emtricitabine/TDF Â

Cross-Resistence

Pro izoláty HIV-1 a emtricitabinu nebo tenofoviru nebo pro izoláty rezistentní na Elvitegravir nebyly prokázány žádné zkřížené rezistence a elvitegravir a elvitegravir.

Princip: Cross-resistaNCe has been observed among INSTIs. Princip-resistant viruses showed varying degrees of cross-resistaNCe in cell culture to raltegravir depending on the type a number of amino acid substitutions in HIV-1 integrase. Of the primary elvitegravir resistaNCe-associated substitutions tested (T66A/I/K E92G/Q T97A S147G Q148H/K/R a N155H) all but three (T66I E92G a S147G) conferred greater than 1.5-fold reduced susceptibility to raltegravir (above the biological cutoff for raltegravir) when introduced individually into a wild-type virus by site-directed mutagenesis. Of the primary raltegravir resistaNCe-associated substitutions (Y143C/H/R Q148H/K/R a N155H) all but Y143C/H conferred greater than 2.5-fold reductions in susceptibility to elvitegravir (above the biological cutoff for elvitegravir). Some viruses expressing elvitegravir or raltegravir resistaNCe amino acid substitutions maintain susceptibility to dolutegravir.

Emtricitabine: Cross-resistaNCe has been observed among NRTIs. Emtricitabineresistant isolates harboring an M184V/I substitution in HIV-1 RT were cross-resistant to lamivudine. HIV-1 isolates containing the K65R RT substitution selected nadarmo by abacavir didanosine a tenofovir demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine.

Tenofovir alafenamid (TAF): Tenofovir resistaNCe substitutions K65R a K70E result in reduced susceptibility to abacavir didanosine emtricitabine lamivudine a tenofovir.

HIV-1 s více TAM (M41L D67N K70R L210W T215F/Y K219Q/E/N/R) nebo multinukleosidem rezistentním HIV-1 s T69S dvojitou inzercí mutace nebo mutací Q151M, včetně K65R, včetně K65R, včetně K65R, včetně K65R, včetně K65R, včetně K65R, včetně K65R, včetně K65R.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Minimální až mírná infiltrace mononukleárních buněk v zadní UVEA byla pozorována u psů s podobnou závažností po třech a devítiměsíčních podáváních TAF; Reverzibilita byla pozorována po třech měsících zotavení. Při NOAEL pro oční toxicitu byla systémová expozice u psů 5 (TAF) a 15 (tenofovir) časy, která byla pozorována u lidí při doporučené denní dávce Genvoya.

Klinické studie

Popis klinických hodnocení

Účinnost a bezpečnost Genvoya byla hodnocena ve studiích shrnutých v tabulce 15.

Tabulka 15: Pokusy prováděné s Genvoya u subjektů s infekcí HIV-1

Výsledkem klinických studií se u subjektů léčby HIV-1 naivní

Ve studii 104 a studie 111 subjektů bylo randomizováno v poměru 1: 1, aby přijaly buď Genvoya (n = 866) jednou denně nebo při stvoření (Elvitegravir 150 mg cobicistat 150 mg emtricitabine 200 mg TDF 300 mg) (n = 867) jednou denně. Průměrný věk byl 36 let (rozmezí 18, 76 €) 85% bylo 57% bílých 25% bylo černých a 10% bylo asijských. Devatenáct procent subjektů identifikovaných jako hispánský/latino. Průměrná základní plazma HIV-1 RNA byla 4,5 log ₁₀ Kopie na ml (rozsah 1,3 €) a 23% subjektů mělo základní virové zátěže větší než 100 000 kopií na ml. Průměrný základní počet CD4 buněk byl 427 buněk na mm3 (rozmezí 0 - 13%) a 13% mělo počet CD4 buněk méně než 200 buněk na mm³.

V tabulce 16 jsou uvedeny sdružené výsledky léčby studií 104 a 111 až 144.

Tabulka 16: Souhrnné virologické výsledky randomizované léčby ve studiích 104and 111 v týdnu 144 ^a u subjektů-naivních léčby

Výsledky léčby byly podobné napříč podskupinami podle věku sexuální rasy základní virové zátěž a základní počet buněk CD4.

Ve studiích 104 a 111 byl průměrný nárůst oproti základní linii v počtu buněk CD4 v týdnu 144 326 buněk na mm³ u subjektů ošetřených Genvoya a 305 buněk na mm3 u subjektů ošetřených stribilem.

Výsledkem klinické studie na virologicky potlačených subjektech HIV-1, kteří přešli na Genvoya

Ve studii 109 byla účinnost a bezpečnost přepínání z Atripla Truvada plus atazanavir (daná buď s kobicistat nebo ritonavirem) nebo přitěžená k Genvoya jednou denně byla hodnocena v randomizované otevřené studii virologicky potlačených virologicky potlačených (N = 1436). Subjekty musely být potlačeny (HIV-1 RNA menší než 50 kopií na ml) na jejich výchozním režimu po dobu nejméně 6 měsíců a neměly žádné známé substituce spojené s odporem k žádné ze složek Genvoya před vstupem do studie. Subjekty byly randomizovány v poměru 2: 1 buď k přechodu na Genvoya na začátku (n = 959), nebo zůstaly na jejich základním antiretrovirovém režimu (n = 477). Subjekty měly průměrný věk 41 let (rozmezí 21 - 77 €) 89% bylo mužů 67% bílých a 19% černých. Průměrný základní počet buněk CD4 byl 697 buněk na mm3 (rozmezí 79 1951).

Subjekty byly stratifikovány předchozím režimem. Při screeningu 42% subjektů dostávalo Truvada plus atazanavir (dáno buď s Cobicistat nebo ritonavir) 32% dostávalo stribid a 26% dostávalo ATRIPLA.

Výsledky léčby studie 109 až 96 týdnů jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 17: Virologické výsledky studie 109 v 96. týdnu ^a U virologicky potlačených subjektů, kteří přešli na Genvoya

Výsledky léčby byly podobné napříč podskupinami, které přijímaly Atripla Truvada plus atazanavir (podávané buď s kobicisttem nebo ritonavirem) nebo Stribidem před randomizací. Ve studii 109 bylo průměrné zvýšení oproti základní linii v počtu buněk CD4 v týdnu 96 60 buněk na mm3 u subjektů ošetřených Genvoya a 42 buněk na mm3 u subjektů, kteří zůstali na jejich výchozním režimu.

Výsledky klinické studie u subjektů infikovaných HIV-1 s poškozením ledvin

Studie 112: Virologically-Suppressed Adults With Poškození ledvin

Ve studii 112 byla účinnost a bezpečnost Genvoya jednou denně hodnocena v klinické studii s otevřenou značkou 248 HIV-1 infikovaných subjektů s poškozením ledvin (odhadovaná clearance kreatininu mezi 30 a 69 ml za minutu pomocí metody Cockcroft-Gault). Z 248 zapsaných 6 bylo léčby naive a 242 bylo virologicky potlačeno (HIV-1 RNA méně než 50 kopií na ml) po dobu nejméně 6 měsíců před přechodem na Genvoya [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Průměrný věk byl 58 let (rozmezí 24 - 82 €) s 63 subjekty (26%), kteří byli ve věku 65 let nebo starší. Sedmdesát devět procent bylo mužů 63% bylo bílých 18% černých a 14% bylo asijských. Třináct procent subjektů identifikovaných jako hispánský/latino. Průměrný základní počet CD4 buněk byl 664 buněk na mm3 (rozsah 126 - 1813). V týdnu 144 81% (197/242 virologicky potlačených subjektů) udržovalo HIV-1 RNA méně než 50 kopií na ml po přepnutí na Genvoya. Všech šest subjektů, které nevedou k léčbě, bylo virologicky potlačeno ve 144. týdnu. Pět subjektů z celé populace studie mělo virologické selhání v týdnu 144.

Studie 1825: Virologicky potlačeni dospělí s onemocněním ledvin v konečném stádiu (ESRD), kteří dostávají chronickou hemodialýzu

In Study 1825 the efficacy and safety of GENVOYA once daily were evaluated in an open-label clinical trial of 55 virologically-suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies per mL for at least 6 months before switching to GENVOYA) HIV-1 infected subjects with ESRD (estimated creatinine clearance of less than 15 mL per minute by Cockcroft-Gault method) receiving chronic hemodialysis for at least 6 měsíce [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Subjekty měly průměrný věk 48 let (rozmezí 23. € 64) 76% bylo mužů 82% bylo černé 18% bílých a 15% identifikováno jako hispánské/latino. Průměrný základní počet CD4 buněk byl 545 buněk na mm3 (rozmezí 205 “1473). V týdnu 48 82% (45/55) udržovalo HIV-1 RNA méně než 50 kopií na ml po přepnutí na Genvoya. Dva subjekty měly HIV-1 RNA ≥ 50 kopií na ml do 48. týdne. Sedm subjektů přerušilo studijní lék z AE nebo jiných důvodů, když byly potlačeny. Jeden subjekt neměl měření HIV-1 RNA v týdnu 48.

Výsledkem klinických studií na infikovaných HIV-1 pediatrických subjektech ve věku od 6 do méně než 18 let

Ve studii 106 byla v pediatrických subjektech hodnocena při léčbě adolescentů mezi 12 až 18 lety o vážení nejméně 35 kg lym.

Kohorta 1: adolescenti-naivní léčbu (12 až 18 let; nejméně 35 kg)

Subjekty v kohortě 1 léčené Genvoya jednou denně měly průměrný věk 15 let (rozmezí 12-17); 44% bylo mužů 12% bylo asijských a 88% černých. Na začátku průměru Plazma HIV-1 RNA byla 4,6 log ₁₀ Kopie na ml (22% měly základní plazmatickou HIV-1 RNA větší než 100 000 kopií na ml) Medián CD4 buněk byl 456 buněk na mm3 (rozmezí: 95 až 1110) a střední procento CD4 bylo 23% (rozmezí: 7% až 45%).

U subjektů v kohortě 1 ošetřené Genvoya 92% (46/50) dosáhlo HIV-1 RNA menší než 50 kopií na ml při 48. týdnu. Průměrné zvýšení o výchozí hodnotě v počtu buněk CD4 v týdnu 48 bylo 224 buněk na mm³. Tři z 50 subjektů měly virologické selhání ve 48. týdnu; Do 48 týdnů nebyla detekována žádná vznikající odolnost vůči Genvoya.

Kohorta 2: Virologicky potlačené děti (6 až 12 let; nejméně 25 kg)

Subjekty v kohortě 2 ošetřené Genvoya jednou denně měly průměrný věk 10 let (rozmezí: 8-11), průměrná základní hmotnost 31,6 kg 39% byla mužů 13% Asijských a 78% černých. Na začátku byl počet CD4 buněk 969 buněk/mm3 (rozmezí: 603 až 1421) a medián CD4% byl 39% (rozmezí: 30% až 51%).

Po přechodu na Genvoya 100% (23/23) subjektů v kohortě 2 zůstalo potlačeno (HIV-1 RNA <50 copies/mL) at 2. týden4. From a mean (SD) baseline CD4+ cell count of 966 (201.7) the mean change from baseline in CD4+ cell count was -150 cells/mm³ a the mean (SD) change in CD4% was -1,5% (3.7%) at 2. týden4. All subjects maintained CD4+ cell counts above 400 cells/mm³ [see Nežádoucí účinky a Dětské použití ].

Informace o pacientovi pro Genvoya

Genvoya®
(Jen-voy-uh)
(Elvitegravir Cobicistat emtricitabine a tenofovir alafenamid)

Důležité: Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na léky, které by neměly být užívány s Genvoya. Další informace naleznete v části Co bych měl před přijetím Genvoya říct svému poskytovateli zdravotní péče?

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Genvoya?

Genvoya can cause serious side effects iNCluding:

• Zhoršení infekce viru hepatitidy B (HBV). Váš poskytovatel zdravotní péče vás testuje na infekci HBV, při zahájení léčby Genvoya. Pokud máte infekci HBV a vezměte Genvoya, vaše HBV může dostat (vzplanutí), pokud přestanete brát Genvoya. Vzplanutí je, když se vaše infekce HBV najednou vrací svěžím způsobem než dříve.
  • Nedocházíte z Genvoya. Doplňte svůj předpis nebo si promluvte se svým poskytovatelem zdravotní péče, než je váš Genvoya pryč.
  • Nepřestaňte brát Genvoya, aniž byste nejprve mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
  • Pokud přestanete brát Genvoya, váš poskytovatel zdravotní péče bude muset často kontrolovat své zdraví a pravidelně provádět krevní testy po dobu několika měsíců, abyste zkontrolovali játra, a může vám poskytnout lék k léčbě hepatitidy B. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli nových nebo neobvyklých příznacích, které můžete mít po přestat benvoya.

Další informace o vedlejších účincích viz, jaké jsou možné vedlejší účinky Genvoya?

Co je Genvoya?

Genvoya is a prescription medicine that is used without other human immunodeficieNCy virus (HIV-1) medicines to treat HIV-1 infection in dospělí a children who weigh at least 55 pounds (25 kg):

• kteří v minulosti neobdrželi léky proti HIV-1 nebo
• Nahradit své současné léky na HIV-1 pro lidi, jejichž poskytovatel zdravotní péče určuje, že splňují určité požadavky.

HIV-1 je virus, který způsobuje syndrom získaného imunitního nedostatku (AIDS).

Genvoya contains the prescription medicines elvitegravir cobicistat emtricitabine a tenofovir alafenamid.

Není známo, zda je Genvoya bezpečný a účinný u dětí, které váží méně než 55 liber (25 kg).

Neberte si Genvoya, pokud také užíváte lék, který obsahuje:

• Alfuzosin hydrochloride
• Karbamazepin
• léky obsahující Ergot včetně:
• Dihydroergotamin mesylate
• Ergotamin tartrate
• methylergonovin maleate
• Lomitapid
• Lovastatin
• Lurasidon
• Midazolam, když je odebrán ústy
• fenobarbital
• Phable
• pimozid
• rifampin
• Sildenafil when used for treating the lung problem pulmonary arterial hypertension
• Simvastatin
• Triazolam
• Wort (St. John Hypericum perforatum ) nebo produkt, který obsahuje wort sv. Jana.

Co bych měl před přijetím Genvoya říct svému poskytovateli zdravotní péče?

Než vezmete Genvoya, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít problémy s jatery včetně infekce HBV
• mít problémy s ledvinami
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět.
  • Není známo, zda Genvoya může poškodit vaše nenarozené dítě.
  • Genvoya should not be used during pregnaNCy because you may not have enough Genvoya in your body during pregnaNCy.
  • Pokud během léčby Genvoya otěhotníte, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče může předepsat různé léky, pokud otěhotníte při užívání Genvoya.
    Těhotenství Registry: Existuje registr těhotenství pro ženy, které užívají antiretrovirové léky během těhotenství. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete zúčastnit tohoto registru.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Nebuďte kojení, pokud berete Genvoya.
  • Neměli byste kojit, pokud máte HIV-1 kvůli riziku předání HIV-1 svému dítěti.
  • Alespoň jeden z léků v Genvoya může přejít na vaše dítě ve vašem mateřském mléce. Není známo, zda mohou ostatní léky v Genvoya přejít do mateřského mléka.

Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby Genvoya.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Některé léky mohou interagovat s Genvoya. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Genvoya.
• Nezakládejte nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát Genvoya s jinými léky.

Jak mám brát Genvoya?

Kanka Soft Brush Gel vedlejší účinky

• Vezměte si Genvoya přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali. Genvoya je považován sám (nikoli s jinými léky proti HIV-1) k léčbě infekce HIV-1.
• Vezměte si Genvoya 1 čas každý den s jídlem.
• Pokud jste na dialýze, vezměte si denní dávku Genvoya po dialýze.
• Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát Genvoya, aniž byste nejprve mluvili s poskytovatelem zdravotní péče. Zůstaňte pod péčí poskytovatele zdravotní péče během léčby Genvoya.
• Pokud potřebujete užívat lék na trávení (antacid), který obsahuje hydroxid hořečnatý hliník nebo uhličitan vápenatý během léčby Genvoya, vezměte jej nejméně 2 hodiny před nebo po přijetí Genvoya.
• Nenechte si ujít dávku Genvoya.
• Když vaše nabídka Genvoya začne běžet nízko, získejte více od vašeho poskytovatele zdravotní péče nebo lékárny. To je velmi důležité, protože množství viru v krvi se může zvýšit, pokud je lék zastaven na krátkou dobu. Virus může vyvinout rezistenci na Genvoya a je těžší léčit.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Genvoya, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Genvoya?

Genvoya may cause serious side effects iNCluding:

Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Genvoya?

• Změny ve vašem imunitním systému (imunitní rekonstituční syndrom) Může se stát, když začnete užívat léky HIV-1. Váš imunitní systém může být silnější a začít bojovat proti infekcím, které byly ve vašem těle dlouho skryty. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud začnete mít nějaké nové příznaky po zahájení léku HIV-1.
• Nové nebo horší problémy s ledvinami včetně selhání ledvin. Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provádět testy krve a moči, aby zkontroloval ledviny při zahájení a během léčby Genvoya. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říci, abyste přestali brát Genvoya, pokud vyvinete nové nebo horší problémy s ledvinami.
• Příliš mnoho kyseliny mléčné v krvi (mléčná acidóza). Příliš mnoho kyseliny mléčné je vážná, ale vzácná lékařská pohotovost, která může vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte tyto příznaky: slabost nebo být unavenější než obvykle neobvyklá bolest svalů, která má dech nebo rychle dýchající bolest žaludku s nevolností a zvracení nachlazení nebo modrých rukou a nohou se cítí závratě nebo lehký nebo rychle nebo abnormální srdeční ryt.
• Těžké problémy jater. Ve vzácných případech mohou dojít k těžkým problémům s jatery, které mohou vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud dostanete tyto příznaky: Kůže nebo bílá část vašich očí změní žlutou tmavou čajovou moči Světelné stoličky ztráta chuti k jídlu na několik dní nebo delší nevolnost nebo bolest žaludku.

Nejběžnějším vedlejším účinkem Genvoya je nevolnost.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Genvoya.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Genvoya?

• Ukládejte Genvoya pod 86 ° F (30 ° C).
• Udržujte Genvoya ve svém původním kontejneru.
• Udržujte kontejner pevně zavřený.

Udržujte Genvoya a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Genvoya.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Genvoya pro stav, pro který nebyl předepsán. Nedávejte Genvoya jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Genvoya, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou složky v Genvoya?

Aktivní složky: elvitegravir cobicistat emtricitabine a tenofovir alafenamid

Neaktivní ingredience: Croscarmellose sodný hydroxypropylcelulóza laktóza monohydrát hořečnatý mikrokrystalický celulózový oxid oxid a laurylsulfát sodný. Tablety jsou filmové potahovány s povlakovým materiálem obsahujícím FD

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.