Exkivita

VAROVÁNÍ

Prodloužení QTC a kroucení tipů

• Exkivita může způsobit, že žije ohrožující srdeční frekvenci korigovanou QT (QTC) prodlužují torsades de pointes, které mohou být fatální a vyžadují sledování elektrolytů QTCAND na začátku a pravidelně během léčby. Zvyšte monitorovací frekvenci u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QTC [viz varování a preventivní opatření].
• Vyvarujte se užívání doprovodných léčiv, o nichž je známo, že prodlužují interval QTC a používání silných nebo mírných inhibitorů CYP3A s exkivitou, které mohou dále prodloužit QTC [viz varování a preventivní opatření léčiva].
• Snížení dávky nebo trvale přerušit exkivitu na základě závažnosti prodloužení QTC [viz dávka a podávání].

Popis pro exkivitu

Mobocertinib je inhibitor kinázy. Chemický název pro mobocertinib sukcinát je propan-2-yl 2- [5 (akryloylamino) -4-{[2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino} -2-methoxyanilino] -4- (1-methyl-1H-3yl) pyrimidin-5-karboxylát sukvinátu. Molekulární vzorec je C ₃₂ H ₃₉ N ₇ O ₄ C4H6O4 (sukcinátová sůl), která odpovídá molekulové hmotnosti 703,8 g/mol. Mobocertinib nemá žádná chirální centra. Chemická struktura sukcinátu mobocertinibu je uvedena níže:

Sukcinát Mobocertinib má rozpustnost 152 mg/ml v pH 1,0 a> 17,6 mg/ml v pH 6,8 roztoku při 37 ° C.

Kapsle exkivity pro perorální podávání obsahuje 40 mg mobocertinibu ekvivalentní 48,06 mg mobocertinibu sukcinátu bez neaktivních složek. Shells kapsle obsahují oxid želatinu a titaničitý. Tisk inkoust obsahuje šelak dehydratovaný alkohol isopropylalkohol Butylalkohol Propylenglykol Strong amoniak roztok černého oxidu železa oxidu hydroxidu a čištěnou vodu.

Použití pro exkivitu

Exkivita je indikována pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým rakovinou plic s malou buňkami (NSCLC) s receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR) exonu 20 vložením mutací, jak bylo zjištěno testem schváleným FDA [viz test [viz test [viz test [viz FDA [ Dávkování a podávání ], jejichž onemocnění postupovalo na chemoterapii na bázi platiny nebo po platině.

Tato indikace je schválena na základě zrychleného schválení na základě celkové míry odezvy a trvání odpovědi [viz Klinické studie ]. Pokračující schválení této indikace může být podmíněno ověřením a popisem klinického přínosu v potvrzujících studiích.

3 dny v Nashvillu, co dělat

Dávkování pro exkivitu

Doporučené vyhodnocení a testování před zahájením exkivity

Před zahájením exkivity vyhodnoťte QTC a elektrolyty a správné abnormality v vápníku a hořčíku sodný [viz viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]

Výběr pacienta

Vyberte pacienty s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC pro léčbu exkivitou na základě přítomnosti mutací EGFR exonu 20 [viz viz Klinické studie ]. Informace o testech schválených FDA jsou k dispozici na adrese: https://www.fda.gov/companionDiagnostics.

Doporučené dávkování

Doporučená dávka exkivity je 160 mg orálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Vezměte exkivitu s jídlem nebo bez ní [viz Klinická farmakologie ] Zároveň každý den. Swallow Exkivity Capsules celé. Neotevřete žvýkání ani nerozpusťte obsah tobolek.

Pokud je dávka vynechána o více než 6 hodin, přeskočí dávku a vezměte další dávku následující den v pravidelně naplánovaném čase.

Pokud je dávka zvlněná, nebere další dávku. Vezměte další dávku, jak je uvedeno následující den.

Modifikace dávkování pro nežádoucí účinky

Hladiny snižování dávky exkivity pro nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučená redukce dávky Exkivity

V tabulce 2 jsou uvedeny doporučené úpravy dávkování exkivitu pro nežádoucí účinky.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávkování pro nežádoucí účinky exkivity

Modifikace dávkování mírných inhibitorů CYP3A

Vyvarujte se souběžného použití mírných inhibitorů CYP3A s exkivitou. Pokud nelze doprovodit současné použití mírného inhibitoru CYP3A, snižte dávku exkivity přibližně o 50% (tj. Ze 160 na 80 mg 120 až 40 mg nebo 80 až 40 mg) a častěji monitorujte interval QTC. Poté, co byl mírný inhibitor CYP3A přerušen po dobu 3 až 5 eliminačních poločasů životopisu v dávce odebrané před zahájením mírného inhibitoru CYP3A [viz viz Lékové interakce .

Modifikace dávkování u pacientů s těžkým poškozením ledvin

Snižte dávku exkivity přibližně o 50% (tj. Ze 160 na 80 mg 120 na 40 mg nebo 80 až 40 mg) a častěji sledujte interval QTC u pacientů s těžkým poškozením ledvin [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tobolky : 40 mg bílé velikosti 2 potištěno mb788 na čepici a 40 mg na těle černým inkoustem.

Skladování a manipulace

Exkivita je dodávána jako 40 mg tobolek: bílá velikost 2 potištěná MB788 na čepici a 40 mg na těle černým inkoustem.

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povolené od 15 ° C do 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz USP kontrolovaná pokojová teplota].

Distribuováno: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421.Revised: Sep 2023.

Vedlejší účinky fnebo Exkivity

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Prodloužení QTC a torsady bodů [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Intersticiální onemocnění plic (ILD)/pneumonitida [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Srdeční toxicita [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Průjem [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Toxicita embryo-fetální [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Společná bezpečnostní populace popsaná ve varováních a preventivních opatřeních odráží expozici exkivitu jako jediný činidlo v dávce 160 mg orálně jednou denně u 256 pacientů včetně 114 pacientů s EGFR exonem 20 inzerce-pozitivním lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC ze studie AP327888-101 a pacientů s jinými pevnými nádory. Čtyřicet osm procent (48%) bylo vystaveno po dobu 6 měsíců nebo déle a 12% bylo vystaveno po dobu delší než jeden rok. Nejběžnějšími (> 20%) nežádoucími účinky byly zvracení zvracení z nevolnosti průjmu z nevolnosti snížená únava paronychie chuti a muskuloskeletální bolest. Nejběžnějšími (≥2%) laboratorními abnormalitami třídy 3 nebo 4 byly snížené lymfocyty zvýšené amylázy zvýšené lipázy sníženou hemoglobin sníženým kreatininem a sníženým hořčíkem.

EGFR Exon 20 Insertion Mutation-Positive Locally Advanced Or Metastatic NSCLC Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy

Bezpečnost exkivity byla hodnocena u podskupiny pacientů ve studii AP32788-15-101 s EGFR exonem 20 Inzerce-pozitivní lokálně pokročilé nebo metastatické NSCLC, kteří obdrželi předchozí chemoterapii na bázi platiny [viz viz předchozí platinovou chemoterapii [viz viz předchozí platinovou chemoterapii [viz Klinické studie ]. Patients with a histneboy of interstitial lung disease drug-related pneumonitis radiation pneumonitis that required steroid treatment; significant uncontrolled active cardiovascular disease; nebo prolonged QTc interval were excluded from enrollment in this trial. A total of 114 patients received Exkivita 160 mg once daily until disease progression nebo unacceptable toxicity; 60% were exposed fnebo 6 months nebo longer and 14% were exposed fnebo greater than 1 year.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 46% pacientů, kteří dostávali exkivitu. Mezi vážné nežádoucí účinky u ≥2% pacientů patřily průjem dušnost zvracení pyrexie akutní poškození ledvin nevolí pleurální výpotek a srdeční selhání. Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 1,8%pacientů, kteří dostávali exkivitu, včetně srdečního selhání (NULL,9%) a pneumonitidy (NULL,9%).

Trvalé přerušení došlo u 17% pacientů, kteří dostávali exkivitu. Nežádoucími účinky vyžadujícími trvalé přerušení exkivity u nejméně ≥ 2% pacientů byly průjem a nevolnost.

U 51% pacientů došlo k přerušení dávkování exkivitu v důsledku nežádoucí reakce. Nežádoucí účinky, které vyžadovaly přerušení dávky u> 5% pacientů, zahrnovaly průjem nevolnost a zvracení.

Snížení dávky exkivitu v důsledku nežádoucí reakce došlo u 25% pacientů. Nežádoucí reakcí vyžadující snížení dávky u> 5% pacientů byl průjem.

Tabulka 3 shrnuje nežádoucí účinky ve studii AP32788-15-101.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky (≥ 10%) u pacientů s EGFR exonem 20 inzerce mutační NSCLC, jehož onemocnění postupovalo na chemoterapii na bázi platiny nebo po ní ve studii AP32788-101

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v <10% of patients receiving Exkivita included edema (9%) acute kidney injury (8%) peripheral neuropathy (7%) palmar-plantar erythrodysaesthesia (4.4%) pneumonitis (2.6%) a cardiac failure (2.6%).

Tabulka 4 shrnuje laboratorní abnormality ve studii AP32788-15-101.

Tabulka 4: Vyberte laboratorní abnormality (≥ 20%) se zhoršují z výchozí hodnoty u pacientů s EGFR exonem 20 inzerce-pozitivní NSCLC, jejíž onemocnění postupovalo ve studii AP32788-15-101 na základě platinové chemoterapie nebo po ní

Lékové interakce fnebo Exkivity

Vliv jiných léků na exkivitu

Vliv exkivity na jiné drogy

Léky, které prodlužují interval QTC

Varování pro exkivitu

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro exkivitu

Prodloužení QTC a kroucení tipů

Exkivita can cause life-threatening heart rate-cneborected QT (QTc) prolongation including Tnebosades de Pointes which can be fatal. In the 250 patient subset of the pooled Exkivita safety population who had scheduled and unscheduled electrocardiograms (ECGs) [see Nežádoucí účinky Klinická farmakologie ] 1,2% pacientů mělo interval QTC> 500 ms a 11% pacientů mělo QTC interval od změny od BASELINE> 60 ms. Torsades de pointes třídy 4 se vyskytl u 1 pacienta (NULL,4%). Klinické studie exkivity nezapsaly pacienty s výchozím QTC vyšší než 470 ms.

Před zahájením exkivity posouďte QTC a elektrolyty na začátku a správné abnormality v vápníku a hořčíku sodný. Během léčby pravidelně monitorujte QTC a elektrolyty. Zvyšte monitorovací frekvenci u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QTC, jako jsou pacienti s vrozeným srdečním onemocněním s vrozeným dlouhým syndromem QT, závažné poškození ledvin nebo abnormality elektrolytu. Vyvarujte se užívání souběžných léků, o nichž je známo, že prodlužují interval QTC. Vyvarujte se souběžného použití silných nebo mírných inhibitorů CYP3A s exkivitou [viz Lékové interakce který může QTC dále prodloužit [viz Lékové interakce ].

Zadržet snižování dávky nebo trvale přerušit exkivitu na základě závažnosti prodloužení QTC [viz viz Dávkování a podávání ].

Intersticiální onemocnění plic (ILD)/pneumonitida

Exkivita can cause ILD/pneumonitis což může být fatální. V sdružené bezpečnostní populaci exkivity [viz Nežádoucí účinky ] ILD/pneumonitida se vyskytla u 4,3% pacientů, včetně 0,8% událostí stupně 3 a 1,2% fatálních událostí. Sledujte pacienty pro nové nebo zhoršující se plicní příznaky svědčící o ILD/pneumonitidě. Okamžitě zadržujte exkivitu u pacientů s podezřením na ILD/pneumonitida a trvale přerušte exkivitu, pokud je potvrzena ILD/pneumonitida [viz viz Dávkování a podávání ].

Srdeční toxicita

Exkivita can cause cardiac toxicity (including decreased ejection fraction cardiomyopathy and městnavé srdeční selhání ) což má za následek selhání srdce což může být fatální. V sdružené bezpečnostní populaci exkivity [viz Nežádoucí účinky ] Srdeční selhání došlo u 2,7% pacientů včetně reakcí 1,2% reakcí stupně 3 0,4% a jeden (NULL,4%) fatální případ srdečního selhání.

Exkivita can cause QTc prolongation resulting in Tnebosades de Pointes [see Prodloužení QTC a kroucení tipů ]. Atrial fibrillation (1.6%) ventricular tachycardia (0.4%) first degree atrioventricular block (0.4%) second degree atrioventricular block (0.4%) left bundle branch block (0.4%) supraventricular extrasystoles (0.4%) a ventricular extrasystoles (0.4%) also occurred in patients receiving Exkivita.

Monitorujte srdeční funkci včetně hodnocení ejekční frakce levé komory na začátku a během léčby. Zadržovat dávku nebo trvale přerušit exkivitu na základě závažnosti [viz Dávkování a podávání ].

Průjem

Exkivita can cause průjem which can be severe. In the pooled Exkivita safety population [see Nežádoucí účinky ] Průjem se vyskytl u 93% pacientů včetně 20% stupně 3 a 0,4% stupně 4. Střední doba do prvního nástupu průjmu byla 5 dní, ale průjem došlo do 24 hodin po podání exkivity. U 48% pacientů, jejichž průjem byl vyřešen střední dobu na rozlišení, byl 3 dny. Průjem může vést k dehydrataci nebo nerovnováze elektrolytů s nebo bez poškození ledvin. Okamžitě ošetřte průjem.

Poraďte pacientům, aby zahájili antidiarrheální činidlo (např. Loperamid) při prvním známce průjmu nebo zvýšené frekvence pohybu střev a zvýšení příjmu tekutiny a elektrolytu.

Monitorujte elektrolyty a snižujte dávku nebo trvale přerušte exkivitu na základě závažnosti [viz viz Dávkování a podávání ].

Toxicita embryo-fetální

Na základě zjištění ze studií na zvířatech a jejím mechanismu účinku může exkivita způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Perorální podávání mobocertinibu těhotným potkanům v období organogeneze vedlo k embryolethality při expozicích matek přibližně 1,7násobek expozice člověka na základě oblasti pod křivkou (AUC) při 160 mg jednou denně klinické dávce.

Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k používání účinné nehormonální antikoncepce během léčby exkivitou [viz viz Lékové interakce ] a po dobu 1 měsíce po poslední dávce. Poraďte se muži s partnery pro reprodukční potenciál k použití účinné antikoncepce během léčby s exkivitou a po dobu 1 týdne po poslední dávce exkivity [viz Použití v konkrétních populacích ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Prodloužení intervalu QTC a torsady bodů

Informujte pacienty o riziku prodloužení QTC. Mezi příznaky, které mohou svědčit o významné prodloužení QTC, patří závratě lehkost a synkopa. Poraďte pacientům, aby tyto příznaky nahlásili a informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o používání jakýchkoli léků na srdce [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Intersticiální onemocnění plic (ILD)/pneumonitida

Informujte pacienty o rizicích závažné nebo fatální iLD/pneumonitidy. Poraďte se s pacienty, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, aby nahlásili nové nebo zhoršující se respirační příznaky, jako je dušnost kašle nebo bolest na hrudi [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Srdeční toxicita

Informujte pacienty o riziku srdečního selhání. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažijí nějaké známky nebo příznaky srdečního selhání, jako je duchovní dubnost bolesti na dechové hrudi a synkopu [viz viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Průjem

Informujte pacienty, že exkivita může způsobit průjem, který může být v některých případech závažný a měl by být léčen okamžitě. Poraďte pacientům, aby měli k dispozici antidiarrheální medicínu a okamžitě zahájili léčbu antidiarrheálních (např. Loperamid), zvyšují ústní tekutiny a příjem elektrolytu a kontaktujte jejich poskytovatele zdravotní péče, pokud dojde k průjmu [viz viz [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod a informovat svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezření na těhotenství [viz viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k používání účinné nehormonální antikoncepce během léčby exkivitou a po dobu 1 měsíce po poslední dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte muži s partnery s partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s exkivitou a po dobu 1 týdne po poslední dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby kojely během léčby exkivitou a po dobu 1 týdne po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neplodnost

Poraďte se ženám a mužům reprodukčního potenciálu, aby exkivita mohla narušit plodnost [viz Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce

Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o všech doprovodných lécích, včetně léků na předpis, volně prodejné drogy vitamíny a bylinné produkty [viz viz Lékové interakce ]. Infnebom patients to avoid grapefruit nebo grapefruit juice while taking Exkivita.

Zmeškaná dávka

Doporučujte pacientům, že pokud dává dávka exkivity zmeškaná o 6 hodin nebo pokud dojde k zvracení, jak je předepsáno další den [viz [viz Dávkování a podávání ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogenity nebyly provedeny s mobocertinibem. Mobocertinib nebyl mutagenní v in vitro test bakteriální reverzní mutace (Ames) a nevyvolával chromozomální aberace v AN in vitro Test chromozomů aberace v lymfocytech lidské periferní krve. Mobocertinib nebyl v AN klastogenní nadarmo Test kostní dřeně mikronukleus u potkanů.

S studiemi embryonálního vývoje a pre-a post-ast-toxikologických studií nebyly provedeny s mobocertinibem; Ve 4 a 13týdenních toxikologických studiích opakované dávky u potkanů ​​a psů však byly obecně reverzibilní změny, které zahrnovaly snížení hmotností orgánů ovlivňujících více reprodukčních orgánů (včetně vaječníků semenné váčky/prostaty žlázy a/nebo dělohy) při expozicích při výstavě AUC pozorované při doporučení klinické dávky s mikroskopickými změnami), jako je snížená třmena/úsvita, jakou isnizovanou tloušťku), jako je desítky, jako je desítky, stejně jako desítky, jako je desítky, jako je desítky, jak se snížila desítky, jakož i snížená epite. V expozicích ≥0,2krát AUC při 160 mg jednou denně u potkanů ​​a/nebo psů u potkanů ​​a/nebo psů. Na základě těchto zjištění může mobocertinib narušit plodnost u mužů a žen reprodukčního potenciálu. Tyto účinky mohou být reverzibilní.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě zjištění ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Exkivita může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje o využití exkivity. Perorální podávání mobocertinibu těhotným potkanům v období organogeneze vedlo k embryolethalitě (embryo-fetální smrt) a toxicitu matky při plazmě expozice přibližně 1,7krát větší expozice na základě AUC při 160 mg jednou denně (viz klinická dávka jednou denně (viz klinická dávka denně (viz klinická dávka (viz přibližně denně (viz klinická dávka (viz denně (viz klinická dávka (viz denně (viz klinická dávka (viz denně (viz klinická dávka (viz denně (viz denně (viz klinická dávka (viz. Data ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population the estimated background risk of majnebo birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studii vývoje embryí-fetálního vývoje jednou denně ústní podávání mobocertinibu těhotným potkanům vedlo v období organogeneze k toxicitě matek (snížená přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeba potravy) při 10 mg/kg (přibližně 1,7násobek expozice člověka založená na AUC při 160 mg jednou denně klinická dávka). Nepříznivé účinky na vývoj embryí-fetálních na této úrovni dávky zahrnovaly embryolethalitu v důsledku ztráty po implantaci (embryo-fetální smrt) a účinky na růst plodu (snížená hmotnost plodu). Neexistoval žádný jasný důkaz o malformacích plodu na vysoké úrovni dávky (10 mg/kg).

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti mobocertinibu nebo jeho metabolitů v lidském mléce nebo jejich účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí radí ženám, aby ne košili během léčby exkivitou a po dobu 1 týdne po poslední dávce.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Exkivita can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Těhotenství ].

Těhotenství Testing

Před zahájením exkivity ověřte stav těhotenství u žen reprodukčního potenciálu.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte se samicům reprodukčního potenciálu používat účinnou nehormonální antikoncepci během léčby exkivitou a po dobu 1 měsíce po poslední dávce. Exkivita může vykreslit hormonální antikoncepční prostředky neúčinné [viz Lékové interakce ].

Muži

Poraďte muže s partnerskými partnery reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby s exkivitou a 1 týden po poslední dávce.

Neplodnost

Na základě studií na zvířatech může exkivita narušit plodnost u mužů a žen reprodukčního potenciálu [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost exkivitu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Ze 114 pacientů [viz Klinické studie ], kteří obdrželi exkivitu v klinických studiích 37%, bylo 65 let a více a 7% bylo 75 let a více. Nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti u pacientů ve věku 65 a starších a mladších pacientů. Průzkumná analýza naznačuje vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4 (69% vs. 47%) a vážných nežádoucích účinků (64% vs. 35%) u pacientů ve srovnání s těmi mladšími než 65 let.

Poškození ledvin

Plazmatické koncentrace mobocertinibu jsou vyšší u pacientů s těžkým poškozením ledvin [viz Klinická farmakologie ], což může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Snižte doporučenou dávkování exkivity u pacientů s těžkým poškozením ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [EGFR] <30 mL/min/1.73 m2 by Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] equation) [see Dávkování a podávání ) a Klinická farmakologie ]. No dosage adjustment of Exkivita is recommended fnebo patients with mild-to-moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation).

Poškození jater

U pacientů s mírným (celkovým bilirubinem ≤ horní hranici normálního [ULN] a aspartátu aminotransferázy [Ast]> Uln nebo celkový bilirubin> aspartát a aspartát a aspartát> 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1 až 1,5krát bilirubin. Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro exkivitu

Žádné informace

Kontraindikace pro exkivitu

Žádný.

Klinická farmakologie fnebo Exkivity

Mechanismus působení

Mobocertinib je inhibitor kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru ( EGFR ), které se nevratně váže na a inhibuje mutace EGFR exonu 20 při nižších koncentracích než EGFR divokého typu (WT). V plazmě byly v plazmě po perorálním podávání mobocertinibu identifikovány dva farmakologicky aktivní metabolity (AP32960 a AP32914). In vitro Mobocertinib také inhiboval aktivitu dalších členů rodiny EGFR (HER2 a HER4) a jednoho dalšího kinázy (BLK) při klinicky relevantních koncentracích (hodnoty IC50 <2 nM). In cultured cell models Mobocertinib inhibited the proliferation of cells driven by different EGFR exon 20 insertion mutation variants at 1.5-to 10-fold lower concentrations than WT-EGFR signaling inhibition.

V modelech implantačního nádoru zvířat vykazoval mobocertinib protinádorové aktivitu proti xenografty s inzercí EGFR exonu 20 NPH nebo ASV.

Farmakodynamika

Vztahy expozice reakce na expozice mobocertinibu a časový průběh farmakodynamické reakce nejsou známy.

Srdeční elektrofyziologie

Největší průměrný nárůst QTC byl 23,0 ms (UCI: 25,5 ms) po podání exkivity 160 mg jednou denně. Zvýšení intervalu QTC byl závislý na koncentraci. Největší průměrný nárůst intervalu PR bylo 12,4 ms (UCI: 15,0 ms). Prodloužení intervalu PR> 220 ms se vyskytlo u 5% pacientů, kteří užívali exkivitu 160 mg jednou denně.

Farmakokinetika

Po jednom a vícenásobném podávání dávkách kombinoval molární CMAX a AUC0-24H mobocertinibu a jeho aktivních metabolitů AP32960 a AP32914 v dávce úměrné v rozmezí dávky 5 až 180 mg jednou denně (NULL,03 až 1,1krát více než schválenou doporučenou dávku). Po podání exkivity 160 mg jednou denně nebyla pozorována žádná klinicky smysluplná akumulace na základě poměru AUC mobocertinibu.

Vstřebávání

Medián (Min Max) doba do maximální koncentrace (TMAX) mobocertinibu je 4 hodiny (1 8 hodin). Průměrná (%CV) Absolutní biologická dostupnost je 37%(50%).

Účinek jídla

No clinically meaningful differences in the combined molar AUC and Cmax of mobocertinib AP32960 and AP32914 were observed following administration of a high-fat meal (approximately 900 to 1000 calories with 150 calories from protein 250 calories from carbohydrate and 500 to 600 calories from fat) or a low fat-meal (approximately 336 calories with 37 calories from protein 253 calories from uhlohydráty a 46 kalorií z tuku) ve srovnání s podáváním po rychlém půstu.

Rozdělení

Mobocertinib byl vázán na lidské plazmatické proteiny nezávislým způsobem in vitro od 0,5 do 5,0 μm. Průměrná (standardní odchylka) vázaná frakce byla 99,3% (NULL,11%) pro Mobocertinib 99,5% (NULL,16%) pro AP32960 a 98,6% (NULL,36%) pro AP32914 in vitro .

Poměr krve k plazmě byl 0,76 pro mobocertinib 1,2 pro AP32960 a 0,71 pro AP32914.

Průměrný (%CV) zjevný objem distribuce (VSS/F) mobocertinibu byl 3509 l (38%) v ustáleném stavu.

Odstranění

Průměrná (%CV) eliminace plazmy poločasu mobocertinibu byla 18 hodin (21%) v ustáleném stavu. Průměrná zjevná perorální clearance (Cl/F) (%CV) mobocertinibu byla 138 l/h (47%) v ustáleném stavu.

Průměrná (%CV) plazmatická eliminace poločas AP32960 byla 24 hodin (20%) v ustáleném stavu. Průměrná zjevná perorální clearance (CL/F) (%CV) AP32960 byla 149 l/h (36%) v ustáleném stavu.

Průměrná (%CV) plazmatická eliminace poločas AP32914 byla 18 hodin (21%) v ustáleném stavu. Průměrná zjevná perorální clearance (CL/F) (%CV) AP32914 byla 159 l/h (52%) v ustáleném stavu.

Metabolismus

Mobocertinib je primárně metabolizován pomocí CYP3A. Dva aktivní metabolity AP32960 a AP32914 jsou ekvipotentní pro mobocertinib a představují 36% a 4% kombinovaného molárního AUC.

Vylučování

Po podání jediné 160 mg perorální dávky radioaktivně značeného mobocertinibu bylo přibližně 76% dávky získáno ve stolici (přibližně 6% jako nezměněný mobocertinib) a přibližně 4% bylo získáno v moči (přibližně 1% jako nezměněný mobocertinib). Procento podávané dávky získané ve stolici a moči pro AP32960 bylo přibližně 12% a 1%. Metabolit AP32914 byl pod detekčním limitem v moči a výkalech.

Konkrétní populace

No clinically meaningful differences in the pharmacokinetics of mobocertinib were observed based on age (18 to 86 years) race (White Black Asian) sex body weight (37.3 to 132 kg) mild-to-moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation) or mild (total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or total Bilirubin> 1 až 1,5krát uln a jakýkoli ast)-sekundu (celkový bilirubin> 3krát uln a jakýkoli ast) jaterní poškození.

Pacienti s poškozením ledvin

Po podávání jediné 80 mg perorální dávky exkivity nevázané kombinované molární AUC mobocertinibu a jeho aktivních metabolitů bylo zvýšeno o 112% u subjektů s těžkým poškozením ledvin (EGFR <30 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation) as compared to subjects with nnebomal renal function (eGFR ≥90 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation).

Studie interakce léčiva

Klinické studie And Model-Infnebomed Approaches

Vliv inhibitorů CYP3A na mobocertinib : Předpokládá se, že souběžné podávání exkivity s více dávkami itrakonazolu nebo ketokonazolu (silné inhibitory CYP3A) zvýší kombinovaný molární molární AUC molárního AUC a jeho aktivní metabolity o 374 až 419%.

Předpokládá se, že souběžné podávání exkivity s více dávkami mírného inhibitoru CYP3A zvýší kombinovaný molární molární AUC molárního AUC a jeho aktivních metabolitů přibližně o 100-200%.

Vliv induktorů CYP3A na mobocertinib : Předpokládá se, že souběžné podávání exkivity s více dávkami rifampinu (silný induktor CYP3A) sníží kombinovaný molární molární AUC molárního AUC a jeho aktivní metabolity o 92%.

Předpokládá se, že souběžné podávání exkivity s více dávkami Efavirenzu (mírný induktor CYP3A) sníží kombinovaný molární molární AUC molárního AUC a jeho aktivní metabolity o 58%.

Vliv mobocertinibu na substráty CYP3A : Souběžné podávání exkivity 160 mg jednou denně s perorálním nebo intravenózním midazolamem (substrát CYP3A) snížilo AUC midazolamu o 32% a 16%.

Vliv mobocertinibu na substráty P-gp : Žádné klinicky smysluplné rozdíly ve farmakokinetice digoxinu nebo dabigatranu etexilátu (substráty P-gp) se předpokládají, pokud jsou spojeny s více dávkami exkivity.

Vliv mobocertinibu na substráty BCRP : Klinický význam změn ve farmakokinetice substrátu BCRP (např. Sulfasalazin), když je neznámý spolu s více dávkami exkivity.

Studie in vitro

Enzymy CYP: Mobocertinib AP32960 a AP32914 neinhibují CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 nebo 2D6 při klinicky relevantních koncentracích.

Transportní systémy : Mobocertinib je inhibitor P-gp a BCRP. Při klinicky relevantních koncentracích mobocertinib neinhibuje BSEP MATE1 MATE2-K MRP2 OATP1B1 OATP1B3 OAT1 OAT3 OCT1 nebo OCT2.

Mobocertinib je substrát P-gp. Mobocertinib není substrát BCRP OATP1B1 a OATP1B3.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

U potkanů ​​podávání mobocertinibu mělo za následek histologické nálezy snížené tloušťky epitelu rohovky ve 4 a 13týdenních toxikologických studiích opakované dávky v dávkách ≥0,8násobku expozice člověka (AUC) při 160 mg jednou denně klinické dávce. Ve 4týdenní studii opakované dávky u psů mobocertinib vyústil v propuštění z injekce oční sklery částečné nebo úplné uzavření oka a histologické nálezy atrofie epiteliální rohovky v dávkách ≥0,3krát AUC při 160 mg jednou denně klinickou dávku. Ve 13týdenní studii opakované dávky u psů mobocertinib podávání vedlo k výboji spojivkové hyperémii a neprůhlednost rohovky histologicky korelovala se sníženou tloušťkou epitelu rohovky v dávkách ≥0,2krát AUC při 160 mg jednou denně klinickou dávku. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Klinické studie

Účinnost exkivity byla hodnocena u sdružené podskupiny pacientů s mutací EGFR exonu 20 vložení metastatického nebo lokálně pokročilého NSCLC, jehož onemocnění postupovalo nebo po něm založené na platině chemoterapie Zapsáno do mezinárodní klinické studie s otevřeným štítkem (AP32788-15-101 NCT02716116). Pacienti měli histologicky nebo cytologicky potvrzeni lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění (fáze IIIB nebo IV) a zdokumentovanou mutaci EGFR exonu 20 na základě lokálního testování. Pacienti dostávali exkivitu v dávce 160 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo netolerovatelná toxicita.

V populaci účinnosti byl EGFR exon 20 inzerční mutační stav určen prospektivním lokálním testováním za použití vzorků z nádorové tkáně (87%) plazmy (5%) nebo jiných vzorků, jako je pleurální tekutina (8%). Z 114 pacientů s mutacemi inzerce EGFR Exon 20 bylo retrospektivně testováno 70% vzorků tkáně pacienta pomocí cílového testu společnosti Life Technologies Corporation OnComine DX ™. Zatímco 75% pacientů bylo pozitivních na mutaci EGFR exonu 20 vložení 14% nemělo identifikovanou mutaci inzerce EGFR 20 a 11% negenerovalo výsledky hlášení.

Populace účinnosti se skládala z 114 pacientů a měla následující demografické charakteristiky: Střední věk byl 60 let (rozmezí: 27 až 84 let); 66% byly ženy; 60% bylo asijských 37% bílých a 3% černých; 71% nikdy nekouřilo; Na začátku 75% mělo výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG). Střední počet předchozích terapií byl 2 (rozmezí: 1 až 7) a 43% procent obdrželo předchozí Imunoterapie .

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti byla celková míra odezvy (ORR) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1), jak bylo vyhodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním přehledem (BICR). Mezi další měření výsledku účinnosti patřila doba trvání odezvy (DOR) od BICR.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Účinnost má za následek u pacientů s EGFR exonem 20 Inzerce Mutační NSCLC, jehož onemocnění postupovalo na chemoterapii na bázi platiny nebo po ní ve studii AP32788-101

Informace o pacientovi pro exkivitu

Exkivita™
(ex Ki-vi tee)
(Mobocertinib) tobolky

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Exkivity?

Exkivita may cause serious side effects including:

• Změny v elektrické aktivitě vašeho srdce zvanou prodloužení QTC a torsades de pointes. Prodloužení QTC může způsobit nepravidelné srdeční rytmus, které mohou být život ohrožující a mohou vést k smrti. Váš poskytovatel zdravotní péče zkontroluje elektrickou aktivitu vašeho srdce testem zvaným elektrokardiogram (EKG) a provede krevní testy, aby zkontroloval své elektrolyty před zahájením a během léčby exkivitou. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud se cítíte závratě slabý nebo mít nepravidelný srdeční rytmus.

Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky exkivity? Další informace o vedlejších účincích.

Co je to exkivita?

Exkivita is a prescription medicine used to treat adults with rakovina plic nemasových buněk (NSCLC):

• to se rozšířilo do jiných částí těla (metastatického) a nelze jej odstranit chirurgickým zákrokem a
• má určitý abnormální gen receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a má a
• jehož onemocnění se zhoršilo při chemoterapii nebo po něm, která obsahuje platinu

Váš poskytovatel zdravotní péče provede test, aby se ujistil, že exkivita je pro vás to pravé.

Není známo, zda je u dětí bezpečná a účinná.

Než vezmete exkivitu, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít srdeční problémy, včetně stavu zvaného dlouhý qtc syndrom
• Mít problémy s elektrolyty, jako je vápník sodný draselný nebo hořčík
• mít plicní nebo dýchací problémy jiné než rakovina plic
• mít problémy s ledvinami
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Exkivita může poškodit vaše nenarozené dítě.

Ženy who are able to become pregnant:

• • Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provést těhotenský test, než začnete léčbu s exkivitou.
  • Během léčby byste měli používat účinnou formu nehormonální antikoncepce a po dobu 1 měsíce po poslední dávce exkivity.
  • Antikoncepční pilulky (perorální antikoncepční prostředky) a další hormonální formy antikoncepce nemusí fungovat ani během léčby s exkivitou.
  • Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o metodách kontroly antikoncepce, které by pro vás mohly být během této doby správné.
  • Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud otěhotníte nebo si myslíte, že během léčby s exkivitou můžete být těhotná.

Muži who have female partners who are able to become pregnant:

• • Měli byste používat účinnou kontrolu antikoncepce během léčby a po dobu 1 týdne po poslední dávce exkivity.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda exkivita prochází do mateřského mléka. Během léčby a 1 týden po poslední dávce exkivity ne kojíte.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně léčivých přípravků na předpis a vitamínů léčivých přípravků a bylinných doplňků. Pokud užíváte léky na srdeční problémy, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče.

Exkivita and other medicines may affect each other causing serious side effects.

Jak mám vzít exkivitu?

• Vezměte exkivitu přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste si ji vzali.
• Vezměte si předepsanou dávku exkivity 1krát každý den ve stejnou dobu každý den.
• Vezměte exkivitu s jídlem nebo bez něj.
• Swallow Exkivity Capsules celé. Neotevřete žvýkání ani nerozpusťte obsah tobolek.
• Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát exkivitu, pokud vám to neřekne váš poskytovatel zdravotní péče.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může změnit dávku dočasně zastavit nebo trvale zastavit léčbu s exkivitou, pokud vyvinete určité vedlejší účinky.
• Pokud vám chybí dávka exkivity a byla to více než 6 hodin přeskočení dávky a další dávku vezměte v pravidelně naplánovaném čase další den.
• Pokud zvracet dávku exkivity, nebere další dávku. Vezměte si další dávku v pravidelně naplánovaném čase další den.

Co bych se měl vyhnout při užívání exkivity?

• Během léčby s exkivitou se vyhněte jídlu grapefruitu nebo pití grapefruitu. Grapefruit může zvýšit množství exkivity ve vaší krvi.

Jaké jsou možné vedlejší účinky exkivity?

Exkivita may cause serious side effects including:

Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Exkivity?.

• Plicní problémy. Exkivita may cause severe lung problems that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you develop any new nebo wnebosening symptoms including trouble breathing nebo dušnost kašel chest pain nebo fever.
• Srdeční problémy včetně srdečního selhání. Exkivita may cause heart problems that may lead to death. Your healthcare provider should check your heart function befneboe you start and during treatment with Exkivita. Tell your healthcare provider right away if you have any signs nebo symptoms of a heart problem including feeling like your heart is pounding nebo racing dušnost chest pain swelling of your ankles and feet nebo feeling faint.
• Průjem. Průjem is common during treatment with Exkivita and may sometimes be severe. Průjem can cause you to lose too much body fluid (dehydration) a kidney problems. Your healthcare provider may tell you to start drinking mneboe fluids and electrolytes to replace body salts nebo start taking your antiprůjeml medicines. Tell your healthcare provider right away if you have any loose stools nebo have stools mneboe often than is nnebomal fnebo you.

Mezi nejčastější vedlejší účinky exkivity patří:

• průjem
• vyrážka
• nevolnost
• vředy
• zvracení
• Snižte chuť k jídlu
• infekce kůže kolem nehtů
• únava
• suchá kůže
• bolest svalů nebo kostí
• kašel
• svědění
• snížená hmotnost

Mezi nejčastější závažné abnormální výsledky krevních testů s exkivitou patří:

mužské kapradiny

• snížený počet bílých krvinek
• zvýšená amyláza
• zvýšená lipáza
• snížený draslík
• snížený počet červených krvinek
• zvýšený kreatinin
• snížené hořčík
• Zvýšená alaninová aminotransferáza

Exkivita may affect fertility in females and males which may affect your ability to have a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern fnebo you.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky exkivity.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat exkivitu?

• Ukládejte exkivitu při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).

Udržujte exkivitu a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním využití exkivity.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte exkivitu pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte exkivitu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o exkivitě, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v exkivitě?

Aktivní složka: Mobocertinib

Neaktivní ingredience: Žádný

Shells kapsle: oxid želatiny a titaničitého. Tisk inkoust obsahuje šelak dehydratovaný alkohol isopropylalkohol Butylalkohol Propylenglykol silný roztok amoniaku Black Oxid Iron Oxid Draselný hydroxid a purifikovanou vodu.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.