Combivir

VAROVÁNÍ

Hematologická toxicita myopatie laktární acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou a exacerbacemi hepatitidy B B B

Zidovudin Složka tablet Combivir (lamivudin a zidovudin) byla spojena s hematologickou toxicitou včetně neutropenie a těžké anémie, zejména u pacientů s pokročilým virem lidské imunodeficience (HIV-1) [viz viz onemocnění [viz HIV-1) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

S symptomatickou myopatií bylo spojeno delší použití zidovudinu [viz varování a OPATŘENÍ ].

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidu včetně lamivudinu a zidovudinu (složky kombiviru). Přerušte kombinir, pokud se klinická nebo laboratorní nálezy naznačují laktátovou acidózu nebo výraznou hepatotoxicitu [viz varování a varování a OPATŘENÍ ].

U pacientů, kteří jsou infikováni virem hepatitidy B (HBV) a HIV-1, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B a ukončily lamivudin, což je jedna složka kombiviru. Jaterní funkce by měla být pečlivě monitorována klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců u pacientů, kteří přerušili Combivir a jsou infikováni s HIV-1 a HBV. Pokud může být zaručeno vhodné zahájení terapie anti-hepatitidy B [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro kombivir

Combivir tablety jsou kombinované tablety obsahující lamivudin a zidovudin. Lamivudin (epivir) a zidovudin (retrovir azidothymidin AZT nebo ZDV) jsou syntetické nukleosidové analogy s aktivitou proti HIV-1.

Combivir tablety jsou pro ústní podávání. Každý tablet potažený filmem obsahuje 150 mg lamivudinu 300 mg zidovudinu a neaktivní ingredience Koloidní křemíkový oxid oxid hypromelóza hořečnatý mikrokrystalická celulóza polyethylenglykol polysorbát 80 sodný glykolát škrobového škrobu.

Lamivudin

Chemický název lamivudinu je (2rcis) -4-amino-1- (2-hydroxymethyl-13-oxathiolan-5-yl)-(1h) -pyrimidin-2-one. Lamivudin je (-) enantiomer dideoxy analogu cytidinu. Lamivudin byl také označován jako (-) 2'3'-dideoxy 3'-Thiacytidin. Má molekulární vzorec C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S a molekulová hmotnost 229,3 g na mol. Má následující strukturální vzorec:

Lamivudin is a white to off-white crystalline solid and is soluble in water.

Zidovudin

Chemický název zidovudinu je 3'-azido-3'-deoxytymidin. Má molekulární vzorec C ₁₀ H ₁₃ N ₅ O ₄ a molekulová hmotnost 267,24 g na mol. Má následující strukturální vzorec:

Zidovudin is a white to beige odorless crystalline solid with a solubility of 20.1 mg per mL in water at 25°C.

Použití pro kombivir

Combivir Kombinace 2 nukleosidových analogů je indikována v kombinaci s jinými antiretroviroly pro léčbu infekce viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1).

Jak jíst ovoce Garcinia Cambogia

Dávkování pro kombivir

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající

Doporučená dávka kombiviru u dospělých a dospívajících infikovaných HIV-1 a dospívajícím vážícím větší než nebo rovna 30 kg je 1 tableta (obsahující 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu) perorálně dvakrát denně.

Doporučená dávka pro dětské pacienty

Doporučená dávka skóre skóre kombinirových tablet pro pediatrické pacienty, kteří váží větší nebo rovnou 30 kg a pro které je vhodná pevná perorální forma dávkování, je 1 tableta podávaná orálně dvakrát denně.

Před předepisováním tablet Combivir by měly být děti posouzeny z hlediska schopnosti spolknout tablety. Pokud dítě není schopné spolehlivě spolknout kombivirirový tablet, měly by být předepsány tekuté perorální formulace: perorální roztok epivir (lamivudin) a retrovir (zidovudin) sirup.

Nedoporučuje se kvůli nedostatku úpravy dávky

Protože kombivir je tablet s pevnou dávkou a nelze jej upravit dávkou, Combivir se nedoporučuje pro:

• Pediatričtí pacienti o hmotnosti méně než 30 kg [viz Použití v konkrétních populacích ].
• pacienti s clearance kreatininu menší než 50 ml za minutu [viz Použití v konkrétních populacích ].
• pacienti s poškozením jater [viz Použití v konkrétních populacích ].
• Pacienti, kteří zažívají nežádoucí účinky omezující dávku.

Pro tyto populace jsou k dispozici kapalinové a pevné perorální formulace jednotlivých složek kombiviru.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Combivir tablety obsahují 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu. Tablety jsou bílé skórované filmově potažené modifikované tablety ve tvaru kapslí na obou tabletových plochách tak, že když je rozbitý v polovině plného kódu GX FC3, je přítomen na obou polovinách tabletu (GX na jedné tváři a FC3 na opačné tváři tabletu).

Skladování a manipulace

Combivir Tablety obsahující 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu jsou bílé skórované filmově potažené modifikované tablety ve tvaru kapky odničené na obou tabletových plochách tak, že když je na obou polovinách tabletu rozbitý v polovině plného kódu GXFC3). Jsou k dispozici následovně:

60 tablet/láhve: ( NDC 49702-202-18).

Uložte mezi 2 ° a 30 ° C (36 ° a 86 ° F).

Vyrobeno: GSK GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revidováno: Duben 2018.

Vedlejší účinky for Combivir

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Hematologická toxicita včetně neutropenie a anémie [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Symptomatická myopatie [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Exacerbace hepatitidy B [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Dekompenzace jater u pacientů infikovaných HIV-1 a hepatitidou C [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Exacerbace anémie u pacientů s ko-infikovanými HCV, kteří dostávali ribavirin a zidovudin, [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Pankreatitida [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Lipoatrofie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nepříznivých reakcí pozorovaných v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Lamivudin Plus Zidovudin Administered As Separate Formulations

Ve 4 randomizovaných kontrolovaných studiích epiviru 300 mg denně plus retrovir 600 mg denně byly pozorovány následující vybrané nežádoucí účinky a laboratorní abnormality (tabulky 1 a 2).

Tabulka 1. Vybrané klinické nežádoucí účinky (větší nebo rovna 5% frekvenci) ve 4 kontrolovaných klinických studiích s epivirem 300 mg denně a retrovir 600 mg za den

Pankreatitida byla pozorována u 9 z 2613 dospělých subjektů (NULL,3%), kteří dostávali epivir v kontrolovaných klinických studiích [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Vybrané laboratorní abnormality pozorované během terapie jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2. Frekvence vybraných laboratorních abnormalit u dospělých ve 4 kontrolovaných klinických studiích epiviru 300 mg denně plus retrovir 600 mg za den ^a

Zážitek z postmarketingu

Během postmarketingového používání byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Tělo jako celek

Redistribuce/akumulace tělesného tuku [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Kardiovaskulární

Kardiomyopatie.

Endokrinní a metabolický

Gynekomastia hyperglykémie.

Gastrointestinal

Stomatitida perorální slizniční pigmentace.

Generál

Slabost vaskulitidy.

Hemic a lymfatický

Anémie (včetně čisté aplazie červených buněk a anémie postupující na terapii) lymfadenopatie splenomegalie.

Jaterní a pankreatická

Acidóza mléčné a jaterní steatóza pankreatitida po ošetření exacerbací hepatitidy B [viz viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Přecitlivělost

Sensitizační reakce (včetně anafylaxe) kopřivka.

Muskuloskeletální

Slabost svalové slabosti CPK Elevation Rhabdomyolýza.

Nervový

Záchvaty perestézie periferní neuropatie.

Respirační

Abnormální dechové zvuky/sípání.

Kůže

Alopecia erythema multiforme Stevens-Johnson syndrom.

Lékové interakce for Combivir

Zidovudin

Agenti antagonističtí se zidovudinem

Doprovodný použití zidovudinu s následujícími léky by se mělo zabránit, protože byl prokázán antagonistický vztah in vitro :

• Stavudine
• Doxorubicin
• Analogy nukleosidu např. ribavirin

Hematologická/kostní dřeně potlačující/cytotoxická činidla

Společná podávání s následujícími léky může zvýšit hematologickou toxicitu zidovudinu:

• Ganciclovir
• Interferon Alfa
• Ribavirin
• Ostatní potlačující nebo cytotoxická činidla kostní dřeně

Lamivudin

Sorbitol

Souběžné podávání jednotlivých dávek lamivudinu a sorbitolu vedlo ke snížení expozice lamivudinu závislé na sorbitolu. Pokud je to možné, vyhněte se používání sorbitolu. Pokud je to možné, vyhněte se používání sorbitolu. Pokud je to možné, vyhněte se užívání léků obsahujících Sorbitol s léky obsahujícími lamivudin [viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Combivir

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro kombivir

Hematologická toxicita/potlačení kostní dřeně

Zidovudin a component of Combivir has been associated with hematologic toxicity including neutropenia and anemia particularly in patients with advanced HIV-1 disease. Combivir should be used with caution in patients who have bone marrow compromise evidenced by granulocyte count less than 1000 cells per mm ³ nebo hemoglobin méně než 9,5 gramů na DL [viz Nežádoucí účinky ].

U pacientů s pokročilým onemocněním HIV-1, kteří jsou léčeni kombivirem. Periodický krevní počet se doporučuje u ostatních pacientů infikovaných HIV-1. Pokud může být zapotřebí přerušení dávky anémie nebo neutropenie.

Myopatie

Myopatie and myositis with pathological changes similar to that produced by HIV-1 disease have been associated with prolonged use of zidovudine and therefore may occur with therapy with Combivir.

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidu včetně lamivudinu a zidovudinu (složky kombiviru). Většina z těchto případů byla u žen. Ženské pohlaví a obezita mohou být rizikovými faktory pro vývoj laktánové acidózy a těžké hepatomegálie s steatózou u pacientů léčených analogy antiretrovirových nukleosidů. Viz úplné informace o předepisování pro epivir (lamivudin) a retrovir (zidovudin). Léčba kombivirem by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinické nebo laboratorní nálezy, což naznačuje acidózu laktánovou nebo vyslovenou hepatotoxicitu, která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i v nepřítomnosti výrazných zvýšení transaminázy.

Pacienti s koinfekcí viru hepatitidy B

Zvyšování hepatitidy po ošetření po ošetření

Po přerušení lamivudinu došlo k klinickému a laboratornímu důkazu exacerbací hepatitidy. Viz úplné předepisovací informace pro Epivir (lamivudin). Pacienti by měli být pečlivě sledováni klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců po zastavení léčby.

Vznik HBV rezistentního na lamivudin

Bezpečnost a účinnost lamivudinu nebyla stanovena pro léčbu chronické hepatitidy B u subjektů duálně infikovaných HIV-1 a HBV. Vznik variant viru hepatitidy B spojených s rezistencí na lamivudin byl hlášen u subjektů infikovaných HIV-1, kteří dostávali antiretrovirové režimy obsahující lamivudin v přítomnosti souběžné infekce virem hepatitidy B. Viz úplné předepisovací informace pro Epivir (lamivudin).

Používejte s režimy na bázi interferonu a ribavirinu

Pacienti, kteří dostávají interferonový alfa s nebo bez ribavirinu a kombiviru, by měli být pečlivě sledováni na toxicitu spojenou s léčbou, zejména jaterní dekompenzační neutropenii a anémii. Viz úplné informace o předepisování pro epivir (lamivudin) a retrovir (zidovudin). Ukončení kombiviru by mělo být považováno za lékařsky vhodné. Snížení dávky nebo přerušení interferonu alfa ribavirinu nebo obou by mělo být také zváženo, pokud jsou pozorovány zhoršující se klinické toxicity, včetně dekompenzace jater (např. Child-Pugh větší než 6) (viz úplné předepisovací informace pro interferon a ribavirin).

Exacerbace anémie byla hlášena u pacientů s HIV-1/HCV, kteří dostávali ribavirin a zidovudin. Nepomáhají se souběžné podávání ribavirinu a Combiviru.

Pankreatitida

Combivir should be used with caution in patients with a history of pancreatitis or other significant risk factors for the development of pancreatitis. Treatment with Combivir should be stopped immediately if clinical signs symptoms or laboratory abnormalities suggestive of pancreatitis occur [see Nežádoucí účinky ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Syndrom imunitní rekonstituce byl hlášen u pacientů léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií včetně kombiviru. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systémy reagují, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce (jako například Mycobacterium avium infekce cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Pneumonie [PCP] nebo tuberkulóza), která může vyžadovat další hodnocení a léčbu.

Bylo také hlášeno, že autoimunitní poruchy (jako je polymyositida Gravesovy polymyositida a guillain-Barré) se také objevily při nastavení imunitní rekonstituce; Čas na nástup je však variabilnější a může se vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem složka kombiviru byla spojena se ztrátou subkutánního tuku. Výskyt a závažnost lipoatrofie souvisí s kumulativní expozicí. Tato ztráta tuku, která je nejvíce patrná v končetinách a hýždích, může být pouze částečně reverzibilní a zlepšení může trvat měsíce až roky po přechodu na režim obsahující nezidovudin. Pacienti by měli být pravidelně hodnoceni na známky lipoatrofie během terapie produkty obsahujícími zidovudin a pokud by měla být proveditelná terapie přepnuta na alternativní režim, pokud existuje podezření na lipoatrofii.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogenita

Lamivudin:

Dlouhodobé studie karcinogenity s lamivudinem u myší a potkanů ​​neprokázaly žádný důkaz karcinogenního potenciálu při expozicích až 10krát (myši) a 58krát (potkanů), které lidské expozice při doporučené dávce 300 mg.

Zidovudin:

Zidovudin was administered orally at 3 dosage levels to separate groups of mice and rats (60 females and 60 males in each group). Initial single daily doses were 30 60 and 120 mg per kg per day in mice and 80 220 and 600 mg per kg per day in rats. The doses in mice were reduced to 20 30 and 40 mg per kg per day after Day 90 because of treatment-related anemia whereas in rats only the high dose was reduced to 450 mg per kg per day on Day 91 and then to 300 mg per kg per day on Day 279.

kde se ubytovat v Melbourne

U myší 7 pozdních (po 19 měsících) vaginální novotvary (5 ne-metastazizujících spinocelulárních karcinomů 1 papilom Stiptive Cell a 1 spinocelulární polyp) se u zvířat vzhledem k nejvyšší dávce vyskytlo. Ve vagíně střední dávky zvířeti došlo k jednomu papilomu s kopilomem pozdního objemu. Při nejnižší dávce nebyly nalezeny žádné vaginální nádory.

U potkanů ​​2 se u zvířat vzhledem k nejvyšší dávce vyskytovaly u zvířat u zvířat 2 pozdní (po 20 měsících) ne-metastazující karcinomy vaginálních skvamózních buněk. Při nízké nebo střední dávce u potkanů ​​nedošlo k žádným vaginálním nádorům. U žádného pohlaví o žádném druhu nebyly pozorovány žádné jiné nádory související s drogami.

Při dávkách, které produkovaly nádory u myší a potkanů, byla odhadovaná expozice léčiva (měřena pomocí AUC) přibližně 3krát (myš) a 24krát (potkana) odhadovaná expozice člověka při doporučené terapeutické dávce 100 mg každé 4 hodiny.

Není známo, jak prediktivní výsledky studií karcinogenity hlodavců mohou být u lidí.

Mutagenita

Lamivudin:

Lamivudin was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay and clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Lamivudin was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro Test transformace buněk v testu mikronukleusů potkana v cytogenetickém testu kostní dřeně potkana a v testu pro neplánovanou syntézu DNA v játrech potkana.

Zidovudin:

Zidovudin was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay positive in an in vitro Transformace buněk test clastogenní v cytogenetickém testu za použití kultivovaných lidských lymfocytů a pozitivních v mikronukleových testech myši a potkana po opakovaných dávkách. Bylo to negativní v cytogenetické studii u potkanů, která byla podána jedinou dávkou.

Poškození plodnosti

Lamivudin:

Lamivudin did not affect male or female fertility in rats at doses up to 4000 mg per kg per day associated with concentrations approximately 42 times (male) or 63 times (female) higher than the concentrations (Cmax) in humans at the dose of 300 mg.

Zidovudin:

Zidovudin administered to male and female rats at doses up to 450 mg per kg per day which is 7 times the recommended adult dose (300 mg twice daily) based on body surface area had no effect on fertility based on conception rates.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených kombiviru během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty zaregistrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Dostupné údaje z APR nevykazují žádný rozdíl v celkovém riziku vrozených vad pro lamivudin nebo zidovudin ve srovnání s pozadí mírou vrozených vad 2,7% v referenční populaci metropolitních Atlanta vrozených vad (MACDP) (viz viz (viz MACDP) (viz MACDP (viz MACDP) (viz Data ). APR používá MACDP jako americkou referenční populaci pro vrozené vady v běžné populaci. MACDP vyhodnocuje ženy a kojence z omezené geografické oblasti a nezahrnuje výsledky pro narození, ke kterým došlo při méně než 20 týdnech těhotenství. Míra potratu není uvedena v APR. Odhadovaná míra pozadí potratu u klinicky uznávaných těhotenství v americké obecné populaci je 15% až 20%. Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo.

Ve studiích reprodukce zvířat vedlo k ústnímu podávání lamivudinu těhotným králíkům během organogeneze k embryolethality při systémové expozici (AUC) podobné doporučené klinické dávce; Nebyly však pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky s perorálním podáváním lamivudinu těhotným potkanům během organogeneze při plazmatických koncentracích (CMAX) 35krát vyšší než doporučená klinická dávka. Podávání perorálního zidovudinu pro samice potkanů ​​před pářením a během těhotenství vedlo k embryotoxicitě při dávkách, které způsobovaly systémovou expozici (AUC) přibližně 33krát vyšší než expozice při doporučené klinické dávce. Po perorálním podávání zidovudinu těhotným potkanům však nebyla pozorována žádná embryotoxicita během organogeneze v dávkách, které způsobovaly systémovou expozici (AUC) přibližně 117krát vyšší než expozice při doporučené klinické dávce. Podávání perorálního zidovudinu těhotným králíkům během organogeneze vedlo k embryotoxicitě při dávkách, které způsobily systémovou expozici (AUC) přibližně 108krát vyšší než expozice při doporučené klinické dávce. Při dávkách, které vyvolaly systémovou expozici (AUC) přibližně 23krát vyšší než expozice při doporučené klinické dávce (viz viz Data ).

Data

Lidská data

Lamivudin: Na základě prospektivních zpráv APR s více než 11 000 expozicemi lamivudinu během těhotenství, které mají za následek živě porod (včetně více než 4500 vystavených v prvním trimestru), nebyl žádný rozdíl mezi celkovým rizikem vrozených vad pro lamivudin ve srovnání s mírou vrozené vady 2,7% v referenční populaci v USA v MACDP. Prevalence vrozených vad u živých porodů byla 3,1% (95% CI: 2,6% až 3,6%) po prvním vystavení režimům obsahujícím lamivudin a 2,8% (95% CI: 2,5% až 3,3%) po expozici ve druhém/třetím trimestru expozici lamivudinovým režimům.

Lamivudin pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trial assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine and 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Lamivudin concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes and confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9 (1.2 to 12.8)–fold greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Zidovudin: Na základě prospektivních zpráv APR více než 13 000 expozic na zidovudin během těhotenství, což má za následek živě porod (včetně více než 4000 exponovaných v prvním trimestru), nebyl žádný rozdíl mezi celkovým rizikem vrozených vad pro zidovudin ve srovnání s mírou vrozené vady 2,7% v americké referenční populaci MACDP. Prevalence vrozených vad u živých porodů byla 3,2% (95% CI: 2,7% až 3,8%) po prvním vystavení režimu obsahujícím zidovudin a 2,8% (95% CI: 2,5%) po druhém/třetím trimstraci expozici zidovudinovým režimům.

U těhotných žen infikovaných HIV-1 byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie, aby se stanovila užitečnost zidovudinu pro prevenci přenosu HIV-1 z matky. Léčba zidovudinu během těhotenství snížila míru přenosu HIV-1 z matky z 24,9% u kojenců narozených matek ošetřeným placebem na 7,8% u kojenců narozených matkám ošetřeným zidovudinem. Mezi léčebnými skupinami nebyly žádné rozdíly v nežádoucích účincích těhotenství. Z 363 novorozenců, kteří byli hodnoceni vrozené abnormality, došlo s podobnou frekvencí mezi novorozenci narozenými matkami, které obdržely zidovudin a novorozence narozené matkám, které obdržely placebo. Pozorované abnormality zahrnovaly problémy v embryogenezi (před 14 týdny) nebo byly rozpoznány na ultrazvuku před nebo bezprostředně po zahájení zkušebního léčiva [viz viz Klinické studie ].

Zidovudin has been shown to cross the placenta and concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery [see Klinická farmakologie ].

Údaje o zvířatech

Lamivudin: Lamivudin was administered orally to pregnant rats (at 90 600 and 4000 mg per kg per day) and rabbits (at 90 300 and 1000 mg per kg per day and at 15 40 and 90 mg per kg per day) during organogenesis (on gestation Days 7 through 16 [rat] and 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats and rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at system exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre-and postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 and 4000 mg per kg per day (from prior to mating through postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility and reproductive performance was not affected by maternal administration of lamivudine.

Zidovudin: Studie u těhotných potkanů ​​(při 50 150 nebo 450 mg na kg denně začínající 26 dní před pářením těhotenstvím do postnatálního dne 21) vykazovala zvýšené resorpce plodu v dávkách, které vytvářely systémové expozice (AUC) přibližně 33krát vyšší než expozice při doporučené denní lidské dávce (300 mg dvakrát denně). Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje u potkanů ​​(při 125 250 nebo 500 mg na kg denně v den těhotenství 6 až 15) však nebyly pozorovány žádné resorpce plodu v dávkách, které produkovaly systémovou expozici (AUC) přibližně 117krát vyšší než expozice v doporučené denní lidské dávce. Studie vývoje ústního embryí-fetálu u králíků (při 75 150 nebo 500 mg na kg denně v den těhotenství 6 až 18) vykazovala zvýšené resorpce plodu při 500 mg-kg-den-den za den, která produkovala systémové expozice (AUC) přibližně 108krát vyšší než expozice při doporučené denní dávce; V dávkách až 150 mg na kg za den však nebyly zaznamenány žádné resorpce plodu, což způsobilo systémovou expozici (AUC) přibližně 23krát vyšší než expozice při doporučené denní dávce lidské. Tyto studie o vývoji embryí-fetálního plodu u potkanů ​​a králíka neodhalily žádné důkazy o malformacích fetálních se zidovudinem. V další studii vývojové toxicity těhotné potkany (dávkované při 3000 mg na kg denně od 6. do 15 do 15 těhotenství) vykazovaly výraznou toxicitu matek a zvýšený výskyt fetálních malformací při expozicích větší než 300násobku doporučené denní dávky na založené na AUC. V dávkách až 600 mg na kg za den však nebyly žádné známky malformací plodu.

Laktace

Shrnutí rizika

Centra pro kontrolu a prevenci nemocí doporučuje, aby matky infikované HIV-1 ve Spojených státech kojily své kojence, aby se vyhnuly riziku postnatálního přenosu infekce HIV-1. Lamivudin a zidovudin jsou přítomny v lidském mléce. Neexistují žádné informace o účincích lamivudinu nebo zidovudinu na kojené dítě nebo účinky léků na produkci mléka. Vzhledem k potenciálu (1) přenosu HIV-1 (u HIV negativních kojenců) (2) vyvíjející se virovou rezistenci (u HIV pozitivních kojenců) a (3) nežádoucí účinky u kojeného kojeneckého kojeneckého pokynu matek, aby kojily, pokud dostávají kombinir.

Dětské použití

Combivir is not recommended for use in pediatric patients who weigh less than 30 kg because it is a fixed-dose combination tablet that cannot be adjusted for this patient population [see Dávkování a podávání ].

Geriatrické použití

Klinické studie kombiviru nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně by mělo být opatrnosti prováděno při podávání kombiviru u starších pacientů, kteří odrážejí větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné lékové terapie [viz viz Klinická farmakologie ].

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin

Combivir is not recommended for patients with creatinine clearance less than 50 mL per min because Combivir is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of the lamivudine or zidovudine components of Combivir is required for patients with renal impairment then the individual components should be used [see Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Pacienti se zhoršenou jaterní funkcí

Combivir is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. Zidovudin is primarily eliminated by hepatic metabolism and zidovudine concentrations are increased in patients with impaired hepatic function which may increase the risk of hematologic toxicity. Frequent monitoring of hematologic toxicities is advised.

Co je injekce chloridu sodného

Informace o předávkování kombiviru

Neexistuje žádná známá specifická léčba předávkování s kombivirem. Pokud dojde k předávkování, měl by být pacient monitorován a podle potřeby je použito standardní podpůrné léčby.

Lamivudin

Protože zanedbatelné množství lamivudinu bylo odstraněno prostřednictvím (4hodinové) hemodialýzy kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy a automatizovaná peritoneální dialýza, není známo, zda by kontinuální hemodialýza poskytla klinickou přínos při předávkové události lamivudinu.

Zidovudin

U pediatrických pacientů a dospělých bylo hlášeno akutní předávkování zidovudinem. Jednalo se o expozice až do 50 gramů. Po akutním předávkování nebyly identifikovány žádné specifické příznaky ani příznaky se zidovudinem, kromě těch, které jsou uvedeny jako nežádoucí účinky, jako je zvracení únavy hlavy a příležitostné zprávy o hematologických poruchách. Pacienti se zotavili bez trvalých následků. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají zanedbatelný účinek na odstranění zidovudinu, zatímco se zvyšuje eliminace jeho primárního metabolitu 3'-azido-3'-deoxy-5'-o-β-d-g-glukopyranurononyltydidy).

Kontraindikace pro kombivir

Combivir is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to lamivudine or zidovudine.

Klinická farmakologie for Combivir

Mechanismus působení

Combivir is an antiretroviral agent [see Mikrobiologie ].

Farmakokinetika

Farmakokinetika In Dospělí

Jeden combivir tablet byl bioekvivalentní do 1 tabletu epiviru (150 mg) plus 1 retrovir tableta (300 mg) po podávání jedné dávky pro zdravé subjekty nalačno (n = 24).

Lamivudin

Po perorálním podání je lamivudin rychle absorbován a rozsáhle distribuován. Vazba na plazmatický protein je nízká. Přibližně 70% intravenózní dávky lamivudinu je získáno jako nezměněný lék v moči. Metabolismus lamivudinu je menší cestou eliminace (přibližně 5% perorální dávky po 12 hodinách). U lidí je jediným známým metabolitem metabolit trans-sulfoxidy (přibližně 5% perorální dávky po 12 hodinách).

Zidovudin

Po perorálním podání je zidovudin rychle absorbován a rozsáhle distribuován. Vazba na plazmatický protein je nízká. Zidovudin je eliminován především jaterním metabolismem. Hlavní metabolit zidovudinu je GZDV. Oblast GZDV pod křivkou (AUC) je asi 3krát větší než Zidovudin AUC. Po perorální podávání představuje regenerace zidovudinu a GZDV v moči 14% a 74% dávky. V plazmě byl identifikován druhý metabolit 3'-amino-3'-deoxytymidin (AMT). AMT AUC byla jedna pětina Zidovudine AUC.

U lidí lamivudin a zidovudin nejsou významně metabolizovány enzymy cytochromu P450.

Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu a zidovudinu u subjektů nalačno jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Farmakokinetické parametry ^a pro lamivudin a zidovudin u dospělých

Vliv potravy na absorpci kombiviru

Combivir may be administered with or without food. The lamivudine and zidovudine AUC following administration of Combivir with food was similar when compared with fasting healthy subjects (n = 24).

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Combivir

Účinek poškození ledvin na kombinaci lamivudinu a zidovudinu nebyl vyhodnocen (viz informace o předepisování USA pro jednotlivé složky lamivudinu a zidovudinu).

Pacienti s poškozením jater

Combivir

Účinek poškození jater na kombinaci lamivudinu a zidovudinu nebyl vyhodnocen (viz informace o předepisování USA pro jednotlivé složky lamivudinu a zidovudinu).

Těhotné ženy

Lamivudin:

Lamivudin pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudin pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults and in postpartum women. Lamivudin concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples.

Zidovudin:

Zidovudin pharmacokinetics have been studied in a Phase 1 trial of 8 women during the last trimester of pregnancy. Zidovudin pharmacokinetics were similar to those of non-pregnant adults. Consistent with passive transmission of the drug across the placenta zidovudine concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery.

Ačkoli údaje jsou omezenou terapií udržování metadonu u 5 těhotných žen, nezdálo se, že by měnily farmakokinetiku zidovudinu.

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetika lamivudinu a zidovudinu nebyla u subjektů starší 65 let studována.

Pacienti s muži a ženy

Neexistují žádné významné nebo klinicky relevantní genderové rozdíly ve farmakokinetice jednotlivých složek (lamivudin nebo zidovudin) na základě dostupných informací, které byly analyzovány pro každou z jednotlivých složek.

Rasové skupiny

Lamivudin:

Neexistují žádné významné nebo klinicky relevantní rasové rozdíly ve farmakokinetice lamivudinu na základě dostupných informací, které byly analyzovány pro jednotlivou lamivudinovou složku.

Zidovudin:

Farmakokinetika zidovudinu s ohledem na rasu nebyla stanovena.

Studie interakce léčiva

Nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva pomocí tablet Combivir.

Lamivudin And Zidovudin

U 12 asymptomatických dospělých subjektů infikovaných HIV-1, které byly poskytnuty jediné dávce zidovudinu (200 mg) v kombinaci s více dávkami lamivudinu (300 mg každých 12 hodin), nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny ve farmakokinetice lamivudinu nebo zidovudinu (300 mg).

Interferon Alfa

V pokusu s 19 zdravými mužskými subjekty nedošlo k žádné významné farmakokinetické interakci mezi lamivudinem a interferonem alfa.

Ribavirin

In vitro Data ukazují, že ribavirin snižuje fosforylaci lamivudinu stavudinu a zidovudinu. Avšak žádné farmakokinetické (např. Koncentrace v plazmě nebo intracelulární trifosforylované koncentrace metabolitu) nebo farmakodynamické (např. Ztráta HIV-1/HCV virologického potlačení) byla pozorována, když ribavirin a lamivudin (n = 18) stavudin (n = 10) nebo zidovudin (n = 6) multi-kadminmin. Režim na HIV-1/HCV koinfikované subjekty.

Sorbitol (Excipient)

Lamivudin and sorbitol solutions were coadministered to 16 healthy adult subjects in an open-label randomized-sequence 4-period crossover trial. Each subject received a single 300-mg dose of lamivudine oral solution alone or coadministered with a single dose of 3.2 grams 10.2 grams or 13.4 grams of sorbitol in solution. Coadministration of lamivudine with sorbitol resulted in dose-dependent decreases of 20% 39% and 44% in the AUC(0-24); 14% 32% and 36% in the AUC(∞); and 28% 52% and 55% in the Cmax: of lamivudine respectively.

Tabulka 4 uvádí informace o interakci léčiva pro jednotlivé komponenty kombiniru.

Tabulka 4. Účinek spolupracovaných léků na lamivudin a zidovudin AUC ^a

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Lamivudin

Lamivudin is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Zidovudin

Zidovudin is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly zidovudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite zidovudine triphosphate (ZDV-TP). The principal mode of action of ZDV-TP is inhibition of RT via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Antivirová aktivita

Lamivudin plus Zidovudin:

U buněk MT-4 infikovaných HIV-1 nebyl lamivudin v kombinaci se zidovudinem v různých poměrech antagonistický.

Lamivudin:

Antivirová aktivita lamivudinu proti HIV-1 byla hodnocena v řadě buněčných linií včetně monocytů a čerstvých lidských lymfocytů periferní krve (PBMC) pomocí standardních testů citlivosti. EC ₅₀ Hodnoty byly v rozmezí 0,003 až 15 mikrom (1 mikrom = 0,23 mcg na ml). Medián EC ₅₀ Hodnoty lamivudinu byly 60 nm (rozmezí: 20 až 70 nm) 35 nm (rozmezí: 30 až 40 nm) 30 nm (rozmezí: 20 až 90 nm) 20 nm (rozmezí: 3 až 40 nm) 30 nm (rozsah: 1 až 60 nm) 30 nm (20 až 70 nm) 30 nm (rozsah) a 30 nm): 20 až 90 nm) a viry skupiny O (n = 3 kromě n = 2 pro kladu B). EC ₅₀ Hodnoty proti izolátům HIV-2 (n = 4) se pohybovaly od 0,003 do 0,120 mikrom v PBMC. Ribavirin (50 mikrom) použitý při léčbě chronické infekce HCV snížil aktivitu lamivudinu proti HIV-1 3,5krát v buňkách MT-4.

Vyvanse modrá a bílá 50 mg

Zidovudin

Antivirová aktivita zidovudinu proti HIV-1 byla hodnocena v řadě buněčných linií včetně monocytů a čerstvých lidských lymfocytů lidské krve. EC ₅₀ a EC ₉₀ Hodnoty pro zidovudin byly 0,01 až 0,49 mikrom (1 mikrom = 0,27 mcg na ml) a 0,1 až 9 mikrom. HIV-1 od subjektů naivní terapie bez substitucí aminokyselin spojených s rezistencí poskytoval střední EC ₅₀ Hodnoty 0,011 mikrom (rozmezí: 0,005 až 0,110 mikrom) od Virco (n = 92 základních vzorků) a 0,0017 mikrom (rozmezí: 0,006 až 0,0340 mikrom) od monogramu biosciences (n = 135 výchozích vzorků). EC ₅₀ Hodnoty zidovudinu proti různým Clades HIV-1 (A-G) se pohybovaly od 0,00018 do 0,02 mikrom a proti izolátům HIV-2 od 0,00049 do 0,004 mikrom. Bylo zjištěno, že ribavirin inhibuje fosforylaci zidovudinu v buněčné kultuře.

Ani lamivudin, ani zidovudin nebyl antagonistický pro testované anti-HIV látky, s výjimkou Stavudinu, kde byl v buněčné kultuře prokázán antagonistický vztah se zidovudinem. Viz úplné informace o předepisování pro epivir (lamivudin) a retrovir (zidovudin).

Odpor

U subjektů, které dostávaly monoterapii lamivudinu nebo kombinované terapii s lamivudinem plus izoláty HIV-1 Zidovudinu z většiny subjektů, se během 12 týdnů staly fenotypicky a genotypicky rezistentní vůči lamivudinu.

Kmeny HIV-1 odolné vůči lamivudinu i zidovudinu byly izolovány od subjektů po prodloužené terapii lamivudinu/zidovudinu. Duální rezistence vyžadovala přítomnost více aminokyselinových substitucí, z nichž nejdůležitější může být G333E. Incidence duální rezistence a doba trvání kombinované terapie potřebné předtím, než dojde k duální rezistenci, není znám.

Lamivudin

Lamivudin-resistant isolates of HIV-1 have been selected in cell culture and have also been recovered from subjects treated with lamivudine or lamivudine plus zidovudine. Genotypic analysis of isolates selected in cell culture and recovered from lamivudine-treated subjects showed that the resistance was due to a specific amino acid substitution in the HIV-1 reverse transcriptase at codon 184 changing the methionine to either valine or isoleucine (M184V/I).

Zidovudin:

Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na zidovudin byly vybrány v buněčné kultuře a byly také získány z subjektů léčených zidovudinem. Genotypové analýzy izolátů vybraných v buněčné kultuře a zotavené z subjektů ošetřených zidovudinem ukázaly substituce thymidin analogové mutace (TAM) v HIV-1 RT (M41L D67N K70R L210W T215Y nebo F a K219E/R/H/Q/N). Obecně byly vyšší úrovně rezistence spojeny s větším počtem substitucí.

U některých subjektů, které skrývaly virus rezistentní na zidovudin na základní fenotypové citlivosti na zidovudin, byla obnovena 12 týdnů léčby lamivudinem a zidovudinem.

Cross-Resistence

Mezi NRTI byla pozorována zkřížená rezistence. Křížová rezistence mezi lamivudinem a zidovudinem nebyla hlášena. U některých subjektů léčených samotným lamivudinem nebo v kombinaci se zidovudinovými izoláty se objevily s substitucí v kodonu 184, která propůjčuje odpor vůči lamivudinu.

TAM substituce jsou vybírány zidovudinem a poskytují zkřížení abacavir didanosin stavudine a tenofovir.

Klinické studie

Jeden kombivirový tablet podávaný dvakrát denně je alternativní režim k tabletům epivirů 150 mg dvakrát denně plus retrovir 600 mg denně v rozdělených dávkách.

Dospělí

Studie NUCB3007 (CAESAR) byla provedena za použití tablet Epivir 150 mg (150 mg dvakrát denně) a retrovir 100 mg tobolek (2 x 100 mg 3krát denně). Caesar byl vícecentrovou dvojitě slepý placebem kontrolovanou studií srovnávající pokračující současnou terapii (samotný zidovudin [62% subjektů] nebo zidovudin s didanosinem nebo zalcitabinem [38% subjektů]) s přidáním epiviru nebo epiviru plus vyšetřovací nenucleosid reverzní transkriptáza 1: 2: 1. Celkem 1816 dospělých infikovaných HIV-1 s 25 až 250 (středními 122) CD4 buňkami na mm ³ Na začátku byly zapsány: Střední věk byl 36 let 87%, že muži 84% byly zkušené nukleosidem a 16% bylo terapií-naive. Střední doba trvání při pokusu byla 12 měsíců. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5. Počet subjektů (%) s nejméně 1 událostí nebo smrt progresivních nemocí HIV-1

Prevence přenosu HIV-1 z mateřství

Užitečnost samotného zidovudinu pro prevenci přenosu HIV-1 z mateřského fetálu byla prokázána v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii prováděné u těhotných žen infikovaných HIV-1 s počtem buněk CD4 200 až 1818 buněk na mm na mm ³ (Medián v ošetřené skupině: 560 buněk na mm ³ ), kteří měli malou nebo žádnou předchozí expozici zidovudinu. Orální zidovudin byl zahájen mezi 14 a 34 týdny těhotenství (medián 11 týdnů terapie) následované IV podáváním zidovudinu během porodu a porodu. Po narození novorozenci obdrželi perorální zidovudinový sirup po dobu 6 týdnů. Studie prokázala statisticky významný rozdíl ve výskytu infekce HIV-1 u novorozenců (na základě virové kultury z periferní krve) mezi skupinou, která dostávala zidovudin a skupinou, která přijímá placebo. Z 363 novorozenců hodnocených ve studii bylo odhadované riziko infekce HIV-1 ve skupině 7,8% ve skupině, která dostávala zidovudin a 24,9% ve skupině s placebem A relativní snížení přenosového rizika 68,7%. Zidovudin byl dobře tolerován matkami a kojenci. Mezi léčebnými skupinami nebyl žádný rozdíl v nežádoucích účincích těhotenství.

Informace o pacientovi pro kombivir

Neutropenie a anémie

Informujte pacienty, že důležitými toxicitami spojenými se zidovudinem jsou neutropenie a/nebo anémie. Informujte je o extrémním důležitosti, že jejich krevní počet úzce následoval při terapii, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV-1 [Viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Myopatie

Informujte pacienty, že myopatie a myositida s patologickými změnami podobnými těm, které vytvoří onemocnění HIV-1 VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Mléčná acidóza/hepatomegalie s steatózou

Poraďte se s pacienty, že laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou byly hlášeny s použitím analogů nukleosidů a dalších antiretrovirol. Doporučujte pacientům, aby přestali užívat kombinir, pokud se vyvinou klinické příznaky naznačující acidózu laktát nebo výrazné hepatotoxicity [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pacienti s koinfekcí hepatitidy B nebo C

Poraďte se, že pacienty infikované HIV-1 a HBV, že zhoršení onemocnění jater došlo v některých případech, kdy byla léčba lamivudinem přerušena. Poraďte pacientům, aby diskutovali o jakýchkoli změnách v režimu se svým poskytovatelem zdravotní péče [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informujte pacienty s koinfekcí HIV-1/HCV, že dekompenzace jater (některé fatální) se vyskytla u HIV-1/HCV pacientů, kteří dostávali kombinaci antiretrovirové terapie pro HIV-1 a interferon alfa s nebo bez ribavirinu [viz viz [viz [viz ribavirin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce

Doporučujte pacientům, že jiné léky mohou interagovat s kombivirem a určitými léky, včetně ganciklovirového interferonu alfa a ribavirinu, mohou zhoršit toxicitu zidovudinu a složku kombiviru [viz viz Lékové interakce ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Poraďte pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli příznacích a symptomech infekce, protože zánět z předchozí infekce může dojít brzy po kombinované antiretrovirové terapii, včetně toho, kdy je spuštěn kombivir [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lipoatrofie

Poraďte se s pacienty, že u pacientů, kteří dostávají kombivir, může dojít k ztrátě subkutánního tuku a že budou pravidelně hodnoceny během terapie [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těhotenství Registry

Poraďte pacientům, že existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených kombiviru během těhotenství [viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poučte ženy s infekcí HIV-1 k kojení, protože HIV-1 může být předáno dítěti v mateřském mléce [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Zmeškaná dávka

Poskytněte pacientům, že pokud jim chybí dávka kombiviru, aby si ji vzali, jakmile si pamatují. Doporučujte pacientům, aby neodpovídali další dávku ani nebrali více než předepsaná dávka [viz Dávkování a podávání ].

Ochranné známky jsou vlastněny nebo licencovány ve společnosti VIIV Healthcare Group of Companies.