Bodof

Popis pro Bosulif

Bosutinib je inhibitor kinázy. Chemický název pro monohydrát bosutinibu je 3-chinolinekarbonitril 4-[(24- dichlor-5-methoxyfenyl) amino] -6-methoxy-7- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) propoxy]-hydratát (1: 1). Jeho chemický vzorec je C ₂₆ H ₂₉ Cl ₂ N ₅ O ₃ • H. ₂ O (monohydrát); Jeho molekulová hmotnost je 548,46 (monohydrát) ekvivalent 530,46 (bezvodých). Monohydrát bosutinibu má následující chemickou strukturu:

Bosutinib monohydrát je bílý až nažloutlý tanový prášek. Monohydrát bosutinibu má rozpustnost závislou na pH napříč fyziologickým rozsahem pH. Při nebo pod pH 5 bosutinib monohydrát se chová jako vysoce rozpustná sloučenina. Nad pH 5 Rozpustnost monohydrátu bosutinibu se rychle snižuje.

Tablety Bosulif® (Bosutinib) jsou dodávány pro perorální podávání ve 3 silných stránkách: 100 mg žluté oválné biconvexové tablety potažené filmové filmové odlišení s Pfizer na jedné straně a 100 na druhé; 400 mg oranžové oválné biconvexové tablety na filmové filmové odlišení s Pfizer na jedné straně a 400 na druhé straně; a 500 mg červené oválné biconvexové filmové tablety odlibované s Pfizer na jedné straně a 500 na druhé straně.

Každý tablet 100 mg Bosulif obsahuje 103,40 mg bosutinibu monohydrátu ekvivalentní 100 mg bosutinibu; Každá tableta 400 mg Bosulif obsahuje 413,60 mg bosutinibu monohydrátu ekvivalentní 400 mg bosutinibu; Každý tablet 500 mg Bosulif obsahuje 516,98 mg bosutinibu monohydrátu ekvivalentní 500 mg bosutinibu.

Následující neaktivní složky jsou zahrnuty do tablet: mikrokrystalická celulóza croscarmellose sodný Poloxamer Povidon Magnesium Stearate Polyvinylalkohol Titaničitý oxid polyethylenglykol matec a oxid železa žlutý (pro 400 mg tabletu).

Použití pro bosulif

Bosulif je indikován pro léčbu:

• Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku 1 rok a starší s chronickou fází chromozome-pozitivní na chronickou myelogenní leukémii (CP) [viz viz viz předchozí terapie [viz viz [viz [viz Clinical Studies ].
• Dospělí pacienti s zrychlenou fází (AP) nebo BLAST PHASE (BP) PH CML s rezistencí nebo intolerancí vůči předchozí terapii [Viz Clinical Studies ].

Dávkování pro Bosulif

Doporučené dávkování

Doporučené dávkování se užívá orálně jednou denně s jídlem. Polykání tablety celé. Neřežte tablety rozdrcení nebo žvýkání. Pokračujte v léčbě bosulifem až do progrese onemocnění nebo intolerance k terapii.

Tobolky mohou být spolknuty celé. U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout celou kapsle (řasa), může být každá kapsle otevřena a obsah smíchán s jablečnou omáčkou nebo jogurtem. Míchání obsahu kapsle s jablečnou omáčkou nebo jogurtem nelze považovat za náhradu správného jídla.

Pokud je dávka vynechána po 12 hodinách, měl by pacient přeskočit dávku a vzít obvyklou předepsanou dávku následující den.

Dávkování u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným CP PH CML

Doporučená dávka Bosulifu je 400 mg orálně jednou denně s jídlem.

Dávkování u dospělých pacientů s CP AP nebo BP PH CML s rezistencí nebo intolerancí vůči předchozí terapii

Doporučené dávkování bosulifu je 500 mg orálně jednou denně s jídlem.

Dávkování u dětských pacientů s nově diagnostikovaným CP PH CML nebo s CP PH CML s rezistencí nebo intolerancí vůči předchozí terapii

Doporučená dávka bosulifu pro pediatrické pacienty s nově diagnostikovaným CP PH CML je 300 mg/m ² Orálně jednou denně s jídlem a doporučenou dávkování pro dětské pacienty s CP PH CML, které je odolné nebo netolerantní vůči předchozí terapii, je 400 mg/m ² Orálně jednou denně s doporučeními pro jídlo a dávka jsou uvedena v tabulce 1. Podle potřeby lze požadovanou dávku dosáhnout kombinací různých sil tablet nebo tobolek Bosulif.

Tabulka 1: Dávkování bosulifu u pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným CP PH CML nebo s CP PH CML s rezistencí nebo intolerancí vůči předchozí terapii

Pokyny pro přípravu pro kapsle Bosulif smíchané s jablečnou omáčkou nebo jogurtem

U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tobolky, může být obsah tobolek smíchán s jablečnou omáčkou nebo jogurtem. Odstraňte požadovaný počet tobolek z nádoby a připravíte dávku podle pokynů a množství buď jablečné omáčky v místnosti nebo jogurtu v čisté nádobě. Pečlivě otevřete každou kapsli přidejte celý obsah kapsle každé tobolky do jablečné omáčky nebo jogurtu a pak celou dávku promíchejte do jablečné omáčky nebo jogurtu. Pacienti by měli okamžitě konzumovat celou směs v plném rozsahu bez žvýkání. Směs neukládejte pro pozdější použití. Pokud není celý příprava spolknut, nebere další dávku. Počkejte do dalšího dne, abyste obnovili dávkování.

Tabulka 2: Dávka Bosulif pomocí tobolek a objemu měkkých potravin

Dávka Escalation

V klinických studiích dospělých pacientů s eskalací dávky PH CML přírůstky 100 mg jednou denně bylo u pacientů, kteří nedosáhli nebo udržovali hematologickou cytogenetickou odpověď, a kteří neměli v doporučeném startovním dávkách maximálně 600 mg.

U pediatrických pacientů s BSA <1.1 m ² a nedostatečná odezva po 3 měsících zvažuje zvýšení dávky o 50 mg přírůstků až do maximálně 100 mg nad počáteční dávkou. Dávka se zvyšuje pro nedostatečnou reakci u pediatrických pacientů s BSA ≥1,1 m ² Lze provádět podobně jako doporučení pro dospělé ve 100 mg přírůstcích.

Maximální dávka u dětských a dospělých pacientů je 600 mg jednou denně.

Úpravy dávkování pro nehematologické nežádoucí účinky

Zvýšené transaminázy jater: Pokud se zvýšení játra v játrech větší než 5 x institucionální horní hranice normálního (ULN) zadržuje bosulif až do zotavení na menší než nebo rovné 2,5 x ULN a pokračuje při 400 mg jednou denně. Pokud zotavení trvá déle než 4 týdny, přestane Bosulif. Pokud se zvýšení transaminázy větší nebo rovná 3 x ULN, vyskytují se souběžně s bilirubinovým výškou větší než 2 × ULN a alkalická fosfatáza menší než 2 × ULN (Hy's Law Case Definice) Bosulif [Viz viz Varování a preventivní opatření ].

Průjem

Pro národní CRITERITORIA CRITERIGIE CRITERIGIE CRITERACE pro nežádoucí účinky (NCI CTCAE) Stupeň 3-4 Průměr (nárůst větší nebo roven 7 stolic/den oproti výchozí hodnotě/předběžnou léčbou), dokud se zotavení do třídy méně nebo rovná 1. Bosulif může být obnoven při 400 mg jednou denně [Viz vidět denně [Viz denně [Viz denně [Viz denně [Viz denně [viz Varování a preventivní opatření ].

U jiných klinicky významných mírných nebo závažných nehematologických toxicity zadrží Bosulif, dokud se toxicita vyřeší, a pak zvažte pokračování bosulifu v dávce snížené o 100 mg odebraných jednou denně. Pokud klinicky vhodná zvažte znovu eskalaci dávky bosulifu na počáteční dávku odebranou jednou denně.

U pediatrických pacientů může být úpravy dávky pro nehematologické toxicity prováděny podobně jako dospělí, ale přírůstky snižování dávky se mohou lišit. Pro pediatrické pacienty s BSA <1.1 m ² Snižte dávku o 50 mg zpočátku následovanou dalším 50 mg přírůstkem, pokud nežádoucí reakce (AR) přetrvává. U dětských pacientů s BSA ≥1,1 m ² nebo větší snižování dávky podobně jako dospělí.

Úpravy dávkování pro myelosupresi

Dávka reductions fnebo severe nebo persistent Neutropenie a thrombocytopenia are described benízký (Table 3).

Tabulka 3: Úpravy dávky pro neutropenii a trombocytopenii u dospělých a dětských pacientů

Úpravy dávkování pro poškození ledvin nebo poškození jater

Doporučené počáteční dávky pro pacienty s renálním a jaterním poškozením jsou popsány v tabulce 4 níže.

Tabulka 4: Úpravy dávky pro poškození ledvin a jater u dospělých pacientů

Tabulka 5: Úpravy dávkování u pediatrických pacientů pro pediatrické poškození ledvin a jater

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety:

• 100 mg : Žluté oválné biconvexové tablety potažené filmové filmy odsunuté s Pfizer na jedné straně a 100 na druhé straně.
• 400 mg : Oranžové oválné biconvexové tablety potažené filmové filmové filmy odsunuté s Pfizer na jedné straně a 400 na druhé straně.
• 500 mg : Červené oválné biconvexové tablety potažené filmové filmy odsunuté s Pfizer na jedné straně a 500 na druhé straně.

Tobolky:

• 50 mg : Bílé tělo/oranžová čepice s BOS 50 vytištěným na těle a pfizer vytištěno na čepici černým inkoustem.
• 100 mg : Bílé tělo/nahnědlé červené čepice s Bos 100 vytištěno na těle a Pfizer vytištěno na čepici černým inkoustem.

Skladování a manipulace

Tablety - jak dodáno

Bodof (Bosutinib) Tablety jsou dodávány pro perorální podávání ve 3 pevných stránkách: 100 mg žluté oválné biconvexové tablety potažené filmem odničené s Pfizer na jedné straně a 100 na druhé straně; 400 mg oranžový oválný biconvex potažený tablet potažený filmem s Pfizer na jedné straně a 400 na druhé straně; a 500 mg červené oválné biconvexové filmové tablety odlibované s Pfizer na jedné straně a 500 na druhé straně. Tablety Bosulif (Bosutinib) jsou k dispozici v následujících konfiguracích balení s uzavřením dítěte (CR) (tabulka 17). Lahve obsahují vysychání.

Tabulka 17: Prezentace tabletů

Skladování

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Manipulace a likvidace

Měly by být zváženy postupy pro správné likvidaci protirakovinových léků. Je třeba se vyhnout dotyku nebo manipulaci s drcenými nebo zlomenými tabletami. Jakýkoli nevyužitý produkt nebo odpadní materiál by měl být zlikvidován v souladu s místními požadavky nebo programy pro užívání drog.

Tobolky - jak dodáno

Bodof (Bosutinib) tobolky are supplied fnebo neboal administration in 2 strengths: 50 mg capsule: size 2 capsule white body/neboange cap with BOS 50 printed on the body a Pfizer printed on the cap in black ink. 100 mg capsule: size 0 capsule white body/brownish-red cap with BOS 100 printed on the body a Pfizer printed on the cap in black ink. Bodof (Bosutinib) tobolky are available in the folnízkýing packaging configurations with a CR closure (Table 18).

Tabulka 18: Prezentace kapsle

Skladování

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Exkurze povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP] a ukládejte a vydávejte v původním kontejneru.

Manipulace a likvidace

Měly by být zváženy postupy pro správné likvidaci protirakovinových léků. Pacienti a/nebo pečovatelé musí nosit rukavice při manipulaci s drogovým výrobkem a po dokončení si umyjte ruce. Jakýkoli nevyužitý produkt nebo odpadní materiál by měl být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Distribuováno: Pfizer Labs Division of Pfizer Inc. New York NY 10001. Revidováno: prosinec 2024

Vedlejší účinky fnebo Bosulif

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Gastrointestinální toxicita [viz Varování a preventivní opatření ].
• Myelosuprese [viz Varování a preventivní opatření ].
• Jaterní toxicita [viz Varování a preventivní opatření ].
• Kardiovaskulární toxicita [viz Varování a preventivní opatření ].
• Retence tekutin [viz Varování a preventivní opatření ].
• Renal toxicity [vidět Varování a preventivní opatření ].

Clinical Trials Experience

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nejběžnější nežádoucí účinky u ≥ 20%dospělých s nově diagnostikovaným CP pH PH CML nebo CP AP nebo BP PH CML s rezistencí nebo intolerancí na předchozí terapii (n = 814) byla průjem (33%) vyrážka (33%) (33%) apakce (33%) HETIGUNCE (33%) (33%) (33%). (33%) infekce dýchacích cest (25%) pyrexie (24%) a bolest hlavy (21%).

The most common laboratory abnormalities that worsened from baseline in ≥20% of adults were creatinine increased (93%) hemoglobin decreased (90%) lymphocyte count decreased (72%) platelets decreased (69%) ALT increased (58%) calcium decreased (53%) white blood cell count decreased (52%) absolute neutrophils count decreased (50%) AST increased (50%) Glukóza se zvýšila (46%) fosfor (44%) urát zvýšila (41%) alkalická fosfatáza se zvýšila (40%) lipáza (36%) kreatinové kinázy se zvýšila (29%) a amyláza se zvýšila (24%).

Nejběžnější nežádoucí účinky u ≥ 20%dětských pacientů (n = 49) byly průjem (82%) bolest břicha (73%) zvracení (55%) nevolnost (49%) vyrážka (49%) únava (37%) jaterní dysfunkci (37%) aplnění (31%) a pokrývka (31%) a snižující a appetická (31%) a snižující se (31%) a appetická (31%) a pokrm (31%) (31%) únava (37%) únava (37%) únava (37%) únava (37%) únava (37%) (37%) únava (37%) únava (37%) únava (37%) únava (31%) únava (31%) únava (37%) únava (37%) únava (37%) únava (37%) únava (37%) únava (37%). (20%).

The most common laboratory abnormalities that worsened from baseline in ≥20% of pediatric patients were creatinine increased (92%) alanine aminotransferase increased (59%) white blood cell count decreased (53%) aspartate aminotransferase increased (51%) platelet count decreased (49%) glucose increased (41%) calcium decreased (31%) hemoglobin decreased (31%) Počet neutrofilů se snížil (31%) počet lymfocytů se snížil (29%) sérový amyláza vzrostla (27%) a CPK vzrostla (25%).

Nežádoucí účinky u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným CP CML

Klinická studie randomizovala a léčila 533 pacientů s nově diagnostikovaným CP CML, aby dostávali bosulif 400 mg denně nebo imatinib 400 mg denně jako jednotlivé agenti (nově diagnostikována studie CP CML) [viz viz studie Clinical Studies ]. The safety population (received at least 1 dose of Bodof) included:

• Dvě set šedesát osm (268) pacientů s nově diagnostikovaným CP CML mělo střední dobu léčby bosulif 55 měsíců (rozmezí: 0,3 až 60 měsíců) a střední intenzita dávky 394 mg/den.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 22% pacientů s nově diagnostikovaným CP CML, kteří dostávali bosutinib. Vážné nežádoucí účinky hlášené u> 2%pacientů zahrnovaly dysfunkci jater (NULL,1%) pneumonie (NULL,4%) onemocnění koronárních tepen (NULL,4%) a gastroenteritidy (NULL,2%). Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 3 pacientů (NULL,1%) v důsledku onemocnění koronárních tepen (NULL,4%) srdečního selhání akutní (NULL,4%) a selhání ledvin (NULL,4%).

Trvalé přerušení bosutinibu v důsledku nežádoucí reakce došlo u 20% pacientů s nově diagnostikovaným CP CML, kteří dostávali bosutinib. Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení u> 2% pacientů, zahrnovaly jaterní dysfunkci (9%).

Modifikace dávky (přerušení nebo snížení dávky) bosutinibu v důsledku nežádoucí reakce došlo u 68% pacientů s nově diagnostikovaným CP CML. Nežádoucí účinky, které vyžadovaly přerušení dávky nebo snížení u> 5%pacientů, zahrnovaly dysfunkci jater (27%) trombocytopenie (16%) průjem (16%) lipáza (10%) neutropenie (7%) břišní bolesti (6%) (5%).

Nejběžnější nežádoucí účinky u> 20%pacientů léčených bosutinibem s nově diagnostikovaným CML (n = 268) byly průjem (75%) jaterní dysfunkce (45%) vyrážka (22%) hlavu (22%) hlavu (22%) (22%) a Vom (22%) (22%) (22%) (22%) (22%) a Vom) (22%) (22%) (22%) (22%) (22%) a Vom) (22%) (22%) hlavu (22%) a Vom) (22%) (22%) hlavu (22%) (22%) (22%) hlavu (22%) (22%). (21%).

Nejběžnější laboratorní abnormality, které se zhoršily ze základní linie u ≥ 20%pacientů, byly kreatininem zvýšeny (94%) hemoglobin snížil (89%) počet lymfocytů snížil (84%) alt Zvýšil se (68%) Počet destiček (56%) se snížil (55%) se snížil (55%) se snížil (55%) fosférus (55%) fosféros (53%) Počet bílých krvinek se snížil (50%) Absolutní počet neutrofilů se snížil (42%) alkalická fosfatáza se zvýšila (41%) kreatinové kinázy (36%) a amyláza se zvýšila (32%).

Tabulka 7 identifikuje nežádoucí účinky větší nebo rovné 10% u všech stupňů a stupňů 3 nebo 4 (3/4) pro bezpečnostní populaci CP CP fáze 3.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky (10% nebo vyšší) u pacientů s nově diagnostikovaným CML ve studii bosutinibu 400 mg*

V randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovaným CP CML jeden pacienta ve skupině ošetřených Bosulifem zažil prodloužení QTCF stupně 3 (> 500 ms). Pacienti s nekontrolovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním včetně prodloužení intervalu QT byli vyloučeni protokolem.

Tabulka 8 identifikuje klinicky relevantní nebo závažné abnormality laboratorního testu stupně 3/4 pro nově diagnostikovanou bezpečnostní populaci CML fáze 3.

Tabulka 8: Vyberte laboratorní abnormality (> 20%), které se zhoršily z výchozí hodnoty u pacientů s novomandiagnizovaným CML ve studii bosutinibu 400 mg*

Nežádoucí účinky u dospělých pacientů s imatinib -rezistentním nebo insolovaným PH CP AP a BP CML

Klinická studie s jedním ramenem zapsala pacienty s PH CP AP nebo BP CML as rezistencí nebo intolerancí vůči předchozí terapii [viz viz Clinical Studies ]. The safety population (received at least 1 dose of Bodof) included 546 CML patients:

• Dvě set osmdesát čtyři (284) pacientů s CP CML dříve léčeným pouze imatinibem, kteří měli střední trvání léčby Bosulif 26 měsíců (rozmezí: 0,2 až 155 měsíců) a střední intenzita dávky 437 mg/den.
• Sto devatenácti (119) pacientů s CP CML dříve léčených imatinibem a alespoň 1 dalším inhibitorem tyrosin kinázy (TKI), kteří měli střední dobu léčby Bosulif 9 měsíců (rozmezí: 0,2 až 148 měsíců) a střední dávkovou intenzitou 427 mg/den.
• Sto čtyřicet tři (143) pacientů s CML s pokročilou fází (ADVP) včetně 79 pacientů s AP CML a 64 pacientů s BP CML. U pacientů s AP CML a BP CML byla střední trvání léčby Bosulif 10 měsíců (rozmezí: 0,1 až 140 měsíců) a 3 měsíce (rozmezí: 0,03 až 71 měsíců). Střední intenzita dávky byla 406 mg/den a 456 mg/den v kohortách AP CML a BP CML.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 30% pacientů v bezpečnostní populaci studie s jedním ramenem u pacientů s CML (n = 546), kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii. Vážné nežádoucí účinky hlášené u> 2%pacientů zahrnovaly pneumonii (7%) pleurální výpotek (6%) pyrexie (NULL,7%) koronární onemocnění tepen (NULL,5%) dušnost (NULL,6%) vyrážky (NULL,2%) trombocytopenie (2%) břišní (2%) a 2%).

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 12 pacientů (NULL,2%) v důsledku onemocnění koronárních tepen (NULL,9%) pneumonie (NULL,4%) respirační selhání (NULL,4%) gastrointestinální krvácení (NULL,2%) akutní poškození ledvin (NULL,2%) a akutního edému z plicního z plic (NULL,2%).

Trvalé přerušení bosutinibu v důsledku nežádoucí reakce došlo u 22% pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii. Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení u> 2%pacientů, zahrnovaly trombocytopenii (6%) dysfunkci jater (NULL,3%) a neutropenie (2%).

Modifikace dávky (přerušení nebo snížení dávky) bosutinibu v důsledku nežádoucí reakce došlo u 66% pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii. Nežádoucí účinky, které vyžadovaly přerušení dávky nebo snížení u> 5%pacientů, zahrnovala trombocytopenie (24%) průjem (14%) vyrážka (13%) jaterní dysfunkce (10%) neutropenie (9%) pleurální výtok (8%) zvracení (7%) anemimie (6%) a abdominální (6%).

The most common adverse reactions in ≥20% of patients in the safety population of the single-arm trial in patients with CML (N=546) who were resistant or intolerant to prior therapy were diarrhea (83%) nausea (47%) rash (46%) abdominal pain (45%) vomiting (39%) fatigue (33%) pyrexia (28%) hepatic Dysfunkce (27%) infekce dýchacích cest (24%) kašel (23%) a bolest hlavy (21%).

The most common laboratory abnormalities that worsened from baseline in ≥20% were creatinine increased (93%) hemoglobin decreased (91%) lymphocyte decreased (80%) platelets decreased (69%) absolute neutrophil count (54%) ALT increased (53%) calcium decreased (53%) white blood cell count decreased (52%) urate increased (48%) AST increased (47%) Fosfor snížil (39%) alkalická fosfatáza se zvýšila (39%) lipáza (28%) vzrostla (25%) draslík (24%) se zvýšil draslík (23%). Viz tabulka 10 pro laboratorní abnormality stupně 3/4.

Tabulka 9 identifikuje nežádoucí účinky větší nebo rovné 10% pro všechny známky a stupně 3 nebo 4 pro bezpečnostní populaci fáze 1/2 CML na základě dlouhodobého sledování.

Tabulka 9: Nežádoucí účinky (10% nebo vyšší) u pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii v pokusu s jedním ramenem*

Ve studii s jedním ramenem u pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii 2 pacienty (NULL,4%) interval QTCF o více než 500 milisekund. Pacienti s nekontrolovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním včetně prodloužení intervalu QT byli vyloučeni protokolem

Tabulka 10 identifikuje klinicky relevantní nebo závažné abnormality laboratorního testu stupně 3/4 pro bezpečnostní populaci studie u pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii založené na dlouhodobém sledování.

Tabulka 10: Počet (%) pacientů s klinicky relevantními abnormalitami laboratorních testů všech třídy nebo stupně 3/4 v bezpečnostní populaci studie pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii*

Dětský Patients With Newly-Diagnosed CP Ph+ CML nebo CP Ph+ CML That Is Resistant Or Intolerant To Prinebo Therapy

Bezpečnost bosulifu byla hodnocena v Bchildu s jednou ramenem pro léčbu dětských pacientů ve věku 1 rok a starší s nově diagnostikovaným CP pH CML nebo u pacientů s CP PH CML, kteří jsou rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii [viz viz předchozí terapie [viz viz předchozí terapie [viz viz předchozí terapie [viz viz předchozí terapie [viz viz předchozí terapie [viz viz předchozí terapie [viz viz předchozí terapie [viz předchozí terapie [viz předchozí terapii [ Clinical Studies ]. Patients received Bodof (n = 49) 300 mg/m ² do 400 mg/m ² neboally once daily until disease progression nebo unacceptable toxicity. The median time on treatment with Bodof was 12.2 months (range 0.2 to 60.9 months). Among patients who received Bodof 77.6% were exposed fnebo 6 months nebo longer a 51% were exposed fnebo one year nebo longer.

U 20% pacientů došlo k trvalému přerušení bosulifu v důsledku nežádoucí reakce. Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení u 2 nebo více pacientů, zahrnovaly zvýšené (6%) ast (4%) průjem (4%) únava (4%) a vyrážka makulo-papulární (4%).

Nejběžnější nežádoucí účinky u ≥ 20% pediatrických pacientů ošetřených Bosulif byly průjem břišní bolest zvracení nevolné únavy jaterní dysfunkce bolesti hlavy hlavy snižovaly chuť k jídlu a zácpu. Tabulka 11 shrnuje nežádoucí účinky v Bchildu.

Tabulka 11: Nežádoucí účinky (10% nebo vyšší) u pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným CP PH CML nebo CP PH CML rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii, kteří obdrželi bosulif v Bchildu

Nejběžnějšími laboratorními abnormalitami, které se zhoršily ze základní linie u ≥ 20% pacientů, byly zvýšené alanin aminotransferázy alanin aminotransferázy Zvýšené počet a aspartát aminotransferázy Zvýšil se počet glukózy Zvýšené snížení hemoglobinu snižované neutrofily neutrofil Snížený se zvýšil a zvýšil se CPK a CPK se zvýšil a zvýšila CPK.

Tabulka 12 shrnuje laboratorní testovací abnormality v Bchildu.

Tabulka 12: Laboratorní abnormality (≥ 20%), které se zhoršily z výchozí hodnoty u pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným CP PH CML nebo CP PH CML nebo netolerantní vůči předchozí terapii, kteří obdrželi bosulif v Bchildu

Další nežádoucí účinky z více klinických studií

The following adverse reactions were reported in patients in clinical trials with BOSULIF (less than 10% of BOSULIF-treated patients). They represent an evaluation of the adverse reaction data from all 1372 patients with leukemia who received at least 1 dose of single-agent BOSULIF. These adverse reactions are presented by system organ class and are ranked by frequency. These adverse reactions are included based on clinical relevance and ranked in order of decreasing seriousness within each category.

Poruchy krve a lymfatického systému: 0,1% a méně než 1% - febrilní neutropenie

Srdeční poruchy: 1% a méně než 10% -Cardiální schémie (zahrnuje akutní koronární syndrom akutní infarkt myokardu angina pectoris angina nestabilní arteriosleróza koronární tepna Koronární onemocnění koronární tepna Koronární tepna Stenóza STENSICE SENUTICKÁ PERASIONÁ SEZALICKÁ PERUSIONA PÁSKÁ PERACIÁLNÁ PERACIÁLNÁ PÁSKÁ PERACIÁLNÁ PERASIONÁ PERASIONÁ PERASIONÁ SEZAVATELNÁ PERUSICKÁ PERUSE ACURICKÁ PERUSE ACURICKÁ PERUSE ACURICKÁ PERUSION PÁSKÁ PERUSIONU Kongenitivní kardiogenní šoková kardiorenální syndrom Ejekční frakce snížila selhání levé komory); 0,1% a méně než 1% - perikarditida

Poruchy ucha a labyrintu: 1% a méně než 10% -Tinnitus

Endokrinní poruchy: 1% a méně než 10% - hypotyreóza; 0,1% a méně než 1% - hypertyreóza

Gastrointestinální poruchy: 1% a méně než 10% - Gastritida pankreatitida (zahrnuje edematózní pankreatitidu pankreatická enzymy zvýšené pankreatitidu pankreatitida akutní pankreatitida chronická) gastrointestinální krvácení (zahrnuje anální krvácení Heastric Heastric Hestorhage Horní hemoruň Horní hemoruň Horní hemoruň Horní hemoruň) Horní hemoruň Horní hemoruň Horní hemoruň) Horní hemoruň) Horní hemoruň) Horní hemoruň)

Obecné poruchy a podmínky správních stránek: 1% a méně než 10% -Bolest

Poruchy imunitního systému: 1% a méně než 10% - hypersenzitivita drog; 0,1% a méně než 1% -Anafylaktický šok

Infekce a zamoření: 1% a méně než 10% - Bronchitida

Vyšetřování: 1% a méně než 10% - Elektrokardiogram QT prodloužený (zahrnuje elektrokardiogram QT prodloužený dlouhý qt syndrom)

Poruchy metabolismu a výživy: 1% a méně než 10% - Dehydratace

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: 1% a méně než 10% - Myalgia

Poruchy nervového systému: 1% a méně než 10% - Dysgeusia

Renal a Urinary Disneboders: 1% a méně než 10% -ACUTE SRUNTION LEIDNEE LEDNEY ZÍSKÁNÍ Selhání ledvin

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: 1% a méně než 10% - Plicní hypertenze (zahrnuje plicní hypertenzi plicní arteriální hypertenze plicní arteriální tlak se zvýšil); 0,1% a méně než 1% -akutní plicní edém (zahrnuje akutní plicní edém plicní edém) Intersticiální plicní onemocnění Respirační selhání

Skin a subkutánní poruchy: 0,1% a méně než 1% - Erythema Multiforme

Zážitek z postmarketingu

Během použití bosulifu byly identifikovány následující další nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy krve a lymfatického systému: Trombotická mikroangiopatie

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Stevens-Johnsonův syndrom

Lékové interakce fnebo Bosulif

Vliv jiných léků na bosulif

Silné nebo mírné inhibitory CYP3A

Vyhněte se souběžnému použití silných nebo mírných inhibitorů CYP3A s bosulifem. Bosutinib je substrát CYP3A. Současné použití se silným nebo mírným inhibitorem CYP3A zvyšuje bosutinib Cmax a AUC [viz Klinická farmakologie ], což může zvýšit riziko toxicity.

Silné induktory CYP3A

Vyhněte se souběžnému použití silných induktorů CYP3A s bosulifem. Bosutinib je substrát CYP3A. Současné použití se silným induktorem CYP3A snižuje bosutinib Cmax a AUC [viz Klinická farmakologie ], což může snížit účinnost Bosulif.

Inhibitory protonového čerpadla (PPI)

Jako alternativa k PPI používají krátkodobé antacidy nebo blokátory H2 a oddělené dávkování o více než 2 hodiny od dávkování Bosulif. Bosutinib zobrazuje pH závislé vodné rozpustnosti Současné použití s ​​PPI snižuje bosutinib CMAX a AUC [viz Klinická farmakologie ], což může snížit účinnost Bosulif.

Varování pro Bosulif

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Bosulif

Gastrointestinální toxicita

Průjem nevolnost zvracení a Bolest břicha occur with Bodof treatment. Monitnebo a manage patients using staards of care including antiprůjemls antiemetics a fluid replacement.

V randomizované klinické studii u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným pH CML byl střední doba na nástup pro průjem (všechny známky) 4 dny a střední doba trvání na událost byla 3 dny.

U 546 dospělých pacientů ve studii s jedním ramenem u pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii, byl střední doba na nástup pro průjem (všechny stupně) 2 dny a střední doba trvání na událost byla 2 dny. Mezi pacienty, kteří zaznamenali průjem, byl střední počet epizod průjmu na pacienta během léčby bosulif 3 (rozmezí 1-268).

U 49 pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným CP PH CML nebo kteří měli CP PH CML, který byl rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii a střední doba na nástup pro průjem (všechny stupně) byl 2 dny a doba trvání byla 2 dny. U pacientů, kteří zaznamenali průjem, byl střední počet epizod průjmu na pacienta během léčby bosulifem 2 (rozmezí 1 - 198).

Správa gastrointestinální toxicity zadržená dávka snižuje nebo ukončete Bosulif podle potřeby [Viz [Viz Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Myelosuprese

Anémie a neutropenie trombocytopenie se vyskytují při léčbě Bosulif. Proveďte úplný krevní počet každý týden pro první měsíc terapie a poté měsíčně poté nebo jak je klinicky indikováno. Správa myelosuprese zadržená dávka snižuje nebo ukončete Bosulif podle potřeby Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Jaterní toxicita

Tlak may cause elevations in serum transaminases (alanine aminotransferase [ALT] aspartate aminotransferase [AST]).

Dva případy konzistentní s poškozením jater vyvolané léčivem (definované jako souběžné zvýšení v ALT nebo AST větší než nebo rovné 3 - ulivo s celkovým bilirubinem větším než 2– ul a alkalinní fosfatázou menší než 2 - ul) se vyskytly bez alternativních příčin. To představovalo 2 z 1711 pacientů v klinických studiích Bosulif.

U 268 dospělých pacientů z bezpečnostní populace v randomizované klinické studii u pacientů s nově diagnostikovanou CML ve skupině s léčbou Bosulif byl incidence zvýšení ALT 68,3% a zvýšená AST byla 56%. U pacientů, kteří zažili zvýšené transaminázy jakéhokoli stupně 73%, zažili první nárůst během prvních 3 měsíců. Střední čas na nástup zvýšeného ALT a AST byl 29 a 56 dní a střední doba trvání byla 19 a 15 dní.

U 546 dospělých pacientů ve studii s jedním ramenem u pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii, byl výskyt zvýšené ALT 53,3% a zvýšení AST bylo 46,7%. Šedesát procent pacientů zažilo nárůst ALT nebo AST. Většina případů zvýšení transaminázy v této studii došlo na začátku léčby; u pacientů, kteří zažili zvýšené transaminázy jakéhokoli stupně více než 81%, zažili první nárůst během prvních 3 měsíců. Střední doba na nástup zvýšeného ALT a AST byl 22 a 29 dní a střední doba trvání byla 21 dní.

U 49 pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným CP PH CML nebo kteří měli CP PH CML, který byl rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii, incidence na základě laboratorních údajů, které se zhoršily ze základní linie zvýšeného ALT, a zvýšeného AST 51%. Sedmdesát šest procent pacientů zažilo nárůst ALT nebo AST. Většina případů zvýšených transamináz se objevila na začátku léčby; u pacientů, kteří zažili zvýšené transaminázy jakéhokoli stupně 84% pacientů, zažili první zvýšení během prvních 3 měsíců. Střední doba na nástup pro nežádoucí účinky zvýšené ALT a AST byl 22 a 15 dní. Střední doba trvání nežádoucích účinků ve třídě 3 nebo 4 byla zvýšená ALT nebo AST 26 a 12 dní.

Proveďte testy jaterních enzymů měsíčně po dobu prvních 3 měsíců léčby Bosulif a jak je klinicky naznačeno. U pacientů s výškou transaminázy častěji monitorují jaterní enzymy. Podle potřeby zadržet dávku snižovat nebo ukončit Bosulif [viz Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Kardiovaskulární toxicita

Bodof can cause cardiovascular toxicity including cardiac failure left ventricular dysfunkce a cardiac ischemic events. Cardiac failure events occurred mneboe frequently in previously treated patients than in patients with newly diagnosed CML a were mneboe frequent in patients with advanced age nebo risk factnebos including previous medical histneboy of cardiac failure. Cardiac ischemic events occurred in both previously treated patients a in patients with newly diagnosed CML a were mneboe common in patients with cneboonary artery disease risk factnebos including histneboy of diabetes body mass index greater than 30 hypertension a vascular poruchy.

V randomizované studii dospělých pacientů s nově diagnostikovaným srdečním selháním CML došlo u 1,9% pacientů léčených bosulifem ve srovnání s 0,8% pacientů léčených imatinibem. Srdeční ischemické příhody se vyskytly u 4,9% pacientů léčených Bosulif ve srovnání s 0,8% pacientů léčených imatinibem.

Ve studii s jedním ramenem u dospělých pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii, byl pozorován srdeční selhání u 5,3% pacientů a srdeční ischemické události byly pozorovány u 4,9% pacientů léčených Bosulif.

Mezi 49 pediatrickými pacienty s nově diagnostikovaným CP PH CML nebo kteří měli CP PH CML, který byl rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii 4 (8%) pacientů (8%) pacientů s srdečními příhody 1-2 včetně tachykardie (n = 2) angina pectoris pravý Block Block Block a blok sinus tachykardie (n = 1 každý).

Monitorujte pacienty na příznaky a symptomy v souladu se srdečním selháním a srdeční ischemií a léčbu se podle klinicky uvedeného. Přerušení dávky omezit nebo ukončit Bosulif podle potřeby Dávkování a podávání ].

Retence tekutin

K udržení tekutin dochází u Bosulifu a může se projevit jako perikardiální výpot plicního výpostice plicního edému a/nebo periferního edému.

V randomizované klinické studii s 268 dospělými pacienty s nově diagnostikovaným CML u pacientů s léčbou Bosutinib Léčeb 3 (NULL,1%) došlo k závažné retenci tekutin u stupně 3 1 pacientku perikardiální výpotce stupně 3 a 2 pacienti zažili pleurální výpot stupně 3.

U 546 dospělých pacientů ve studii s jedním ramenem u pacientů s PH CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii stupně 3 nebo 4 retence tekutin, byla hlášena u 30 pacientů (6%). Někteří pacienti zažili více než jednu retenční událost tekutin. Konkrétně 24 pacientů došlo k výpotku stupně 3 nebo 4 pleurálních 9 pacientů došlo k perikardiálním výpotkům stupně 3 nebo 4 a 6 pacientů zažilo edém stupně 3.

U 49 pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným CP PH CML nebo kteří měli CP PH CML, který byl rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii stupeň 1-2 perifázní periferní edém a edém obličeje.

Monitorujte a řídí pacienty pomocí standardů péče. Přerušení dávky omezit nebo ukončit Bosulif podle potřeby Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Renal Toxicity

U pacientů léčených Bosulifem došlo k poklesu odhadované míry glomerulární filtrace (EGFR). Tabulka 5 identifikuje posun z výchozí hodnoty k nejnižší pozorované EGFR během terapie Bosulif u pacientů ve sdružených studiích leukémie bez ohledu na linii terapie. Střední doba trvání terapie Bosulifem byla u pacientů v těchto studiích přibližně 24 měsíců (rozmezí 0,03 až 155).

Tabulka 6: Posun od základní linie k nejnižší pozorované skupině EGFR během bezpečnosti léčby v klinických studiích (n = 1372)*

Celkově 45% pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným CP pH CML nebo rezistentním nebo netolerantním CP pH CML, kteří měli normální EGFR na začátku, se posunuli na maximum mírných a 40% pediatrických pacientů, kteří měli mírnou EGFR na začátku léčby.

Monitorujte funkci ledvin na začátku a během léčby bosulifem se zvláštní pozorností na pacienty, kteří mají již existující poškození ledvin nebo rizikových faktorů pro renální dysfunkci. Zvažte úpravu dávky u pacientů s výchozím a léčbou vznikajícím poškozením ledvin [viz Dávkování a podávání ].

Toxicita embryo-fetální

Na základě zjištění ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku může Bosulif způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje, které by informovaly o riziku spojeném s drogami. Ve studiích reprodukce zvířat prováděných u potkanů ​​a králíků ústní podávání bosutinibu během organogeneze způsobily nepříznivé vývojové výsledky včetně strukturálních abnormalit embryo-fetální úmrtnosti a změny růstu při mateřských expozicích (AUC) již od 1,2 vícenásobku lidské expozice v dávce 500 mg/den. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a 2 týdny po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu a Pokyny pro použití ).

Dávkování a podávání

Poskytněte pacientům, aby si vzali Bosulif přesně tak, jak je předepsán, aby nezměnili svou dávku nebo aby přestali brát Bosulif, pokud jim není řečeno, aby tak učinili lékařem. Pokud pacienti chybí dávka po 12 hodinách, mělo by být doporučeno, aby v pravidelném čase vzali další naplánovanou dávku. Neměla by být přijata dvojitá dávka, aby se nahradila jakoukoli zmeškanou dávku. Poraďte pacientům, aby si vzali bosulif s jídlem. Pacienti by měli být informováni: Polykání tabletů celé. Nerušte se zlomejte nebo neřešte tablet. Nedotýkejte se drcených nebo rozbitých tablet. Pacienti by měli být informováni: tobolky mohou být pohlceny celé. Pro ty, kteří nemohou spolknout kapsle celku, může být kapsle otevřena a obsah smíchán s jablečnou omáčkou nebo jogurtem.

Gastrointestinální toxicita

Poraďte pacientům, že mohou zažít průjem nevolnost zvracení bolesti břicha nebo krev ve svých stolicích s bosulifem a rychle vyhledat lékařskou pomoc pro tyto příznaky [Viz viz [Viz Varování a preventivní opatření ].

Myelosuprese

Poraďte se pacientům o možnosti rozvoje nízkého počtu krvinek a okamžitě nahlásit horečku jakýkoli návrh infekce nebo příznaků nebo příznaků naznačujících krvácení nebo snadné modřiny [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Jaterní toxicita

Poraďte pacientům o možnosti rozvoje abnormalit funkce jater a okamžitě nahlásit žloutenka [vidět Varování a preventivní opatření ].

Kardiovaskulární toxicita

Doporučujte pacientům, že byly hlášeny srdeční selhání dysfunkce levé komory a srdeční ischemické příhody. Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud se vyskytnou nějaké příznaky naznačující srdeční selhání a srdeční ischémie, jako je přírůstek hmotnosti dechu nebo retence tekutin [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Retence tekutin

Poraďte pacientům o možnosti rozvoje retence tekutin (přírůstek na váhu nebo dušnost otoku) a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Renal Toxicity

Poraďte pacientům o možnosti rozvoje problémů s ledvinami a okamžitě nahlásit časté močení polyurie nebo oligurie [viz Varování a preventivní opatření ].

Nežádoucí účinky

Doporučují pacientům, že mohou zažít jiné nežádoucí účinky, jako jsou infekce respiračních cest, která únava ztráta únavy chuti k jídlu závratě bolest vzadu Artralgia Pruritus s Bosulifem a hledat lékařskou péči, pokud jsou příznaky významné. Existuje možnost anafylaktického šokovat [vidět Kontraindikace a Nežádoucí účinky ].

Toxicita embryo-fetální

Doporučujte samicům informovat svého poskytovatele zdravotní péče, zda jsou těhotné nebo otěhotní. Poraďte pacientům o riziku plodu a potenciální ztrátě těhotenství [viz Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 týdnů po obdržení poslední dávky bosulifu [viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Doporučujte kojení žen, aby se kojely během léčby bosulifem a 2 týdny po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce

Poraďte se s pacienty, že bosulif a některé další léky, včetně léků na protiopatření nebo bylinné doplňky (jako je Wath John's Wort), mohou navzájem interagovat a mohou změnit účinky bosulifu [viz viz Lékové interakce ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Tlak was not carcinogenic in rats nebo transgenic mice. The rat 2-year carcinogenicity study was conducted at bosutinib neboal doses up to 25 mg/kg in males a 15 mg/kg in females. Exposures at these doses were approximately 1.5 times (males) a 3.1 times (females) the human exposure at the 400 mg dose a 1.2 times (males) a 2.4 times (females) exposure in humans at the 500 mg dose. The 6-month RasH2 transgenic mouse carcinogenicity study was conducted at bosutinib neboal doses up to 60 mg/kg.

Tlak was not mutagenic nebo clastogenic in a battery of tests including the bacteria reverse mutation assay (Ames Test) the in vitro assay using human peripheral blood lymphocytes a the micronucleus test in neboally treated male mice.

V studii plodnosti krysy byli samci ošetření léčiva ošetřeni léčivem s neošetřenými ženami nebo byli neošetření samci spářeny se ženami ošetřenými drogami. Ženy byly podávány léčivo z předběžného pořadí přes časný embryonální vývoj. Dávka 70 mg/kg/den bosutinibu vedla ke snížení plodnosti u mužů, jak prokázalo 16% snížení počtu těhotenství. V této dávce nebyly v mužských reprodukčních orgánech žádné léze. Tato dávka 70 mg/kg/den vedla k expozici (AUC) u samců potkanů ​​přibližně 1,5krát a rovná se expozici člověka v doporučených dávkách 400 a 500 mg/den. Plodnost (počet těhotenství) nebyla ovlivněna, když byly samice potkanů ​​léčeny bosutinibem. Byly však zvýšené embryonální resorpce při vyšších nebo rovných 10 mg/kg/den bosutinibu (NULL,6 a 1,2krát větší expozice v doporučených dávkách 400 a 500 mg/den) a snížené implantace a snížený počet životaschopných embryí/500 mg/denního denního nebo denního denního nebo denního denního/denního denního nebo 500 mg/denního denního nebo 500 mg/denního denního nebo 500 mg/denního denního nebo 500 mg/kg/den 500 mg/kg. respektive).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě zjištění ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku Bosulif může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [viz Klinická farmakologie ].

U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje, které by informovaly o riziku spojeném s drogami. Ve studiích reprodukce zvířat prováděných u potkanů ​​a králíků ústní podávání bosutinibu během organogeneze způsobily nepříznivé vývojové výsledky, včetně strukturálních abnormalit embryo-fetální úmrtnosti a změny růstu při mateřských expozicích (AUC) již od 1,2, než je lidská expozice v dávce 500 mg/den/den Data ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají riziko na pozadí vrozená vada ztráta nebo jiné nepříznivé výsledky. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studii plodnosti potkana a studie raného embryonálního vývoje byl bosutinib podáván perorálně ženským potkanům po dobu přibližně 3 až 6 týdnů v závislosti na den páření (2 týdny před soužitím s neošetřenými chovatelskými muži až do den gestace [GD] 7). Zvýšené embryonální resorpce se vyskytly při větší nebo rovné 10 mg/kg/den bosutinibu (NULL,6 a 1,2krát větší expozice v doporučených dávkách 400 nebo 500 mg/den) a snížená implantace a snížená počet embryí/500 mg/denní denní nebo 500 mgg/denní hodnoty 400 mgs 400 mg/denního denního denního nebo 500 mg/denního dne 400 mg/denní denní nebo 500 mg/kg/kg/den 500 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/den 500 mg/kg/kg/den 500 mg/kg/den 500 mg/kg/kg/den 500 mg/kg/den 500 mg/kg/kg/den 500 mg/kg/den 500 mg/kg/kg/kg/den 500 mg/kg/den 500 mg/kg. respektive).

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje prováděné u králíků byl bosutinib podáván orálně těhotným zvířatům v období organogeneze v dávkách 3 10 a 30 mg/kg/den. Při mateřsky toxické dávce 30 mg/kg/den bosutinibu existovaly anomálie fetálních (fúzovaných sternebrae a 2 plody měly různá viscerální pozorování) a přibližné 6% pokles tělesné hmotnosti plodu. Dávka 30 mg/kg/den vedla k expozicím (AUC) přibližně 5,1 a 3,8násobku expozice člověka v doporučených dávkách 400 a 500 mg/den.

Vystavení plodu radioaktivitě odvozené od bosutinibu během těhotenství bylo prokázáno ve studii placentární přenosy u těhotných potkanů. U studie pre-a postnatálního vývoje potkana byla bosutinib podávána perorálně těhotným zvířatům v období organogeneze do 20. dne v dávkách 10 30 a 70 mg/kg/den. Snížený počet narození štěňat se vyskytl při větší nebo rovné 30 mg/kg/den bosutinibu (NULL,4 a 2,5násobek expozice člověka v doporučených dávkách 400 nebo 500 mg/den) a zvýšené výskyt celkové ztráty odpadku a snížený růst po narození po narození došlo po 400 mg/kg/den, došlo k výskytu při doporučení v rámci 400, které byly vyvíjeny při doporučení v rámci doručené doručené dojezdy nebo 50 kg/kg/kg/den. Mg/den).

Laktace

Shrnutí rizika

Nejsou k dispozici žádná data týkající se přítomnosti bosutinibu nebo jeho metabolitů v lidském mléce nebo jeho účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka. Bosutinib je však přítomen u mléka koltačních potkanů. Kvůli potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojení ošetřovatelského dítěte se během léčby Bosulif a 2 týdny po poslední dávce nedoporučuje.

Údaje o zvířatech

Po jedné radioaktivované dávce bosutinibu na laktační krysy byla radioaktivita přítomna v plazmě kojícího potomka po dobu 24 až 48 hodin.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Na základě zjištění ze studií na zvířatech může Bosulif způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [viz Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství

Ženy reprodukčního potenciálu by měly mít těhotenský test před zahájením léčby bosulifem.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce (metody, které mají za následek méně než 1% míry těhotenství) během léčby bosulifem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce.

Neplodnost

Riziko neplodnosti u žen nebo mužů reprodukčního potenciálu nebylo u lidí studováno. Na základě zjištění ze studií na zvířatech může Bosulif způsobit sníženou plodnost u žen a mužů reprodukčního potenciálu [viz Neklinická toxikologie ].

Dětský Use

Bezpečnost a účinnost Bosulifu byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku ve věku 1 rok a starší s nově diagnostikovaným CP PH CML a CP PH CML, který je rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii.

Použití bosulifu pro tyto indikace je založeno na datech z Bchildu [NCT04258943]. Studie zahrnovala pediatrické pacienty s nově diagnostikovaným CP PH CML v následujících věkových skupinách: 2 pacienty ve věku 1 rok až do méně než 6 let ve věku 3 pacientů ve věku 6 let do méně než 12 let a 10 pacientů ve věku 12 let do méně než 17 let. Studie také zahrnovala pediatrické pacienty s CP PH CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii v následujících věkových skupinách: 4 pacienti ve věku 1 rok až 6 let věku 10 pacientů ve věku mladších 12 let a 10 pacientů ve věku 12 let do mladší 17 let. [vidět Nežádoucí účinky a Clinical Studies ]. BSA-nnebomalized apparent clearance in 27 pediatric patients aged 4 to <17 years (141.3 L/h/m²) was 29% higher than BSA-nnebomalized apparent clearance in adult patients with CP Ph+ CML (109.2 L/h/m²) [vidět Klinická farmakologie ]. The recommended dosage of Bodof in pediatric patients is based on body-surface area (BSA) [vidět Dávkování a podávání ].

Bezpečnost a účinnost bosulifu u pediatrických pacientů mladších než 1 rok věku s nově diagnostikovaným CP PH CML pediatrickým pacienty mladší než 1 rok věku s CP PH CML, která je rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii a pediatrickými pacienty s AP PH PH CML nebo BP PH CML.

Geriatrické použití

Ve studii s jedním ramenem u pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii Bosulif u pacientů s PH CML 20%, bylo věku 65 a více než 4% bylo 75 a více. Z 268 pacientů, kteří dostávali bosutinib ve studii pro nově diagnostikované CML 20%, bylo věku 65 let a více než 5% bylo 75 a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty a jinými hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Renal Impairment

Snižte počáteční dávku bosulifu u pacientů se středním (clearance kreatininu [CLCR] 30 až 50 ml/min odhadovanou Cockcroft-Gault (C-G)) a závažným (CLCR menším než 30 ml/min C-G) renální zhoršení na začátku. U pacientů, kteří mají klesající funkci ledvin, zatímco na Bosulifu, kteří nemohou tolerovat počáteční dávku, postupuje do doporučení pro úpravu dávky pro toxicitu [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Bodof has not been studied in patients undergoing hemodialysis.

Poškození jater

Snižte dávkování Bosulif u pacientů s poškozením jater (dítě-pugh a b nebo c) [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Bosulif

Zkušenosti s předávkováním Bosulif v klinických studiích byly omezeny na izolované případy. S předávkováním nebyly spojeny žádné závažné nežádoucí účinky. Pacienti, kteří předávkovci Bosulifu předávají předávkování, by měli být pozorováni a podáni odpovídající podpůrnou léčbu.

Kontraindikace pro bosulif

Bodof is contraindicated in patients with a histneboy of hypersensitivity to Bodof. Reactions have included anaphylaxis [vidět Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie fnebo Bosulif

Mechanismus působení

Tlak is a TKI. Tlak inhibits the BCR-ABL kinase that promotes CML; it is also an inhibitnebo of Src-family kinases including Src Lyn a Hck. Tlak inhibited 16 of 18 imatinib-resistant fneboms of BCR-ABL kinase expressed in murine myeloid cell lines. Tlak did not inhibit the T315I a V299L mutant cells.

Farmakodynamika

S vyšší expozicí bosutinibu v klinických studiích byla pozorována větší pravděpodobnost odpovědi a větší pravděpodobnost bezpečnostních událostí. Časový průběh farmakodynamické odpovědi bosutinibu nebyl plně charakterizován.

Srdeční elektrofyziologie

Při jedné perorální dávce 500 mg bosulifu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A) bosulif neprodlouží interval QT v klinicky relevantním rozsahu.

Farmakokinetika

Tlak pharmacokinetics were assessed folnízkýing neboal dosing with food in adult patients with CML a were presented as geometric mean (CV%) unless otherwise specified.

Tlak exhibits dose propnebotional increases in Cmax a AUC over the neboal dose range of 200 to 800 mg (0.33 to 1.3 times the maximum approved recommended dosage of 600 mg). Tlak steady state Cmax was 127 ng/mL (31%) Ctrough was 68 ng/mL (39%) a AUC was 2370 ng•h/mL (34%) folnízkýing multiple neboal doses of Bodof 400 mg; Tlak steady state Cmax was 171 ng/mL (38%) Ctrough was 91 ng/mL (42%) a AUC was 3150 ng•h/mL (38%) folnízkýing multiple neboal doses of Bodof 500 mg. No clinically significant differences in the pharmacokinetics of bosutinib were observed folnízkýing administration of either the tablet nebo capsule dosage fneboms of Bodof at the same dose under fed conditions.

Vstřebávání

Střední bosutinib (minimální maximální) čas-do CMAX (TMAX) byl 6,0 (NULL,0 6,0) hodin po perorálním podávání jediné perorální dávky bosulif 500 mg s potravinami. Absolutní biologická dostupnost byla 34% u zdravých subjektů.

Účinek jídla

Tlak Cmax increased 1.8-fold a AUC increased 1.7-fold when Bodof tablets were given with a high fat meal to healthy subjects compared to administration under fasted condition. Tlak Cmax increased 1.6-fold a AUC increased 1.5-fold when Bodof tobolky were given with a high fat meal to healthy subjects compared to administration under fasted condition. The high-fat meal (800-1000 total calneboies) consisted of approximately 150 protein calneboies 250 carbohydrate calneboies a 500-600 fat calneboies.

Po podávání bosulif tobolky, která byla otevřena, a obsah smíchaný s jablečnou omáčkou nebo jogurtem bezprostředně před použitím, nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice bosutinibu.

Rozdělení

Průměrný (SD) zjevný distribuční objem bosutinibu je 6080 (1230) L po perorální dávce 500 mg bosulifu. Vazba proteinu bosutinibu je 94% in vitro a 96% bývalý život a is independent of concentration.

Odstranění

Průměrná (SD) bosutinibová terminální fáze eliminace poločasů (T½) byla 22,5 (NULL,7) hodin a průměrná (SD) zjevná vůle byla 189 (48) L/h po jedné perorální dávce bosulifu.

Metabolismus

Tlak is primarily metabolized by CYP3A4.

Vylučování

Po jedné perorální dávce [ ¹⁴ C] radioaktivně značený bosutinib bez potravin 91,3% dávky bylo získáno ve stolici a 3,3% dávky se získávalo v moči.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Tlak AUC increased 1.4-fold in subjects with moderate renal impairment (CLcr: 30 to 50 ml/min estimated by Cockcroft-Gault (C-G)) a increased 1.6-fold in subjects with severe renal impairment (CLcr less než 30 ml/min) folnízkýing a single neboal dose of Bodof 200 mg (0.33 times the maximum approved recommended dosage of 600 mg). No clinically significant difference in the pharmacokinetics of bosutinib was observed in subjects with mild renal impairment (CLcr: 51 to 80 mL/min C-G). Bodof has not been studied in patients undergoing hemodialysis.

Pacienti s poškozením jater

Tlak Cmax increased 2.4-fold 2-fold a 1.5-fold a AUC increased 2.3-fold 2-fold a 1.9-fold in hepatic impairment Child-Pugh A B a C respectively folnízkýing a single neboal dose of Bodof 200 mg (0.33 times the maximum approved recommended dosage of 600 mg).

Dětský Patients

Farmakokinetika bosutinibu u 27 pediatrických pacientů ve věku 4 až 17 let u nově diagnostikovaného CP PH CML nebo rezistentním/intolerantním CP PH CML byla hodnocena v rozmezí dávky 300 mg/m ² do 400 mg/m ² spravováno orálně jednou denně s jídlem. Expozice se zvýšila v dávce poměrně v rozmezí dávky 300 mg/m ² do 400 mg/m ² . Medián bosutinibu (Min Max) Tmax je přibližně 3 hodiny po dávce (1 8 hodin). U 15 pediatrických pacientů ve věku 4 až 17 let, kteří dostali 300 mg/m ² Denní ustálený stav CMAX byl 159 ng/ml (42%) Ctrough byl 49 ng/ml (53%) a AUC byla 2027 ng • H/ml (47%). U 6 pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří dostali 400 mg/m ² Denní ustálený stav CMAX byl 198 ng/ml (37%) Ctrough byl 42 ng/ml (105%) a AUC byla 2514 ng • H/ml (35%).

Zvýšení BSA korelovalo se zvýšením zjevného clearance a expoziční metriky se významně nelišilo v rámci BSA nebo věku u pediatrických pacientů po schváleném doporučeném dávkování založeném na BSA.

Studie interakce léčiva

Clinical Studies

Silné inhibitory CYP3A

Tlak Cmax increased 5.2-fold a AUC increased 8.6-foldfolnízkýing a single dose of Bodof 100 mg (0.17 times the maximum approved recommended dosage) without food when used concomitantly with 400 mg ketoconazole (a strong CYP3A inhibitnebo) administered over multiple daily doses.

Mírné inhibitory CYP3A

Tlak Cmax increased 1.5-fold a AUC increased 2.0-fold folnízkýing a single dose of Bodof 500 mg with food when administered concomitantly with 125 mg aprepitant (a moderate CYP3A inhibitnebo).

Silné induktory CYP3A

Tlak Cmax decreased by 86% a AUC decreased by 94% folnízkýing a single dose of Bodof 500 mg with food administered concomitantly with multiple daily doses of 600 mg of rifampin (a strong CYP3A inducer).

Inhibitory protonové čerpadla

Lansoprazol snížil bosutinib CMAX o 46% a AUC o 26% po jedné perorální dávce bosulif 400 mg bez potravin, když byl použit souběžně s lansoprazolem 60 mg (inhibitor protonové čerpadla) podávaného při více denních dávkách. Bosutinib zobrazuje pH dependentní vodnou rozpustnost in vitro [vidět POPIS ].

P-gp substráty

Při současném použití s ​​dabigatranem etexilate mesylátem (p-glykoprotein (P-gp)) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice bosutinibu).

Studie in vitro

Systémy transportérů

Tlak inhibits breast cancer resistance protein (BCRP)but does not inhibit neboganic anion transpneboting polypeptide (OATP)1B1 OATP1B3 neboganic anion transpneboter (OAT)1 OAT3 neboganic cation transpneboter (OCT)1 a OCT2.

Clinical Studies

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným CP PH CML

Účinnost bosulifu u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází pH CML byla hodnocena v bosutinibové studii v in ve studii v bosutinibu v F Irst-line Chr O Nic myelogenní leukémie t RE Studie ATmentu (BODOR): Multicentrická studie o otevřeném bloku fáze 3 o bosutinibu versus imatinib u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou chronickou chronickou myelogenní leukémií [NCT02130557].

Předběžnou zkouškou je 2-randová randomizovaná multicentrická studie provedená za účelem zkoumání účinnosti a bezpečnosti bosulif 400 mg jednou denně ve srovnání s imatinib 400 mg jednou denně u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným CP PH CML. Studie randomizovala 536 pacientů (268 v každém rameni) s pH nebo pH-diagnostikovaným CP CML (úmyslně léčba [ITT] populace) včetně 487 pacientů s PH CML nesoucí B2A2 a/nebo B3A2 na výchozím stavu a kopií BCR-Abn> 0 (modifikované dotčení]. Randomizace byla stratifikována skóre Sokal a geografickým regionem. Všichni pacienti jsou léčeni a/nebo sledují až 5 let (240 týdnů). Účinnost byla hodnocena v populaci MITT. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti byla hlavní molekulární odpověď (MMR) po 12 měsících (48 týdnů) definovaná jako ≤0,1% BCR-ABL poměr v mezinárodním měřítku (odpovídající redukci log ze standardizované základní linie) s minimem 3000 ABL transkriptů, jak bylo hodnoceno centrální laboratoř. Mezi další výsledky účinnosti patřily CCYR do 12 měsíců definovaných jako absence pH metafáz v chromozomové bandingové analýze ≥ 20 metafáz odvozených z aspirátu kostní dřeně nebo MMR, pokud bylo přiměřené cytogenetické hodnocení nedostupné a MMR o 18 měsíců (72 týdnů).

V populaci Mitt v této studii bylo 57% pacientů mužů 78% bylo Kavkazských a 19% bylo 65 let nebo starších. Střední věk byl 53 let. Na začátku byla distribuce skóre rizika Sokal podobná u pacientů s bosutinibem a iMatinibtered (nízké riziko: 35% a 39%; střední riziko: 44% a 38%; vysoké riziko: 22% a 22%). Po minimálně 12 měsících sledovalo 78% z 246 pacientů ošetřených bosutinibem a 72% z 239 pacientů ošetřených imatinibem stále dostávalo léčbu as minimálně 60 měsíců po 60% a 60% pacientů bylo stále léčeno. Střední doba léčby byla 55,1 měsíce pro Bosulif a 55,0 měsíců pro imatinib.

Výsledky účinnosti z předchozího studie jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Shrnutí hlavní molekulární odpovědi (MMR) a úplné cytogenetické odpovědi (CCYR) léčebnou skupinou v modifikované populaci záměru (MITT) (MITT) (MITT) populace (MITT) (MITT) (MITT) (MITT)

Míra MMR ve 12. měsíci u všech randomizovaných pacientů (ITT populace) byla v souladu s populací MITT (47% [95% CI: 41 53] ve skupině s léčbou bosutinib a 36% [95% CI: 30 42] ve skupině s léčbou imatinibu; poměr pravděpodobnosti 1,57 [95% CI: 1,10 2,22]). MMR do 60 měsíců (týden 240) v populaci MITT byla 74% (95% CI: 69 80) ve skupině s léčbou bosutinibu a 66% (95% CI: 60 72) ve skupině iMatinib Léče; Poměr pravděpodobnosti 1,52 (95% CI: 1,02 2,25). MMR do 60 měsíců v populaci ITT byl také v souladu s populací MITT (NULL,57 [95% CI: 1,08 2,28]).

Po 60 měsících sledování byl střední doba MMR u respondentů 9,0 měsíců pro bosutinib a 11,9 měsíce pro imatinib.

O 60 měsíců byla míra MMR v každé rizikové skupině Sokal u pacientů ošetřených bosutinibem a imatinibem 78% a 72% u nízkých rizik 74% a 67% pro střední riziko a 68% a 52% pro vysoké riziko. Po 60 měsících sledování 6 (2%) pacientů s bosutinibem a 7 (3%) pacientů s imatinibem se při léčbě transformovali na AP CML nebo BP CML.

Po 60 měsících byla odhadovaná celková míra přežití 95% (95% CI: 91 97) ve skupině bosutinib a 94% (95% CI: 90 96) ve skupině imatinib.

Dospělí pacienti s imatinib -rezistentní nebo intolerantní PH CP AP a BP CML

Studie 200 (NCT00261846) byla prováděna multicentrická studie s otevřeným lamnem s otevřeným ramenem u pacientů s CML, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí terapii, aby se vyhodnotila účinnost a bezpečnost bosulif 500 mg jednou denně u pacientů s imatinib-rezistentním nebo-innaletním CML s CMl, nebo se dříve léčila 1 před více než předchozími TKI) nebo iMatinib-rezistentními nebo-intenzivními CML) nebo-iMaTinin nebo-infativními nebo-infitantními CML nebo-infitantními nebo-intentickými CML nebo-infatinujícími a-intentickými CMl nebo-infitantními nebo-infitantními CML nebo-infitantními nebo-intentickými CML nebo-infitantními CML nebo-intolent. Více než 1 TKI (imatinib následovaný dasatinibem a/nebo nilotinibem). Definice rezistence na imatinib zahrnovala (1) selhání nebo udržení jakéhokoli hematologického zlepšení do 4 týdnů; (2) selhání CHR o 3 měsíce cytogenetická odpověď o 6 měsíců nebo hlavní cytogenetická odpověď (MCYR) o 12 měsíců; (3) progrese onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi; nebo (4) přítomnost genetické mutace v genu BCR-Abl spojené s rezistencí na imatinib. Imatinib intolerance byla definována jako neschopnost tolerovat imatinib v důsledku toxicity nebo progrese na imatinibu a neschopnosti dostávat vyšší dávku v důsledku toxicity. Definice odporu a intolerance jak na dasatinib, tak nilotinibu byly podobné jako pro imatinib. Protokol byl změněn tak, aby vyloučil pacienty se známou anamnézou mutace T315I poté, co bylo do studie zapsáno 396 pacientů.

Koncové body účinnosti u pacientů s CP CML dříve léčenou 1 předchozí TKI (imatinib) byly míry dosažení MCYR do 24. týdne a trvání MCYR. Koncové body účinnosti u pacientů s CP CML dříve léčeným imatinibem a alespoň 1 dalším TKI byly kumulativní mírou dosažení MCYR do 24. týdne a trvání MCYR. Koncové body účinnosti u pacientů s dříve léčeným AP a BP CML byly potvrzeny CHR a celková hematologická odpověď (OHR).

Studie zapsala 546 pacientů s CP AP nebo BP CML. Z celkové populace pacientů bylo 73% rezistentní na imatinib a 27% bylo netolerantní imatinib. V této studii bylo 53% pacientů mužů 65% bylo Kavkazských a 20% bylo ve věku 65 let nebo starších. Z 546 léčených pacientů 506 bylo považováno za hodnotitelné pro hodnocení cytogenetické nebo hematologické účinnosti. Pacienti byli hodnoceni na účinnost, pokud dostali alespoň 1 dávku bosulifu a měli platné hodnocení účinnosti základní linie. U hodnotitelných pacientů bylo 262 pacientů s CP CML dříve léčeno 1 předchozí TKI (imatinib) 112 pacientů s CP CML dříve léčeným imatinibem a alespoň 1 dalšími TKI a 132 pacienty s pokročilou fází CML dříve léčených alespoň 1 TKI.

Střední doba trvání léčby Bosulif byla 26 měsíců u pacientů s CP CML dříve léčeným 1 TKI (imatinib) 9 měsíců u pacientů s CP CML dříve léčeným imatinibem a alespoň 1 další TKI 10 měsíců u pacientů s AP CML dříve léčeným alespoň iMatinibem a 3 měsíci u pacientů s BP CML byl dříve léčen s nejméně iMatinibem.

24týdenní účinnost a MCYR jsou kdykoli shrnuty v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost má za následek u pacientů s PH CP CML s rezistencí na nebo intolerance vůči imatinibu

Dlouhodobá analýza údajů o sledování byla založena na minimálně 60 měsících u pacientů s CP CML léčeným 1 předchozí TKI (imatinib) a minimálně 48 měsíců u pacientů s CP CML léčeným imatinibem a alespoň 1 další TKI. U 59,5% pacientů s CP CML léčených 1 předchozí TKI (imatinib), kteří dosáhli MCYR kdykoli nebylo dosaženo průměrného trvání MCYR. U těchto pacientů 65,4% a 42,9% mělo MCYR trvající nejméně 18 a 54 měsíců. U 40,2% pacientů s CP CML léčených imatinibem a nejméně 1 další TKI, kteří dosáhli MCYR kdykoli nebylo dosaženo průměrného trvání MCYR. U těchto pacientů 64,4% a 35,6% mělo MCYR trvající nejméně 9 a 42 měsíců. Ze 403 léčených pacientů s CP CML 20 pacientů potvrdilo transformaci onemocnění na AP nebo BP při léčbě bosulifem.

48týdenní účinnost má za následek u pacientů s akcelerovanou a výbuchem CML dříve léčených alespoň imatinibem je shrnuto v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost má za následek u pacientů s zrychlenou fází a fází BLAST CML dříve léčených alespoň imatinibem

Dlouhodobá analýza údajů o sledování byla založena na minimálně 48 měsících u pacientů s AP CML a BP CML. Ze 79 léčených pacientů s AP CML 3 pacienty potvrdilo transformaci onemocnění na BP během léčby Bosulif.

Dětský Patients With Newly-Diagnosed CP Ph+ CML Or With CP Ph+ CML With Resistance Or Intolerance To Prinebo Therapy

Účinnost bosulifu u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou (ND) chronickou fází (CP) PH CML a pacientů s rezistentním/intolerantem (R/I) CP PH CML byla hodnocena v BCHILD SUST [NCT04258943].

Studie BChild je multicentrická nerandomizovaná studie s otevřeným znakem prováděná za účelem identifikace doporučené dávky bosutinibu podávanou perorálně jednou denně u pediatrických pacientů s ND CP PH CML a pediatrickými pacienty s R/I CP PH CML, kteří dostali nejméně jeden předchozí TKI terapii, a to, aby byla hodnotí PK PK PK u pacientů s PK v oblasti PK v PK v oblasti PK v PK v PK PK u pacientů, a to, aby se u pacientů s R/I PH dostala při této léčbě TKI. Studie zapsala 28 pacientů s R/I CP PH CML léčeným Bosulifem při 300 mg/m ² do 400 mg/m ² neboally once daily a 21 patients with ND CP Ph+ CML treated at 300 mg/m ² neboally once daily. Efficacy outcomes included CCyR (defined as the absence of Ph+ metaphases in chromosome baing analysis of ≥20 metaphases nebo <1% BCR-ABL1–positive nuclei of at least 200 peripheral blood interphase nuclei analyzed by Fluneboescence In Situ Hybridization (FISH) nebo MMR if an adequate cytogenetic assessment was unavailable) MCyR (defined as CCyR nebo partial cytogenetic response of 1% to 35% Ph+ metaphases) a MMR (defined as ≤0.1% BCR-ABL ratio on international scale [IS]) at any time on study.

Pacienti s ND CP PH CML měli střední věk 14 let (rozmezí 5 až 17 let); 68% bylo mužů; 81% bylo bílé 14% bylo černých/afrických Američanů a 5% bylo nahlášeno.

Hlavní (MCYR) a kompletní (CCYR) cytogenetické reakce u pacientů s ND CP PH CML byly 76,2% (95% CI: 52,8 91,8) a 71,4% (95% CI: 47,8 88,7). MMR u pacientů s ND CP PH CML byl 28,6% (95% CI: 11,3 52,3). Střední doba sledování byla 14,2 měsíce (rozmezí: 1,1 26,3 měsíce) u pacientů s ND CP CML.

Pacienti s R/I CP PH CML zahrnovali n = 6 léčeni při 300 mg/m ² (NULL,75násobek doporučené dávky) n = 11 ošetřeno při 350 mg/m ² (NULL,875násobek doporučené dávky) a n = 11 při 400 mg/m ² . Celkově (n = 28) pacienti měli střední věk 11,5 let (rozmezí: 1 až 17 let); 57% bylo mužů; 43% bylo bílé 7% bylo černošských/afrických Američanů 14% bylo asijských a 36% závodů nebylo hlášeno.

Hlavní (MCYR) a kompletní (CCYR) cytogenetické reakce u pacientů s R/I CP PH CML byly 82,1% (95% CI: 63,1 93,9) a 78,6% (95% CI: 59,0 91,7). MMR u pacientů s R/I CP PH CML byla 50,0% (95% CI: 30,6 69,4). MR4.5 (definovaný jako BCR-ABL/ABL je ≤ 0,0032%) byl 17,9% (95% CI: 6,1 36,9). Ze 14 pacientů, kteří dosáhli MMR, dva pacienti ztratili MMR po 13,6 měsících a 24,7 měsíců při léčbě. Střední doba sledování pro celkové přežití byla 23,2 měsíce (rozmezí: 1,0 61,5 měsíce) u pacientů s R/I CP PH CML.

Informace o pacientovi pro bosulif

Bodof ^®
(Bah-su-lif)
(Bosutinib) tablety

Bodof ^®
(Bah-su-lif)
(Bosutinib) tobolky

Co je Bosulif?

Bodof is a prescription medicine used to treat:

• Dospělí a děti ve věku 1 rok a starší, kteří mají určitý typ leukémie zvané chronickou chromozom-pozitivní chronickou myelogenní leukémii (PH CML), která je nově diagnostikována nebo netolerovala jiná léčba.
• Dospělí s akcelerovanou fází (AP) nebo BLAST FASSE (BP) PH CML, kteří již nemohou těžit nebo netolerovali jinou léčbu.

Není známo, zda bosulif je bezpečný a efektivní u dětí mladších 1 rok věku s CP PH CML, které jsou nově diagnostikovány nebo které již nemají prospěch nebo netolerují jinou léčbu nebo u dětí s AP PH CML nebo BP PH CML.

Nebere to bosulif Pokud jste alergičtí na bosutinib nebo některou ze složek v Bosulifu. Úplný seznam složek bosulifu naleznete na konci tohoto letáku.

Než vezmete Bosulif, řekněte svému lékaři o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít problémy s jatery
• mít problémy se srdcem
• mít problémy s ledvinami
• mít vysoký krevní tlak
• mít cukrovku
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Bosulif může poškodit vaše nenarozené dítě. Ženy, které jsou schopny otěhotnět, by měly před zahájením léčby s Bosulifem provést těhotenský test. Okamžitě, pokud během léčby bosulifem otěhotníte.
  • Ženy kteří jsou schopni otěhotnět, by měli používat účinnou antikoncepci (antikoncepci) během léčby bosulifem a 2 týdny po poslední dávce. Promluvte si se svým lékařem o metodách kontroly antikoncepce, které pro vás mohou být pravé.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Bosulif prochází do mateřského mléka nebo pokud to může poškodit vaše dítě. Během léčby bosulifem a 2 týdny po poslední dávce ne kojíte.

Řekněte svému lékaři o všech lécích, které užíváte včetně léčivých přípravků na předpis volně prodejných léčivých přípravků vitamínů a bylinných doplňků. Když se společně mohou Bosulif a některé další léky mohou navzájem ovlivnit.

Znát léky, které užíváte. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej lékaři a lékárníkovi, když získáte nový lék.

Jak mám brát Bosulif?

• Vezměte Bosulif přesně tak, jak předepsal váš lékař.
• Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát Bosulif, aniž byste nejprve mluvili se svým lékařem.
• Pokud vaše dítě vezme bosulif váš poskytovatel zdravotní péče, změní dávku, jak vaše dítě roste.
• Vezměte si bosulif s jídlem.
• Swallow Bosulif tablety celé. Nedržte rozbité žvýkání nebo řezejte tablety Bosulif. Nedotýkejte se nebo nezvládne drcené nebo zlomené tablety Bosulif.
• Polykání bosulif tobolky celé. Pokud nemůžete polykat kapsle Bosulif, řekněte celému poskytovateli zdravotní péče.
• Pokud nemůžete polykat kapsle bosulif celek vidět Pokyny pro použití fnebo detailed instructions o tom, jak připravit a dát dávku tobolek Bosulif otevřením tobolek a smícháním obsahu tobolek s jablečnou omáčkou nebo jogurtem.
• Pokud si užíváte antacid nebo h2 blocker medicína, vezměte ji alespoň 2 hodiny před nebo 2 hodiny po bosulifu. Pokud si vezmete inhibitor protonového čerpadla (PPI), promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem.
• Měli byste se vyhnout grapefruitovým grapefruitovým šťávem a doplňkům, které obsahují extrakt grapefruitu během ošetření bosulifem. Grapefruitové výrobky zvyšují množství bosulifu ve vašem těle.
• Pokud vám chybí dávka bosulifu, vezměte si ji, jakmile si pamatujete. Pokud vám chybí dávka o více než 12 hodin, přeskočí tuto dávku a vezměte si další dávku v pravidelném čase. Neužívejte 2 dávky současně.
• Pokud si vezmete příliš mnoho bosulifu, zavolejte svého lékaře nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní pohotovostní místnosti.

Jaké jsou možné vedlejší účinky bosulifu?

Bodof may cause serious side effects including:

• Žaludeční problémy . Bosulif může způsobit žaludek (břicho) bolest z nevolnosti zvracení nebo krev ve stolicích. Získejte lékařskou pomoc hned za jakékoli žaludeční problémy.
• Nízký počet krvinek . Bosulif může způsobit nízký počet krevních destiček (trombocytopenie) nízký počet červených krvinek (anémie) a nízký počet bílých krvinek (neutropenie). Váš lékař by měl provádět krevní testy, aby se vaše krevní buňky pravidelně během léčby bosulif pravidelně kontrolovala. Pokud máte neočekávané krvácení nebo modřiny krve, zavolejte svého lékaře v moči nebo stolici nebo jakékoli známky infekce.
• Problémy s jatery . Váš lékař by měl provádět krevní testy, aby pravidelně kontroloval funkci jater během léčby bosulifem. Okamžitě zavolejte svého lékaře, pokud vaše kůže nebo bílá část očí zlatým (žloutenka) nebo máte moč na tmavou čaj.
• Srdeční problémy . Bosulif může způsobit srdeční problémy, včetně srdečního selhání a sníženého průtoku krve do srdce, což může vést k infarktu. Okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud získáte dušnost na váze na váze na váze na hrudi nebo otok v rukou kotníky nebo nohou.
• Vaše tělo může držet příliš mnoho tekutin (retence tekutin). Kapalina se může hromadit v podšívce plic vak kolem srdce nebo dutiny žaludku. Okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud během léčby bosulifem dostanete některý z následujících příznaků:
  • dušnost a cough
  • otok po celém těle
  • bolest na hrudi
  • přibývání na váze
  • Otok ve vašich rukou kotníky nebo nohy
• Problémy s ledvinami. Váš lékař by měl provádět testy, aby zkontroloval vaši funkci ledvin, když začnete ošetření bosulifem a během léčby. Pokud během léčby bosulifem dostanete některý z následujících příznaků, zavolejte svého lékaře hned, pokud získáte některý z následujících příznaků:
  • Močíte častěji než obvykle
  • Močíte méně často než obvykle
  • Vyrábíte mnohem větší množství moči než obvykle
  • Děláte mnohem menší množství moči než obvykle

Mezi nejčastější vedlejší účinky bosulifu u dospělých a dětí s CML patří :

• průjem
• bolest hlavy
• Bolest žaludku (břicha)
• horečka
• zvracení
• snížená chuť k jídlu
• nevolnost
• Infekce dýchacích cest (infekce v krku nebo plicích)
• vyrážka
• zácpa
• únava
• Změny v určitých krevních testech. Váš lékař může během léčby Bosulif provést krevní testy, aby zkontroloval změny
• problémy s jatery

Sdělte svému lékaři nebo okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud získáte infekce respiračních cest Ztráta závratě chuti kloubů proti bolesti kloubů nebo svědění při užívání bosulifu. Mohou to být příznaky těžké alergické reakce .

Váš lékař může změnit dávku dočasně zastavit nebo trvale zastavit léčbu Bosulif, pokud máte určité vedlejší účinky.

Bodof may cause fertility problems in females a males. This may affect your ability to have a child. Talk to your doctnebo if this is a concern fnebo you.

Řekněte svému lékaři, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo že nezmizí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky bosulifu.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků.

Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat bosulif?

• Ukládejte bosulif tablety a tobolky při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Bosulif tablety a láhev kapsle má uzavření odolné vůči dítěti.
• Láhev na tablety Bosulif obsahuje vysychání, které pomáhá udržovat váš lék v suchu (chráňte jej před vlhkostí). Udržujte vysychání v láhvi. Nejezte vysoušeč.
• Uložte bosulif tobolky do původní láhve.
• Zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka na správný způsob, jak zahodit zastaralý nebo nevyužitý bosulif.

Udržujte Bosulif a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání bosulifu . Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Bosulif pro podmínku, pro kterou není předepsán. Nedávejte bosulifu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka o informace o Bosulifu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Bosulifu?

Aktivní složka : tlak.

Neaktivní ingredience : Tablety: Oxid železa sodného croscarmellos červená (pro 400 mg a 500 mg tablety) a oxid železa žlutá (pro 100 mg a 400 mg tablety) mikrokrystalický celulóza polyethylenoglykolu polyetylenoglykolu polyetylenogyl alkoholu a titaničitý. Tobolky: Croscarmellose sodný želatin hořenec stearát mannitol mikrokrystalická celulóza Povidon červená oxid železa titaničitá oxid žlutý oxid železa. Tisk inkoust obsahuje černý oxid železné oxid draselný hydroxid propylenglykol šelak silný roztok amoniaku.

Další informace naleznete na adrese www.bosulif.com nebo www.pfizMemicicInformation.com nebo volejte na číslo 1-800-438-1985.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.

Pokyny pro použití

Bodof ^®
(Bah-su-lif)
(tlak)
tobolky

Tyto pokyny pro použití obsahují informace o tom, jak připravit a poskytnout dávku kapsle Bosulif otevřením kapslí a smícháním obsahu s jablečnou omáčkou nebo jogurtem pro lidi, kteří nemohou polykat kapsle celé. Přečtěte si tyto pokyny pro použití před přípravou nebo poskytnutím první dávky bosulifu a pokaždé, když dostanete doplnění. Pokud máte nějaké dotazy, zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Důležité informace, které potřebujete vědět před přípravou dávky tobolek Bosulif:

• Bodof tobolky can be opened a the tobolky contents mixed with room temperature applesauce nebo yogurt.
• Používejte pouze jablečnou omáčku nebo jogurt. Ne Smíchejte bosulif s jinými potravinami.
• Okamžitě spolkněte celou směs bez žvýkání. Ne Uložte směs pro pozdější použití.
• Pokud nepolykáte celou směs Bosulif, nemíchejte jinou dávku. Počkejte do dalšího dne, než si vezměte pravidelně naplánovanou dávku.
• Vezměte směs Bosulif s plným jídlem.

Příprava dávky tobolek Bosulif:

Shromážděte následující zásoby:

• Bodof tobolky
• Malý čistý nádoba
• jogurt nebo jablečná omáčka
• lžička pro míchání
• jednorázové rukavice

Dávat dávku tobolek Bosulif:

Krok 1 : Vyberte si čistý plochý pracovní povrch. Umístěte všechny zásoby na pracovní plochu.

Krok 2 : Dobře si umyjte a osušte ruce.

Krok 3 : Nasaďte si jednorázové rukavice

Krok 4 : Získejte předepsaný počet kapslí Bosulif potřebných k přípravě dávky.

Krok 5 : Přidejte množství jablečné omáčky nebo jogurtu potřebné pro předepsanou dávku do kontejneru.

Krok 6 : Pečlivě otevřete každou z bosulifových tobolek potřebných pro dávku a celý obsah vyprázdníte do jablečné omáčky nebo jogurtu. Smíchejte celý obsah tobolek s jablečnou omáčkou nebo jogurtem v kontejneru.

Krok 7 : Okamžitě spolkněte veškerou směs bez žvýkání.

Krok 8 : Zlikvidujte (zahoďte) prázdné skořápky bosulif kapsle v koši v domácnosti.

Krok 9 : Umyjte čajovou lžičku a nádobu mýdlem a teplou vodou.

Krok 10 : Odstraňte jednorázové rukavice a zahoďte je do odpadků pro domácnost. Krok 11: Umyjte a osušte ruce.

Jak mám ukládat bosulif tobolky?

• Ukládejte bosulif při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Uložte bosulif tobolky do původní láhve.
• Zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka na správný způsob, jak zahodit zastaralý nebo nevyužitý bosulif.

Udržujte Bosulif a všechny léky mimo dosah dětí.

Tyto pokyny pro použití byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.