Bijuva

VAROVÁNÍ

Kardiovaskulární poruchy rakoviny prsu rakovina rakoviny prsu a pravděpodobná demence

Estrogen plus progestinová terapie

Kardiovaskulární poruchy a pravděpodobná demence

Terapie progestinem estrogen plus by neměla být používána pro prevenci kardiovaskulárního onemocnění nebo demence [viz varování a varování a OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Iniciativa pro zdraví žen (WHI) estrogen plus progestinová náhrada uváděla zvýšená rizika trombózy s hlubokou žilí (DVT) plicní embolií (PE) mrtvice a infarkt myokardu (MI) u postmenopauzálních žen (50 až 79 let) během 5,6 let léčby s denní orální oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oralskou oral (NULL,625 let) [0,625 let) u postmenopauzálních žen (NULL,625 let) u postmenopauzálních žen (NULL,625 let). medroxyprogesteron acetát (MPA) [2,5 mg] vzhledem k placebu [viz varování a OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Studie paměti WHI (WHIMS) estrogen plus progestinová pomocná studie WHI uváděla zvýšené riziko vzniku pravděpodobné demence u postmenopauzálních žen ve věku 65 let starších během 4 let léčby s denním CE (NULL,625 mg) kombinované s MPA (NULL,5 mg) relativním s placem. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje na mladší postmenopauzální ženy [viz varování a OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Rakovina prsu

Náhrada WHI estrogen plus progestin prokázala zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu [viz varování a OPATŘENÍ a Klinické studie ]. In the absence of comparable data these risks should be assumed to be similar for other doses of TENTO a MPA a other combinations a dosage forms of estrogens a progestins.

Estrogeny s progestiny nebo bez něj by měly být předepsány v nejnižších efektivních dávkách a po nejkratší dobu konzistentní s cíli léčby a riziky pro jednotlivou ženu.

Estrogen-samostatná terapie

Rakovina endometria

U ženy s dělohou, která používá neopakované estrogeny, existuje zvýšené riziko rakoviny endometria. Bylo prokázáno, že přidání progestinu k estrogenové terapii snižuje riziko endometriální hyperplázie, která může být prekurzorem rakoviny endometria. Přiměřená diagnostická opatření, včetně řízeného nebo náhodného endometriálního odběru, pokud jsou uvedeny, by měla být provedena, aby se vyloučila malignita u postmenopauzálních žen s nediagnostikovaným přetrvávajícím nebo opakujícím se abnormálním krvácením genitálií [viz varování a varování a OPATŘENÍ ].

Kardiovaskulární poruchy a pravděpodobná demence

Terapie estrogenem alone by neměla být používána pro prevenci kardiovaskulárního onemocnění nebo demence [viz varování a varování a OPATŘENÍ a Klinické studie ]. The WHI estrogen-alone substudy reported increased risks of mrtvice a DVT in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 7.1 years of treatment with daily oral TENTO (0.625 mg)-alone relative to placebo [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Pomocná pomocná studie s WHI s rozmarem estrogenu byla zvýšená riziko vzniku pravděpodobné demence u postmenopauzálních žen ve věku 65 let nebo starší během 5,2 let léčby denním CE (NULL,625 mg)-alone v porovnání s placebem. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje na mladší postmenopauzální ženy [viz varování a OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Při absenci srovnatelných údajů by měla být tato rizika považována za podobná pro jiné dávky CE a další dávkové formy estrogenů. Estrogeny s progestiny nebo bez něj by měly být předepsány v nejnižších efektivních dávkách a po nejkratší dobu konzistentní s cíli léčby a riziky pro jednotlivou ženu.

Popis pro Bijuva

Bijuva (estradiol a progesteron) je oválná neprůhledná tobolka, která je na jedné straně růžová a tmavě růžová na druhé straně a vytištěna s 1C1 bílým inkoustem.

Estradiol (ESTRA-135 (10) -triene-317β-diol) Estrogen má molekulovou hmotnost 272,38 a chemický vzorec C C ₁₈ H ₂₄ O ₂ .

Progesteron (těhotenství-4-ene-3 20-dione) má molekulovou hmotnost 314,47 a chemický vzorec C ₂₁ H ₃₀ O ₂ .

Strukturální vzorce jsou následující:

Každá tobolka Bijuva (estradiol a progesteron) 1 mg/100 mg obsahuje následující neaktivní ingredience: amonný hydroxid ethanol ethylacetát FD

Použití pro bijuvu

Léčba mírných až těžkých vazomotorických příznaků v důsledku menopauzy

Dávkování pro Bijuvu

Použijte estrogen samostatně nebo v kombinaci s progestogenem při nejnižší efektivní dávce a nejkratší dobou trvání konzistentní s cíli léčby a riziky pro jednotlivou ženu. Ženy postmenopauzů pravidelně přehodnoťte jako klinicky vhodné k určení, zda je léčba stále nutná.

Léčba mírných až těžkých vazomotorických příznaků v důsledku menopauzy

Každý večer si vezměte jednu tobolku Bijuva orálně s jídlem. Obecně zahajuje terapii bijuva 0,5 mg estradiolem/100 mg progesteronové dávkové síly. Proveďte úpravu dávkování na základě klinické odpovědi. Pokuste se zúžit nebo přerušit Bijuvu ve 3 až 6 měsících.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Bijuva tobolky 0,5 mg/100 mg jsou oválné ve tvaru neprůhledných světle růžových na jedné straně tmavě růžové na druhé straně a vytištěny 5C1 bílým inkoustem.

Bijuva Tobolky 1 mg/100 mg jsou oválné ve tvaru neprůhledné světle růžové na jedné straně tmavě růžové na druhé straně a vytištěny 1C1 bílým inkoustem.

Bijuva (estradiol a progesterone) capsules 0,5 mg/100 mg are oval-shaped opaque capsules which are light pink on one side a dark pink on the other side. Each capsule is imprinted in white ink indicating the dosage strength (5C1). Bijuva (estradiol a progesterone) capsules 0,5 mg/100 mg are provided in a blister package of 30 capsules.

Bijuva (estradiol a progesterone) capsules 1 mg/100 mg are oval-shaped opaque capsules which are light pink on one side a dark pink on the other side. Each capsule is imprinted in white ink indicating the dosage strength (1C1). Bijuva (estradiol a progesterone) capsules 1 mg/100 mg are provided in a blister package of 30 capsules.

Bijuva (estradiol a progesterone) capsules 0,5 mg/100 mg - NDC 50261-251-30
Bijuva (estradiol a progesterone) capsules 1 mg/100 mg - NDC 50261-211-30

Udržujte mimo dosah dětí. Balíčky nejsou odolné vůči dítěti.

Skladování a manipulace

Uložte při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) exkurze povolené na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F). [Viz teplota místnosti ovládaná USP]

Vyrobeno pro: Therapeuticsmd Inc. Boca Raton FL 33431. Revidováno: únor 2024.

Vedlejší účinky pro Bijuva

Následující závažné nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde při označování:

• Kardiovaskulární poruchy [viz Varování a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Maligní novotvary [viz Varování a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Bezpečnost tobolek estradiolu a progesteronu byla hodnocena v jednoleté studii, která zahrnovala 1835 postmenopauzálních žen (1684 bylo léčeno tobolky estradiolu a progesteronu jednou denně a 151 žen dostávalo placebo). Většina žen (~ 70%) ve skupinách aktivních léčebných skupin byla léčena po dobu ≥ 326 dnů.

Nežádoucí účinky související s léčbou s incidencí ≥ 3% ve skupině tobolek Bijuva (estradiol a progesteron) a numericky větší než účinky uvedené ve skupině s placebem jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Neotřesené účinky s léčbou hlášené při frekvenci ≥ 3% a numericky častější u žen dostávajících Bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg nebo 1 mg/100 mg

Zážitek z postmarketingu

Během použití bijuvy byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha a nepohodlí zvracení břišní distentace Průjemné zvracení.

Můžete si vzít Xanax s Ambien

Obecné poruchy a podmínky pro správu

Únava pocitu abnormální malátnosti.

Vyšetřování

Hmotnost se zvýšila.

Poruchy metabolismu a výživy

Retence tekutin.

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně

Svalová spasma bolest v končetině.

Poruchy nervového systému

Závratě bolest hlavy.

Psychiatrické poruchy

Porucha spánku nespavosti.

Reprodukční systém a poruchy prsu

Bolest prsu Skvětenost prsu krvácení děložní.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Noční pocení Pruritus.

Cévní poruchy

Hot Flush.

Drogové interakce pro Bijuva

In-Vitro a in-vivo Studie ukázaly, že estrogeny a progestiny jsou metabolizovány částečně cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Induktory nebo inhibitory CYP3A4 proto mohou ovlivnit metabolismus estrogenu a progestinu. Induktory CYP3A4, jako je přípravky sv. Jana's Wort (Hypericum perforatum) fenobarbitální karbamazepin a rifampin, mohou snížit plazmatické koncentrace estrogenů a progestinů, což může vést ke snížení terapeutických účinků a/nebo změn v profilu krmiva dělohy. Inhibitory CYP3A4, jako je erytromycin klaritromycin ketoconazol itrakonazol ritonavir a grapefruitová šťáva

Varování pro Bijuvu

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Bijuva

Kardiovaskulární poruchy

Zvýšená rizika PE DVT mrtvice a MI jsou hlášena s terapií estrogen plus progestin. Zvýšená rizika mrtvice a DVT jsou hlášena s terapií estrogen-alone. Okamžitě přesahujte estrogen s terapií progestogenů nebo bez něj, pokud se jedná o něco z nich nebo je podezřelý.

Přizpůsobejte přiměřené rizikové faktory arteriálního vaskulárního onemocnění (například hypertenze diabetes mellitus tabák používají hypercholesterolémii a obezitu) a/nebo žilní tromboembolismus (VTE) (například osobní historie nebo rodinná anamnéza obezity a systémové lupus erythematosus).

Mrtvice

Náhrada progestinu WHI estrogen plus uváděla statisticky významné zvýšené riziko mrtvice u žen ve věku 50 až 79 let, které denně CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ve srovnání se ženami ve stejné věkové skupině přijímající placebo (33 versus 25 tahů na 10000 žen) [viz viz) [Viz viz) [viz viz) [viz viz) [Viz) Klinické studie ]. The increase in risk was demonstrated after the first year a persisted. ¹ Okamžitě přerušte estrogen s progestogenní terapií nebo bez něj, pokud dojde k mrtvici nebo je podezřelá.

WHI estrogen-aloneone Subsudy vykázala statisticky významné zvýšené riziko mrtvice u žen ve věku 50 až 79 let, které dostávaly denní CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání se ženami ve stejné věkové skupině dostávající placebo (45 oproti 33 tahy na 10000 žen)).

Nárůst rizika byl prokázán v roce 1 a přetrvávající [viz Klinické studie ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a mrtvice occurs or is suspected.

Analýzy podskupin žen ve věku 50 až 59 let nenaznačují žádné zvýšené riziko mozkové příhody u žen, které dostávají CE (NULL,625 mg)-alone oproti těm, které dostávají placebo (18 versus 21 na 10000 žen) .1 .1.

Koronární srdeční choroby

Strana WHI estrogen plus progestin vykázala zvýšené riziko (nikoli statisticky významné) událostí koronárních srdečních chorob (CHD) (definovaných jako nefatální MI tiché MI nebo CHD smrt) u žen, které dostávají denně CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ve srovnání s ženami (41 oproti 10000 ženám). ¹ V prvním roce bylo prokázáno zvýšení relativního rizika a v letech 2. až 5 let byl hlášen trend směrem k snížení relativního rizika [viz Klinické studie ].

Nahrazení estrogenového estrogenu nehlásila žádný celkový účinek na události CHD u žen, které dostávaly estrogen-samostatně ve srovnání s placebem ² [vidět Klinické studie ].

Podskupinová analýza žen ve věku 50 až 59 let, které byly méně než 10 let, protože menopauza navrhuje snížení (nikoli statisticky významné) událostí CHD u žen, které dostávají CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání s placebem (8 oproti 16 na 10000 žen). ¹

U žen v postmenopauzálních ženách s dokumentovanými srdečními chorobami (n = 2763) průměrně ve věku 66,7 let v kontrolované klinické studii sekundární prevence kardiovaskulárních chorob (studie srdce a estrogen/progestin; Hers) léčba denně CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) neprokázala žádnou kardiovaskulární přínos. Během průměrného sledování 4,1 let léčby CE plus MPA nesnížila celkovou míru událostí CHD u postmenopauzálních žen se zavedeným CHD. Ve skupině CE Plus MPA bylo více událostí CE plus ve skupině s placebem v roce 1, ale ne v následujících letech. Dva tisíce tři sta dvacet jedna (2321) žen z původního soudu jejích souhlasily s účastí na otevřeném prodloužení označení původní Hers II. Průměrné sledování v Hers II bylo dalších 2,7 let celkem 6,8 let. Míra událostí CHD byla srovnatelná u žen ve skupině CE plus MPA a skupinou placeba v jejích jejích IS i II a celkově.

Žilní tromboembolismus

WHI estrogen plus progestinová náhrada uváděla statisticky významnou dvojnásobnou větší míru VTE (DVT a PE) u žen, které dostávaly denně CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ve srovnání se ženami, které dostávaly placebo (35 oproti 17 na 10000 žen). Rovněž bylo prokázáno statisticky významné zvýšení rizika pro DVT (26 versus 13 na 10000 žen) a PE (18 oproti 8 na 10000 žen). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvního roku a přetrvávalo ³ [vidět Klinické studie ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

V rámci estrogen-samotné substady se riziko VTE zvýšilo u žen, které denně dostávaly CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání s placebem (30 oproti 22 na 10000 žen), i když pouze zvýšené riziko DVT dosáhlo statistické významnosti (23 oproti 15 na 10000 žen). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvních 2 let ⁴ [vidět Klinické studie ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Pokud je to možné ukončit estrogeny nejméně 4 až 6 týdnů před operací typu spojeného se zvýšeným rizikem tromboembolismu nebo během období prodloužené imobilizace.

Maligní novotvary

Rakovina prsu

Po průměrném sledování po 5,6 letech vykázala NUTI Denní CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu u žen, které denně CE plus MPA vzaly ve srovnání s placebem. V této nahrazení předchozího použití estrogen-samostatné nebo estrogen plus progestinové terapie bylo hlášeno 26% žen. Relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,24 a absolutní riziko bylo 41 oproti 33 případům na 10000 žen pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. U žen, které uváděly předchozí použití hormonální terapie, relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,86 a absolutní riziko bylo 46 oproti 25 případům na 10000 žen pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. U žen, které neuvedly žádné předchozí použití hormonální terapie, relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,09 a absolutní riziko bylo 40 oproti 36 případům na 10000 žen pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. Ve stejné substaditní invazivní rakovině prsu byly větší pravděpodobnost, že byly pozitivní uzel a byly diagnostikovány ve pokročilejším stádiu ve skupině CE (NULL,625 mg) plus MPa (NULL,5 mg) ve srovnání se skupinou placeba. Metastatické onemocnění bylo vzácné bez zjevného rozdílu mezi oběma skupinami. Jiné prognostické faktory, jako je třída histologického podtypu a stav hormonálního receptoru, se mezi skupinami nelišily ⁵ [vidět Klinické studie ].

WHI NUSTUDIE DENNÍHO CE (NULL,625 mg)-poskytla informace o rakovině prsu u uživatelů estrogen-samostatné. V rámci estrogenu-alone nahrazení po průměrném sledování 7,1 let denně nebylo spojeno se zvýšeným rizikem invazivního karcinomu prsu [relativní riziko (RR) 0,80] ve srovnání s placebem ⁶ [vidět Klinické studie ].

V souladu s klinickými studiemi WHI pozorovací studie také uváděly zvýšené riziko rakoviny prsu s estrogenem plus progestinovou terapií a menší zvýšení rizika rakoviny prsu s terapií estrogen-alone po několika letech používání. Jedna velká metaanalýza prospektivních kohortových studií uváděla zvýšená rizika, která byla závislá na trvání používání a mohla by trvat až> 10 let po přerušení estrogenu plus progestinové terapie a terapii estrogen. Prodloužení studií WHI také prokázalo zvýšené riziko rakoviny prsu spojené s estrogenem plus terapií progestinu. Studie také naznačují, že riziko rakoviny prsu bylo větší a ukázalo se dříve s estrogenem plus terapií progestinu ve srovnání s terapií estrogen-samolobu. Tyto studie obecně nezjistily významné rozdíly v riziku rakoviny prsu mezi různými dávkami estrogenu plus progestin kombinace nebo směry podávání.

Bylo popsáno, že použití estrogen-samo-samostatné a estrogen plus progestinové terapie má za následek zvýšení abnormálních mamogramů vyžadujících další hodnocení.

In a one-year trial among 1684 women who received a combination of estradiol plus progesterone (1 mg estradiol plus 100 mg progesterone or 0.5 mg estradiol plus 100 mg progesterone or 0.5 mg estradiol plus 50 mg progesterone or 0.25 mg estradiol plus 50 mg progesterone) or placebo (n=151) six new cases of breast cancer were diagnosed two of which occurred among the Skupina 424 žen ošetřených tobolky Bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg a dvě z nich se vyskytla mezi skupinou 415 žen ošetřených bijuva (estradiol a progesteron) tobolky 1 mg/100 mg. Ve skupině 151 žen léčených placebem nebyly diagnostikovány žádné nové případy rakoviny prsu.

Všechny ženy by měly dostávat každoroční vyšetření prsu poskytovatelem zdravotní péče a provádět měsíční sebevyjádření prsu. Kromě toho by měla být mamografická zkoušky naplánována na základě rizikových faktorů věku pacienta a předchozích výsledků mamogramu.

Rakovina endometria

Bylo popsáno, že endometriální hyperplázie (možný prekurzor rakoviny endometria) se objevuje rychlostí přibližně 1 procenta nebo méně u tobolek Bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg nebo 1 mg/100 mg.

Bylo hlášeno zvýšené riziko rakoviny endometria s použitím neopponované estrogenové terapie u ženy s dělohou. Hlášené riziko rakoviny endometria u neopalovaných uživatelů estrogenu je přibližně 2 až 12krát větší než u neuživatelů a zdá se, že je závislá na trvání léčby a na dávce estrogenu. Většina studií nevykazuje žádné významné zvýšené riziko spojené s použitím estrogenů po dobu kratší než 1 rok. Největší riziko se zdá být spojeno se dlouhodobým používáním se zvýšeným rizikem 15 až 24krát po dobu 5 až 10 let a více let a bylo prokázáno, že toto riziko přetrvává po dobu nejméně 8 až 15 let po ukončení estrogenové terapie.

Klinický dohled všech žen používajících estrogen-samostatný nebo estrogen plus progestogen terapie je důležitý. Proveďte adekvátní diagnostická opatření včetně řízeného nebo náhodného endometriálního odběru vzorků, pokud jsou uvedeny k vyloučení malignity u postmenopauzálních žen s nediagnostikovaným přetrvávajícím nebo opakujícím se abnormálním abnormálním genitálním krvácení s neznámou etiologií.

Neexistuje žádný důkaz, že použití přírodních estrogenů má za následek odlišný endometriální rizikový profil než syntetické estrogeny ekvivalentní dávky estrogenu. Ukázalo se, že přidání progestogenu k terapii estrogenu u postmenopauzálních žen snižuje riziko endometriální hyperplázie, což může být prekurzorem rakoviny endometria.

Rakovina vaječníků

Náhrada MPA CE plus WHI uvedla, že estrogen plus progestin zvýšil riziko rakoviny vaječníků. Po průměrném sledování 5,6 let bylo relativní riziko rakoviny vaječníků pro CE plus MPA versus placebo 1,58 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,77 až 3,24), ale nebylo statisticky významné. Absolutní riziko CE plus MPA versus placebo bylo 4 oproti 3 případům na 10000 žen. ⁷

Metaanalýza 17 prospektivních a 35 retrospektivních epidemiologických studií zjistila, že ženy, které používaly hormonální terapii pro menopauzální symptomy, měly zvýšené riziko rakoviny vaječníků. Primární analýza využívající srovnání případové kontroly zahrnovalo 12110 případů rakoviny ze 17 prospektivních studií. Relativní rizika spojená se současným použitím hormonální terapie byla 1,41 (95% CI 1,32 až 1,50); Nebyl žádný rozdíl v odhadech rizika po dobu trvání expozice (méně než 5 let [medián 3 let] vs. delší než 5 let [medián 10 let] použití před diagnózou rakoviny). Relativní riziko spojené s kombinovaným proudem a nedávným použitím (ukončené použití do 5 let před diagnostikou rakoviny) bylo 1,37 (95% CI 1,27 až 1,48) a zvýšené riziko bylo významné jak pro estrogen-samostatné, tak pro estrogen plus progestinové produkty. Přesná doba trvání hormonální terapie spojené se zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků však není známa.

Pravděpodobná demence

Ve studii WHI paměti (WHIMS) estrogen plus progestinová pomocná studie byla populace 4532 postmenopauzálních žen ve věku 65 až 79 let randomizována do denního CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) nebo placebo. Po průměrném sledování 4 let 40 žen ve skupině CE plus MPA a 21 žen ve skupině s placebem byla diagnostikována pravděpodobná demence. Relativní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo bylo 2,05 (95% CI 1,21 až 3,48). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo bylo 45 versus 22 případů na 10000 žen-let ⁸ [vidět Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

V pomocných studiích s rozmarnými estrogenovými estrogeny byla populace 2947 hysterektomizovaných žen ve věku 65 až 79 let randomizována na denní CE (NULL,625 mg)-alone nebo placebo. Po průměrném sledování 5,2 let bylo diagnostikováno pravděpodobné demence 28 žen ve skupině s estrogenem a 19 žen ve skupině s placebem. Relativní riziko pravděpodobné demence pro CE-alone versus placebo bylo 1,49 (95% CI 0,83 až 2,66). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE-samo-samostatné versus placebo bylo 37 versus 25 případů na 10000 ženských let ⁸ [vidět Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Když byly údaje z obou populací v rozmarných estrogen-samostatných a estrogenu plus progestinové pomocné studie spojeny podle plánu v protokolu WIMS, vykazovalo celkové relativní riziko pravděpodobné demence 1,76 (95% CI 1,19 až 2,60). Protože obě pomocné studie byly prováděny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy ⁸ [vidět Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Onemocnění žlučníku

Bylo hlášeno o 2 až čtyřnásobné zvýšení rizika onemocnění žlučníku vyžadující chirurgický zákrok u postmenopauzálních žen dostávajících estrogeny.

HyperCalcemie

Podávání estrogenu může vést k závažné hyperkalcémii u žen s rakovinou prsu a kostními metastázami. Přerušte estrogeny včetně bijuvy, pokud dojde k hyperkalcemii, a přijme příslušná opatření ke snížení hladiny vápníku v séru.

Vizuální abnormality

U žen, které dostávají estrogeny, byla hlášena vaskulární trombóza sítnice. Pokud dojde k náhlé částečné nebo úplné ztrátě zraku nebo náhlý nástup diplopie nebo migrény, přestaňte Bijuva čekající na zkoumání. Trvale přerušte estrogeny včetně bijuvy, pokud vyšetření odhaluje vaskulární léze papiledu nebo sítnice.

Přidání progestogenu, když žena neměla hysterektomii

Studie přidání progestogenu po dobu 10 a více dnů cyklu podávání estrogenu nebo denně s estrogenem v kontinuálním režimu uváděly snížený výskyt endometriální hyperplázie, než by byla vyvolána pouze estrogenovou léčbou. Endometriální hyperplázie může být předchůdcem rakoviny endometria.

Existují však možná rizika, která mohou být spojena s použitím progestogenů s estrogeny ve srovnání s režimy estrogen-alone. Mezi ně patří zvýšené riziko rakoviny prsu.

Zvýšený krevní tlak

V malém počtu kazuistik bylo podstatné zvýšení krevního tlaku přičítáno idiosynkratickým reakcím na estrogeny. Ve velké randomizované klinické studii kontrolované placebem nebyl do pozorován zobecněný účinek estrogenů na krevní tlak.

3denní itinerář Bangkoku

Exacerbace hypertriglyceridemie

U žen s již existující terapií hypertriglyceridemie může být estrogenová terapie spojena se zvýšením plazmatických triglyceridů vedoucími k pankreatitidě. Pokud dojde k pankreatitidě, přerušte bijuva.

Poškození jater a/nebo minulé historie cholestatické žloutenky

Estrogeny mohou být u žen špatně metabolizovány u žen s poškozením jater. Pozornost u všech žen s anamnézou cholestatické žloutenky spojené s minulým užíváním estrogenu nebo s těhotenstvím. V případě recidivy cholestatické žloutenky přerušila Bijuva.

Exacerbace hypotyreózy

Podávání estrogenu vede ke zvýšeným hladinám globulinu (TBG) vázající se na štítnou žlázu. Ženy s normální funkcí štítné žlázy mohou kompenzovat zvýšenou TBG vytvořením více hormonu štítné žlázy, čímž si udržují koncentrace volného séra T4 a T3 v normálním rozmezí. Ženy závislé na substituční terapii hormonu štítné žlázy, které také dostávají estrogeny, mohou vyžadovat zvýšené dávky jejich substituční terapie štítné žlázy. Monitorujte funkci štítné žlázy u těchto žen během léčby Bijuva, abyste udrželi jejich hladiny hormonu štítné žlázy v přijatelném rozsahu.

Retence tekutin

Estrogeny plus progestogeny mohou způsobit určitý stupeň retence tekutin. Monitorujte jakoukoli ženu se stavem, které by ji mohly předurčit k zadržování tekutin, jako je srdeční nebo renální poškození. Přerušte estrogen plus progestogenní terapii včetně bijuvy s důkazem lékařsky týkající se retence tekutin.

Hypokalcemie

Hypokalcémie vyvolaná estrogenem se může vyskytnout u žen s hypoparatyroidismem. Zvažte, zda přínosy estrogenové terapie včetně Bijuvy převažují nad riziky u těchto žen.

Exacerbace endometriózy

U žen léčených po hysterektomii estrogenovou terapií bylo hlášeno několik případů maligní transformace zbytkových endometriálních implantátů.

Dědičný angioedém

Exogenní estrogeny mohou prohloubit příznaky angioedému u žen s dědičným angioedémem. Zvažte, zda přínosy estrogenové terapie včetně Bijuvy převažují nad riziky u těchto žen.

Exacerbace jiných podmínek

Estrogenová terapie včetně bijuvy může způsobit exacerbaci astmatického diabetes mellitus epilepsie migrény porfyria systémový lupus erythematosus a jaterní hemangiomy. Zvažte, zda přínosy estrogenové terapie převažují nad riziky u žen s takovými podmínkami.

Laboratorní testy

Hladiny sérového folikulu stimulujícího hormon (FSH) a estradiolový hladiny nebyly prokázány jako užitečné při léčbě postmenopauzálních žen s mírnými až závažnými vazomotorickými příznaky.

Interakce s drogovými laboratorními testy

• Zrychlený protrombinový čas částečný čas tromboplastinu a doba agregace destiček; zvýšený počet destiček; Zvýšené faktory II VII Antigen VIII Antigen VIII COAGULANT Aktivita IX X XII VII-x komplex II-VII-X a beta-tromboglobulin; Snížené hladiny antifaktoru XA a antitrombinu III snížily aktivitu antitrombinu III; zvýšené hladiny aktivity fibrinogenu a fibrinogenu; Zvýšený antigen a aktivita plasminogenu.
• Zvýšené hladiny globulinu vázajícího se na štítnou žlázu (TBG), což vedlo ke zvýšenému cirkulujícímu celkovému hormonu štítné žlázy, měřeno hladinou jódu vázaného na proteiny (PBI) T4 (sloupcem nebo radioimunoanalýzou) nebo T3 pomocí radioimunoanalýzy. Vychytávání pryskyřice T3 je sníženo, což odráží zvýšené TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 jsou nezměněny. Ženy na substituční terapii štítné žlázy mohou vyžadovat vyšší dávky hormonu štítné žlázy.
• Jiné vazebné proteiny mohou být zvýšeny v séru například kortikosteroidní vázající globulin (CBG) pohlavní hormonálně vázající globulin (SHBG), což vede ke zvýšení celkového cirkulujícího kortikosteroidů a pohlavních steroidů. Koncentrace volných hormonů, jako je testosteron a estradiol, mohou být sníženy. Mohou být zvýšeny jiné plazmatické proteiny (angiotensinogen/renin substrát alfa-1-antitrypsin ceruloplasmin).
• Zvýšené lipoprotein s vysokou hustotou plazmy (HDL) a HDL2 Cholesterol subfrakce koncentrace s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL) cholesterolu zvýšily hladiny triglyceridů.
• Zhoršená tolerance glukózy.

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte se ženám, aby si přečetly značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Vaginální krvácení

Informujte ženy postmenopauzálních, aby co nejdříve nahlásily jakékoli vaginální krvácení poskytovateli zdravotní péče [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Možné závažné nežádoucí účinky s estrogenem plus progestogenovou terapií

Informujte postmenopauzální ženy o možných závažných nežádoucích účincích estrogenu plus progestogenní terapie včetně kardiovaskulárních poruch Maligní novotvary a pravděpodobné demence [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Možné běžné nežádoucí účinky s estrogenem plus progestogenovou terapií

Informujte postmenopauzální ženy o možných méně závažných, ale běžných nežádoucích účincích estrogenu plus progestogenní terapie, jako je citlivost hlavy prsu Nevolnost, vaginální krvácení vaginálního výtoku a pánevní bolest [viz viz Nežádoucí účinky ].

Zmeškaná večerní dávka Bijuvy

Doporučujte ženě, že pokud jí chybí večerní dávka, měla by si dávat dávku s jídlem co nejdříve, pokud to není do dvou hodin od další večerní dávky.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé kontinuální podávání přírodních a syntetických estrogenů u některých živočišných druhů zvyšuje frekvenci karcinomů prsu děložní cervixové vagina varlat a jater.

Progesteron nebyl testován na karcinogenitu u zvířat ústní cestou podávání. Při implantování do ženských myší progesteron produkoval nádory buněk ovariálních karcinomů ovariálních karcinomů a endometriální stromální sarkomy. U psů dlouhodobé intramuskulární injekce vyvolaly nodulární hyperplázii a benigní a maligní nádory mléčné žlázy. Subkutánní nebo intramuskulární injekce progesteronu snížily období latence a zvýšily výskyt nádorů mléčné žlázy u potkanů ​​dříve ošetřených chemickým karcinogenem.

Progesteron neprokázal důkazy o genotoxicitě v in vitro Studie pro bodové mutace nebo pro chromozomální poškození. Nadarmo Studie poškození chromozomů přinesly pozitivní výsledky u myší při perorálních dávkách 1000 mg/kg a 2000 mg/kg. Bylo prokázáno, že exogenně podávaný progesteron inhibuje ovulaci u řady druhů a očekává se, že vysoké dávky poskytované po delší dobu by narušily plodnost až do ukončení léčby.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Bijuva is not indicated for use in pregnancy. There are no data with the use of Bijuva in pregnant women however epidemiologic studies a meta-analyses have not found an increased risk of genital or non-genital birth d-liects (including cardiac anomalies a limb-reduction d-liects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogens a progestins) b-liore conception or during early pregnancy.

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Laktace

Shrnutí rizika

Estrogeny plus progestogeny jsou přítomny v lidském mléce a mohou snižovat produkci mléka u žen kojení. K tomuto redukci může dojít kdykoli, ale je méně pravděpodobné, že dojde, jakmile je kojení dobře zavedeno. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Bijuvy a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z Bijuvy nebo ze základního stavu matky.

Dětské použití

Bijuva is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Geriatrické použití

Do klinických studií využívajících Bijuvu nebylo dostatečné množství geriatrických žen zapojených do klinických studií k určení, zda se ti starší 65 let liší od mladších žen v jejich reakci na Bijuvu.

Studie iniciativy pro zdraví žen

V rámci estrogenu plus progestinová náhrada (denní CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] versus placebo) bylo vyšší relativní riziko nefatální mrtvice a invazivní rakovina prsu u žen větší než 65 let věku [viz viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věku [viz Klinické studie ].

V estrogenu-samostatné substaditě (denně CE [0,625 mg]-alone versus placebo) bylo u žen vyšší než 65 let vyšší relativní riziko mrtvice [viz viz Klinické studie ].

Studie paměti žen v oblasti zdraví žen

V rozmaru doplňkových studií postmenopauzálních žen ve věku 65 až 79 let bylo zvýšené riziko rozvoje pravděpodobné demence u žen, které dostávaly estrogen plus progestin nebo estrogen-samostatně ve srovnání s placebem [viz viz viz placeba [viz viz placeba [viz viz placeba [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Protože obě pomocné studie byly prováděny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy8 [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Reference

1. Rossouw JE et al. Pomenopauzální hormonální terapie a riziko kardiovaskulárního onemocnění podle věku a let od menopauzy. Jama. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J a kol. Konjugované estrogeny koní a koronární srdeční choroby. Arch int med. 2006; 166: 357-365.

3. Cushman M et al. Estrogen plus progestin a riziko žilní trombózy. Jama. 2004; 292: 1573-1580.

4. Curb JD et al. Žilní trombóza a konjugovaný koňský estrogen u žen bez dělohy. Arch int med. 2006; 166: 772-780.

5. Chlebowski Rt et al. Vliv estrogenu plus progestinu na rakovinu prsu a mamografii u zdravých postmenopauzálních žen. Jama. 2003; 289: 3243-3253.

6. Stefanick ML et al. Účinky konjugovaných estrogenů koní na rakovinu prsu a screening mamografie u postmenopauzálních žen s hysterektomií. Jama. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson GL et al. Účinky estrogenu plus progestinu na gynekologické rakoviny a související diagnostické postupy. Jama. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA et al. Konjugované estrogeny koní a výskyt pravděpodobné demence a mírného kognitivního poškození u pomenopauzálních žen. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

Informace o předávkování pro Bijuva

U žen může dojít k nadměrné vyděšení estrogenu plus progestogen progestogen zvracení nevolnosti. Léčba předávkování spočívá v přerušení terapie Bijuva institucí vhodné symptomatické péče.

Kontraindikace pro Bijuva

Bijuva is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Nediagnostikované abnormální krvácení z genitálií [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Rakovina prsu nebo anamnéza rakoviny prsu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Estrogen-dependentní neoplasie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Aktivní DVT PE nebo historie těchto podmínek [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Aktivní arteriální tromboembolická onemocnění (například mrtvice mi) nebo historie těchto podmínek [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Známá anafylaktická reakce angioedém nebo hypersenzitivita na Bijuva.
• Poškození jater nebo onemocnění.
• Protein proteinu C nebo nedostatky antitrombinu nebo jiné známé trombofilní poruchy.

Klinická farmakologie for Bijuva

Mechanismus působení

Endogenní estrogeny jsou z velké části odpovědné za vývoj a údržbu ženského reprodukčního systému a sekundárních sexuálních charakteristik. Ačkoli cirkulující estrogeny existují v dynamické rovnováze metabolických interkonverzí estradiolu je hlavním intracelulárním lidským estrogenem a je podstatně silnější než jeho metabolity estron a estriol na úrovni receptoru.

Primárním zdrojem estrogenu u normálně cyklových dospělých žen je folikul vaječníků, který denně vylučuje 70 až 500 mcg estradiolu v závislosti na fázi menstruačního cyklu. Po menopauze je většina endogenního estrogenu produkována přeměnou Androstenedionu vylučovaného kůrou nadledvin k estronu v periferních tkáních. Estron a síran konjugovaný tvar estron sulfát jsou tedy nejhojnější cirkulující estrogeny u postmenopauzálních žen.

Estrogeny působí vazbou na jaderné receptory v estrogenových tkáních. K dnešnímu dni byly identifikovány dva estrogenové receptory. Ty se liší v poměru od tkáně k tkáni.

Cirkulující estrogeny modulují sekreci hypofýzy gonadotropinů luteinizujícího hormonu (LH) a FSH prostřednictvím negativního mechanismu zpětné vazby. Estrogeny působí ke snížení zvýšených hladin těchto hormonů pozorovaných u postmenopauzálních žen.

Endogenní progesteron je vylučován placentou vaječníky a nadledvinovou žlázem. V přítomnosti adekvátního estrogenového progesteronu transformuje proliferativní endometrium na sekreční endometrium.

Progesteron zvyšuje buněčnou diferenciaci a obecně se staví proti působení estrogenů snížením hladin estrogenového receptoru zvyšování lokálního metabolismu estrogenů na méně aktivní metabolity nebo indukující genové produkty, které tupí buněčné reakce na estrogen. Progesteron vyvíjí své účinky v cílových buňkách vazbou na specifické receptory progesteronu, které interagují s prvky reakce progesteronu v cílových genech. Receptory progesteronu byly identifikovány u hypotalamu prsu a centrálního nervového systému s hypofýzou prsu.

Farmakodynamika

Obecně koncentrace estrogenu v séru nepředpovídá terapeutickou reakci jednotlivé ženy na Bijuvu ani riziko nepříznivých výsledků. Podobně porovnání expozice napříč různými estrogenovými produkty k odvození účinnosti nebo bezpečnosti pro jednotlivou ženu nemusí být platné.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Orální absorpce estradiolu a progesteronu podléhá metabolismu prvního průchodu. Po několika dávkách tobolek Bijuva (estradiol a progesteron) podávané s potravinami Tmax (doba, kdy je maximální koncentrace dosažena) pro estradiol je přibližně 3 až 6 hodin a přibližně 3 hodiny pro progesteron (obrázek 1 obrázek 2 a tabulka 2). Stabilní stav pro estradiolové i progesteronové složky Bijuvy a také hlavní metabolitový estron Estradiolu se dosáhne do sedmi dnů. Zvýšení AUC0-T a CMAX estradiolu v závislosti na dávce a o něco více než zvýšení proporcionality v AUC0-T a CMAX estronu, když byla dávka estradiolu zvýšena z 0,5 mg/den na 1 mg/den (tabulka 2).

Obrázek 1: Průměrné koncentrace estradiolu v ustáleném stavu séra po každodenním ústním podávání 0,5 mg estradiolu/100 mg progesteronu nebo 1 mg estradiolu/100 mg progesteronu s potravinami (základní linie upravena v den 7)

Estradiol

Obrázek 2: Průměrné koncentrace progesteronu v ustáleném stavu séra po denním ústním podávání 0,5 mg estradiolu/100 mg progesteronu nebo 1 mg estradiolu/100 mg progesteronu s potravinami (základní linie upravena v den 7)
Progesteron

Tabulka 2: Průměrné (SD) Farmakokinetické parametry v ustáleném stavu po podání kapslí obsahujících 0,5 mg estradiolu/100 mg progesteronu nebo 1 mg estradiolu/100 mg progesteronu s potravinami u zdravých postmenopauzálních žen (výchozí hodnota upravená v 7))

Efekt potravy

Současné požití potravin zvýšilo AUC a CMAX progesteronové složky Bijuva vzhledem k stavu půstu, když byla podána v dávce 100 mg. Ve studii, kde byl Bijuva podáván postmenopauzálním ženám v dávce 1 mg estradiolu/100 mg progesteronu do 30 minut po zahájení vysoce tučného jídla CMAX a AUC progesteronu byla o 162% a o 79% vyšší respektive ve srovnání s stavem půst a progesteronem zpožděné. Současné požití potravin nemělo žádný účinek na AUC estradiolové složky Bijuvy, ale snížil CMAX přibližně o 54% a zpožděný medián TMAX z 1 hodiny na 12 hodin.

Rozdělení

Estradiol

Distribuce exogenních estrogenů je podobná distribuci endogenních estrogenů. Estrogeny jsou v těle široce distribuovány a obecně se vyskytují ve vyšších koncentracích v cílových orgánech pohlavních hormonů. Estrogeny cirkulující v krvi jsou z velké části vázány na SHBG a albumin.

Progesteron

Progesteron is approximately 96% to 99% bound to serum proteins primarily to serum albumin (50% to 54%) a transcortin (43% to 48%).

Odstranění

Po opakovaném dávkování s tobolkami Bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg nebo 1 mg/100 mg poločas estradiolu byl 28 ± 10 hodin a 26 ± 15 hodin a poločas progesteronu byl 9 ± 3 hodiny a 10 ± 3 hodiny (tabulka 2).

Metabolismus

Estradiol

Exogenní estrogeny jsou metabolizovány stejným způsobem jako endogenní estrogeny. Cirkulující estrogeny existují v dynamické rovnováze metabolických interkonverzí. K těmto transformacím dochází hlavně v játrech. Estradiol je přeměněn reverzibilně na estron a oba lze převést na estriol hlavní metabolit moči. Estrogeny také podléhají enterohepatické recirkulaci pomocí sulfátu a glukuronidové konjugace v jaterní biliární sekreci konjugátů do střeva a hydrolýzy ve střevě následované reabsorpcí. U žen po menopauze existuje významná část cirkulujícího estrogenu jako síranové konjugáty zejména estron sulfát, který slouží jako cirkulující nádrž pro tvorbu aktivnějších estrogenů.

Progesteron

Progesteron is metabolized primarily by the liver largely to pregnanediols a pregnanolones. Pregnanediols a pregnanolones are conjugated in the liver to glucuronide a sulfate metabolites. Progesteron metabolites which are excreted in the bile may be deconjugated a may be further metabolized in the intestine via reduction dehydroxylation a epimerization.

Vylučování

Estradiol

Estradiol estrone a estriol are excreted in the urine along with glucuronide a sulfate conjugates.

Progesteron

Konjugáty glukuronidu a sulfátu těhotenství a těhotenství jsou vylučovány ve žluči a moči. Metabolity progesteronu jsou eliminovány hlavně ledvinami. Metabolity progesteronu, které jsou vylučovány ve žluči, mohou podstoupit enterohepatickou recyklaci nebo mohou být vylučovány ve stolicích.

Klinické studie

Účinky na vazomotorické příznaky u postmenopauzálních žen

Účinnost a bezpečnost tobonců Bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg a 1 mg/100 mg na střední až závažné vazomotorické symptomy (teplé proplachovy) v důsledku menopauzy byly zkoumány v 12-týdenním náhodném placeboovaném kontrole jediné 52-týdenní bezpečnostní studie. Celkem 726 postmenopauzálních žen bylo randomizováno do více kombinací dávky estradiolu a progesteronu a placeba; Tyto ženy byly 40 až 65 let (průměr 54,6 let) a měly nejméně 50 mírných až závažných vazomotorických příznaků týdně na začátku. Průměrný počet let od posledního menstruačního období byl 5,9 let se všemi ženami podstupujícími přirozenou menopauzu. Primární populace účinnosti spočívala v ženách, které si samy identifikovaly svou rasu jako: bílá (67%) černá/africká Američan (31%) a další (NULL,1%). Při subtudii hodnotících účinky na střední až závažné vazomotorické symptomy Celkem 149 žen dostávalo tobolky Bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg 141 žen dostávalo Bijuva (estradiol a progesteron) tobolky 1 mg/100 mg a 135 žen dostávaly Placebo.

Mezi hodnocené koncové body ko-primární účinnosti patřily: 1) průměrné týdenní snížení frekvence frekvence středních až závažných vazomotorických symptomů s BijuVA ve srovnání s placebem ve 4 a 12 a 2) průměrné týdenní snížení závažnosti závažnosti závažnosti závažných až závažných vazomotorických symptomů s BijuVA ve srovnání s placebem ve 4 a 12 týdnech.

Overall BIJUVA (estradiol and progesterone) capsules 0.5 mg/100 mg and 1 mg/100 mg statistically significantly reduced both the frequency and severity of moderate to severe vasomotor symptoms from baseline compared with placebo at Weeks 4 and 12. The change from baseline in the frequency and severity of vasomotor symptoms observed and the difference from placebo are shown in Table 3 and Table 4 respectively.

Tabulka 3: Průměrná týdenní změna od základní linie a rozdíl od placeba ve frekvenci mírných až těžkých vazomotorických příznaků

Tabulka 4: Průměrná týdenní změna od základní linie a rozdíl od placeba ve závažnosti mírných až závažných vazomotorických příznaků

Úprava potenciálních zmatků, jako je užívání alkoholu s alkoholem BMI a základní léčba hladiny estradiolu s tobolkami Bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg nebo 1 mg/100 mg, neprokázaly statisticky významné snižování ve frekvenci a závažnosti mírného až závažného až závažnosti až do 12. týdne u žen jako černošské (údaje).

Účinky na endometrium u postmenopauzálních žen

V 52týdenní bezpečnostní studii byly hodnoceny tobolky Bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg a 1 mg/100 mg na endometriální hyperplázii a endometriální malignita. Mezi populace endometriálních bezpečnosti patřila ženy, které vzaly alespoň jednu dávku bijuva (estradiolu a progesteronu) tobolek 0,5 mg/100 mg nebo 1 mg/100 mg a měly endometriální biopsie základní linie a po hlavě. Během studijní endometriální biopsie hodnocení odhalila jeden (1) případ endometriální hyperplázie a žádné případy rakoviny endometria u žen, které dostávaly bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg tobolek (1) případ endometriální hyperplázie a žádné případy endometriálního karcinomu (eSTRadiol) 1 mg a 100 mg/progesterony) 1 mg/progesterony/progesterony/progesterony) 1 mg/100 mg/progesterony a 100 mg) a 100 mg/progesterony) a 100 mg/progesterony a 100 mg a 100 mg/progesterony a 100 mg/progesterony a 100 mg/100 mg) a 100 mg/100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100 mg a 100. tobolky a žádné případy endometriální hyperplázie nebo endometriálního karcinomu u žen, které dostávaly placebo (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Výskyt endometriální hyperplázie po 12 měsících léčby

Pro tobolky Bijuva (estradiol a progesteron) bylo hlášeno šest (6) případů narušeného proliferativního endometria 0,5 mg/100 mg a čtyři (4) případy neuspořádaného proliferativního endometria v 52 týdnech bezpečnostních pokusech.

Účinky na krvácení nebo špinění děložního krvácení u postmenopauzálních žen

V 52týdenní bezpečnostní studii denního deníku bylo hodnoceno krvácení nebo špinění dělohy. Po 52 týdnech bylo kumulativní amenorea hlášeno 67,6% žen, které obdržely tobolky Bijuva (estradiol a progesteron) 0,5 mg/100 mg 56,1% žen, které dostávaly Bijuva (estradiol a progesteron) tobolky 1 mg/100 mg a 78,9%, které dostávaly placebo.

Studie iniciativy pro zdraví žen

WHI zapsal přibližně 27 000 převážně zdravých postmenopauzálních žen ve dvou substadiích k posouzení rizik a přínosů denního ústního CE (NULL,625 mg)-nebo v kombinaci s MPA (NULL,5 mg) ve srovnání s placebem v prevenci některých chronických onemocnění. Primárním koncovým bodem byl výskyt CHD (definovaný jako nefatální MI Silent MI a CHD smrt) s invazivním karcinomem prsu jako primárního nepříznivého výsledku. Globální index zahrnoval nejčasnější výskyt invazivního rakoviny prsu CHD PE endometriální rakovina (pouze v CE plus MPA substady) kolorektálním zlomeninou kyčle nebo smrt kvůli jiným příčinám. Tyto substadií nehodnotily účinky CE plus MPA nebo CE-Alone na menopauzální příznaky.

Whi estrogen plus progestinská náhrada

Nahrazení WHI estrogen plus progestin byla zastavena brzy. Podle předdefinovaného pravidla zastavení po průměrném sledování 5,6 let léčby zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu a kardiovaskulárních příhod překročilo stanovené výhody zahrnuté v globálním indexu. Absolutní nadměrné riziko událostí zahrnutých do globálního indexu bylo 19 na 10000 žen.

Pro tyto výsledky zahrnuté v globálním indexu WHI, který dosáhl statistické významnosti po 5,6 letech sledování, absolutní nadbytečné rizika na 10000 žen ve skupině léčené CE plus MPA bylo 7 dalších událostí CHD o 8 dalších 10 dalších 10 PES a dalších 5 invazivních rakovin prsu, zatímco o 5 několika několika méně fóru a několik dalších plachovek a několik dalších údajů.

Výsledky CE Plus MPA NUSTUDIE, která zahrnovala 16608 žen (průměrně 63 let ve věku 50 až 79; 83,9% bílá 6,8% černá 5,4% hispánská 3,9% jiná) jsou uvedeny v tabulce 6. Tyto výsledky odrážejí ústřední údaje po průměrném sledování 5,6 let.

Tabulka 6: Relativní a absolutní riziko pozorované v estrogenu plus progestinskou náhradu WHI v průměru 5,6 let ^ab

Načasování zahájení estrogen plus progestinové terapie vzhledem k začátku menopauzy může ovlivnit celkový profil rizikových přínosů. WHI Estrogen plus progestinská náhrada stratifikovaná podle věku ukázala u žen ve věku 50-59 let nevýznamný trend směrem k sníženému riziku celkové úmrtnosti [Poměr rizika (HR) 0,69 (95 procent CI 0,44 až 1,07)] .

Whis estrogen-samostatná náhrada

Nahrazení estrogenového estrogenu byla zastavena brzy, protože bylo pozorováno zvýšené riziko mrtvice a bylo považováno za žádné další informace o rizicích a výhodách estrogenu-samolodu v předem stanovených primárních koncových bodech.

Výsledky estrogenové samostatné substantie, která zahrnovala 10739 žen (průměrně 63 let ve věku 50 až 79; 75,3% bílé 15,1% černé 6,1% hispánské 3,6% jiných) po průměrném sledování 7,1 let je uvedeno v tabulce 7.

Tabulka 7: Relativní a absolutní riziko pozorované v estrogen-samostatné substaditě Whi ^a

Pro tyto výsledky zahrnuté v globálním indexu WHI, který dosáhl statistického významu, bylo absolutní nadbytečné riziko na 10000 žen ve skupině léčené CE-samostatně dalšími údery, zatímco absolutní snížení rizika na 10000 žen bylo o 7 méně zlomenin kyčle. ⁹ Absolutní nadměrné riziko událostí zahrnutých do globálního indexu bylo nevýznamné 5 událostí na 10000 žen. Nebyl mezi skupinami žádný rozdíl, pokud jde o úmrtnost všech příčin.

Žádný celkový rozdíl u primárních událostí CHD (nefatální MI Silent MI a CHD smrt) a invazivní incidence rakoviny prsu u žen, které dostávají CE-samostatně ve srovnání s placebem, byl hlášen v konečných centrálně odsouzených výsledcích z estrogen-samostatné náhrady po průměrném sledování 7,1 let.

Centrálně rozhodnuté výsledky pro příhody mrtvice z estrogen-samostatné substantie po průměrném sledování 7,1 let nehlásily žádný významný rozdíl v distribuci podtypu mrtvice nebo závažnosti, včetně fatálních tahů u žen, které dostávají CE-samostatně ve srovnání s placebem. Estrogen-samostatně zvýšil riziko ischemické mrtvice a toto nadměrné riziko bylo přítomno ve všech podskupinách zkoumaných žen. ¹⁰

Načasování zahájení terapie estrogen-alone ve srovnání se začátkem menopauza může ovlivnit profil celkového rizika. Nahrazení estrogen-samo-samostatně stratifikované podle věku ukázalo u žen ve věku 50-59 let nevýznamný trend směrem k sníženému riziku CHD [HR 0,63 (95% CI 0,36 až 1,09)] a overall mortality [HR 0,71 (95% CI 0,46 je 1,11)] .

Studie paměti iniciativy pro zdraví žen

Pomocná studie progestinu s rozmarem estrogenu plus progestin s WHI zařadila 4532 převážně zdravých pomenopauzálních žen ve věku 65 let (47% věku 65 až 69 let; 35% bylo 70 až 74 let; 18% bylo 75 let věku a starší), aby hodnotilo účinky denního (NULL,625 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) (NULL,5 mg) na to, že je to 70 až 74 let) (NULL,625 mg) (NULL,5 mg). (Primární výsledek) ve srovnání s placebem.

Po průměrném sledování 4 let bylo relativní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo 2,05 (95% CI 1,21 až 3,48). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo bylo 45 oproti 22 na 10000 žen. Pravděpodobná demence, jak je definována v této studii, zahrnovala vaskulární demenci Alzheimerovy choroby (AD) (VAD) a smíšené typy (mající vlastnosti AD i VAD). Nejběžnější klasifikací pravděpodobné demence ve skupině léčené a skupiny placeba byla AD. Od doby, kdy byla pomocná studie prováděna u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Pomocná pomocná studie rozmaru estrogenu-samostatná studie WHI zařadila 2947 převážně zdravých hysterektomizovaných postmenopauzálních žen ve věku 65 až 79 let věku a starších (45% bylo 65 až 69 let věku; 36% věku bylo 70 až 74 let; věk 75 let), než věku, věk, na to, že věk byl 75 let)-na úrovni věku), na to, že věk byla 75 let)-na základě věku a věku), na účinky, na to, že věk 75 let), 19% věku), což bylo 75%. (Primární výsledek) ve srovnání s placebem.

Po průměrném sledování 5,2 let bylo relativní riziko pravděpodobné demence pro CE-alone versus placebo 1,49 (95% CI 0,83 až 2,66). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE-alone versus placebo bylo 37 oproti 25 případům na 10000 žen. Pravděpodobná demence, jak je definována v této studii, zahrnovala AD VAD a smíšené typy (mít vlastnosti AD i VAD). Nejběžnější klasifikací pravděpodobné demence ve skupině léčené a skupiny placeba byla AD. Od doby, kdy byla pomocná studie prováděna u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Když byly údaje z obou populací spojeny podle plánu v protokolu rozmarů, bylo uvedeno celkové relativní riziko pravděpodobné demence 1,76 (95% CI 1,19 až 2,60). V prvním roce léčby se ukázaly rozdíly mezi skupinami. Není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Reference

9. Jackson Rd et al. Účinky konjugovaného estrogenu koní na riziko zlomenin a BMD u postmenopauzálních žen s hysterektomií: Výsledky randomizované studie žen. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix SL et al. Účinky konjugovaného estrogenu koní na mrtvici v iniciativě pro zdraví žen. Oběh. 2006; 113: 2425-2434.

Informace o pacientovi pro Bijuvu

Bijuva ^®
(Bi joo 'vah)
(estradiol a progesteron) tobolky pro ústní použití

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Bijuvě (kombinaci estrogenu aprogestogen)?

• Nepoužívejte estrogeny s nebo bez progestogenů, aby se zabránilo srdečním infarktům údery nebo demenci (pokles funkce mozku).
• Použití estrogenů s progestogeny může zvýšit vaše šance na získání infarktů na mrtvici rakoviny prsu nebo krevních sraženin.
• Použití estrogenů s progestogeny může zvýšit vaši šanci na získání demence na základě studie žen ve věku 65 let a starších.
• Použití estrogenu-samostatně může zvýšit vaši šanci na získání rakoviny dělohy.
• Nepoužívejte estrogen-alone k prevenci srdečních infarktů infarktů úderů nebo demence (pokles funkce mozku).
• Použití estrogenu-samostatně může zvýšit vaše šance na získání mrtvice nebo krevních sraženin.
• Použití estrogenu-samostatně může zvýšit vaši šanci na získání demence na základě studie žen ve věku 65 let a starších.
• Bylo prokázáno, že pouze jeden estrogen s produktem a dávkou progestogenů zvyšuje vaše šance na získání infarktů, které pohltí krevní sraženiny a demence rakoviny prsu. Ukázalo se, že pouze jeden produkt a dávka estrogenu a dávka zvyšují vaše šance na získání krevních sraženin a demence. Protože jiné produkty a dávky nebyly studovány stejným způsobem, není známo, jak použití Bijuvy ovlivní vaše šance na tyto podmínky. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste měli pravidelně hovořit o tom, zda stále potřebujete léčbu s Bijuvou.

Co je Bijuva?

• Bijuva is a prescription medicine that contains two kinds of hormones an estrogen a a progestogen.

Na co se používá Bijuva?

Bijuva is used after menopauza to Snižte mírné až závažné nástrahy na horka.

Estrogeny jsou hormony vyrobené ženskými vaječníky. Vaječníky obvykle přestanou vyrábět estrogeny, když je žena ve věku 45 až 55 let. Tento pokles hladin estrogenu těla způsobuje změnu života nebo menopauzy (konec měsíčních menstruačních období). Někdy jsou oba vaječníky odstraněny během operace před přírodní menopauzou. Náhlý pokles hladin estrogenu způsobuje chirurgickou menopauzu.

Když hladiny estrogenu začnou spadnout, některé ženy získávají velmi nepříjemné příznaky, jako jsou pocity tepla v krku a hrudi nebo náhlé intenzivní pocity tepla a pocení ( HORKÉ záblesky nebo horké splachovky). U některých žen jsou příznaky mírné a nebudou muset užívat estrogeny. U jiných žen mohou být příznaky závažnější.

Kdo by neměl používat Bijuvu?

Nepoužívejte Bijuvu, pokud jste nechal odstranit dělohu (lůno) (hysterektomie).

Bijuva contains a progestogen to decrease the chance of getting cancer of the děloha. If you do not have a děloha you do not need a progestogen a you should not use Bijuva.

Nezačínejte používat bijuvu, pokud:

• mít neobvyklé vaginální krvácení.

  Vaginální krvácení after menopauza may be a warning sign of cancer of the děloha (womb). Your healthcare provider should check any neobvyklé vaginální krvácení to find out the cause.

• byla diagnostikována s poruchou krvácení.
• V současné době mají nebo mají určité rakoviny.

  Estrogeny mohou zvýšit šance na získání určitých typů rakoviny, včetně rakoviny prsu nebo dělohy (lůna). Pokud jste měli nebo jste měli rakovinu mluvit se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda byste měli používat Bijuvu.

• V současné době mají nebo mají krevní sraženiny.
• měl mrtvici nebo infarkt.
• V současné době mají nebo mají problémy s jatery.
• jsou alergičtí na bijuvu nebo některou z jejích složek. Na konci tohoto letáku viz seznam složek v Bijuvě.

Než použijete Bijuvu, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít vysokou hladinu tuku v krvi (triglyceridy).
• mít neobvyklé vaginální krvácení. Vaginální krvácení after menopauza may be a warning sign of cancer of the děloha (womb). Your healthcare provider should check any neobvyklé vaginální krvácení to find out the cause.
• mít jakékoli jiné zdravotní stavy, které se mohou při používání Bijuvy zhoršit. Váš poskytovatel zdravotní péče vás možná bude muset pečlivě zkontrolovat, pokud máte určité podmínky, jako například:
  • astma (sípání)
  • Epilepsie (záchvaty)
  • Diabetes
  • migréna
  • Genetický problém zvaný Porphyria
  • Endometrióza
  • lupus
  • Angioedema (otok obličeje nebo jazyka)
  • Hypertenze (vysoký krevní tlak)
  • Problémy s tvým srdcem játra Šlátka nebo ledviny O mají ve vaší krvi vysoký vápník
• budou podstoupit operaci nebo budou na posteli. Váš poskytovatel zdravotní péče vám dá vědět, pokud potřebujete přestat používat Bijuvu.
• jsou těhotné nebo si myslíte, že můžete být těhotná. Bijuva is not for pregnant women.
• jsou kojení. Hormony v Bijuvě mohou projít do mateřského mléka.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Některé léky mohou ovlivnit to, jak funguje Bijuva. Některé další léky a potravinářské výrobky mohou zvýšit nebo snížit koncentrace hormonů v Bijuvě v krvi. Bijuva může ovlivnit to, jak vaše další léky fungují a další léky mohou ovlivnit to, jak funguje Bijuva. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

doplněk BHT

Jak mám používat Bijuvu?

• Vezměte si Bijuvu přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali.
• Každý večer si vezměte 1 kapsle ústy s jídlem.
• Pokud vám chybí dávka Bijuvy, vezměte zmeškanou dávku co nejdříve s jídlem, pokud to není do dvou hodin od další večerní dávky Bijuvy.
• Estrogeny by měly být použity při nejnižší dávce pro vaši léčbu a pouze tak dlouho, jak to bude potřeba. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste měli pravidelně hovořit (například každé 3 až 6 měsíců) o tom, zda jste stále zacházeli s Bijuvou.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Bijuvy?

Vedlejší účinky jsou seskupeny podle toho, jak vážní jsou a jak často se vyskytují, když se vám zachází.

Mezi vážné, ale méně běžné vedlejší účinky patří:

• infarkt
• vysoký krevní tlak
• mrtvice
• vysoká hladina tuku v krvi ( triglyceridy )
• Krevní sraženiny
• problémy s jatery
• rakovina prsu
• Změny hladin hormonů štítné žlázy
• Rakovina podšívky dělohy (lůna)
• otok or fluid retention
• rakovina vaječníku
• Změny rakoviny endometriózy
• demence
• Zvětšení benigních nádorů dělohy (fibroidy)
• Onemocnění žlučníku
• zhoršující se otok obličeje nebo jazyka (angioedéma) v
• Vysoká nebo nízká hladina vápníku v krvi, které mají anamnézu angioedému
• Změny vidění
• Změny ve výsledcích laboratorních testů, jako je doba krvácení a vysoká hladina cukru v krvi úrovně

Pokud získáte některý z následujících varovných signálů nebo jiných neobvyklých příznaků, které vás týkají:

• Nové hrudky prsu
• neobvyklé vaginální krvácení
• Změny vidění or speech
• Náhlé nové těžké bolesti hlavy
• Těžké bolesti v hrudi nebo nohách se slabostí a únavou dech nebo bez ní nebo bez něj
• zvracení

Mezi běžné vedlejší účinky bijuvy patří:

• citlivost prsu
• nevolnost
• vaginální výtok
• bolest hlavy
• Vaginální krvácení
• pánevní bolest

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nějaké vedlejší účinky, které vás obtěžují nebo neodejdou. Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Bijuvy. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088. Můžete také nahlásit vedlejší účinky TherapeuticsMD ^® na 1-888-228-0150.

Co mohu udělat, abych snížil své šance na vážný vedlejší účinek s Bijuvou?

• Pravidelně hovořte se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda byste měli pokračovat v používání Bijuvy.
• Pokud máte děložní rozhovor se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda je Bijuva pro vás to pravé.
• Obecně se přidání progestogenu doporučuje pro ženu s dělohou, aby se snížila šance na získání rakoviny dělohy (lůno).
• Okamžitě se podívejte na svého poskytovatele zdravotní péče, pokud získáte vaginální krvácení při používání Bijuvy.
• Proveďte zkoušku prsu pánevní a mamogram (rentgen prsu) každý rok, pokud vám váš poskytovatel zdravotní péče neřekne něco jiného.
• Pokud členové vaší rodiny měli rakovinu prsu nebo pokud jste někdy měli hrudky prsu nebo abnormální mamogram (rentgenový paprsek), možná budete muset častěji provést zkoušky prsu.
• Pokud máte vysoký krevní tlak vysoký cholesterol (tuk v krvi) diabetes s nadváhou nebo pokud používáte tabák, můžete mít vyšší šance na získání srdečních chorob.

Požádejte svého poskytovatele zdravotní péče o způsoby, jak snížit své šance na získání srdečních chorob.

Jak mám ukládat bijuvu?

• Uložte při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Udržujte Bijuvu a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Bijuvy.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Bijuvu pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte Bijuvu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Bijuvě, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Bijuvě?

Aktivní složky: Estradiol a Progesteron.

Neaktivní ingredience: Ethanol ethylacetát FD hydroxidu amonného ethanolu

Bijuva is supplied in blister cartons of 30 capsules.

Informace naleznete na adrese www.therapeuticsmd.com nebo volejte Therapeuticsmd Inc. na čísle 1-877-833-0176.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.