Azor

VAROVÁNÍ

Fetální toxicita

• Když je těhotenství detekováno, co nejdříve ukončete azor ( VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ).
• Drogy, které působí přímo na systém renin-angiotensinu, mohou způsobit vývoj plodu zranění a smrt ( VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ).

Popis pro Azor

Azor poskytovaný jako tablet pro perorální podávání je kombinací blokátoru vápníkového kanálu (CCB) amlodipinu besylátu a blokátoru receptoru Angiotensin II (ARB) olmesartan medoxomil.

Amlodipin besylátová složka azor je chemicky popsána jako 3-ethyl-5methyl (±) -2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorfenyl) -14-dihydro-6-methyl-35pyridinedicarboxylatesulfonát. Jeho empirický vzorec je C ₂₀ H ₂₅ CLN ₂ O ₅ • C. ₆ H ₆ O ₃ S.

Olmesartan medoxomil Proléčivo je hydrolyzováno na Olmesartan během absorpce z gastrointestinálního traktu.

Olmesartan medoxomil složka Azor je chemicky popisována jako 23Dihydroxy-2-butenyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [ p -(O-1 H -tetrazol-5ylfenyl) benzyl] imidazol-5-karboxylát cyklický 23-uhlík. Jeho empirický vzorec je C ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₆ .

Strukturální vzorec pro amlodipin besylát je:

Strukturální vzorec pro olmesartan medoxomil je:

Azor obsahuje amlodipin besylát bílou až bělavý krystalický prášek a olmesartan medoxomil bílý až světle nažloutlý bílý prášek nebo krystalický prášek. Molekulové hmotnosti amlodipinu besylátu a olmesartan medoxomil jsou 567,1 a 558,59. Amlodipin besylát je mírně rozpustný ve vodě a střídmě rozpustný v ethanolu. Olmesartan medoxomil je prakticky nerozpustný ve vodě a střídmě rozpustný v methanolu.

Každá tableta Azor také obsahuje následující neaktivní složky: silicifikovaná mikrokrystalická celulóza pregelatinizovaná škrob Croscarmellose sodík a stearát hořčíku. Barevné povlaky obsahují polyvinylalkohol makrogol/polyethylenglykol 3350 Titaničitý oxid oxid železa žlutá (5/40 mg 10/20 mg 10/40 mg tablety) Oxid železa červená (10/20 mg a 10/40 mg tablety) a černé oxid železo (10/20 mg tablety).

Použití pro Azor

Azor is indicated for the treatment of hypertension alone or with other antihypertensive agents to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with Azor.

Kontrola vysokého krevního tlaku by měla být součástí komplexního léčby kardiovaskulárních rizik, včetně vhodné kontroly lipidů Diabetes Management Antitrombotic Therapy Cvičení kouření a omezeného příjmu sodíku. Mnoho pacientů bude vyžadovat více než jeden lék k dosažení cílů krevního tlaku. Konkrétní rady o cílech a managementu viz zveřejněné pokyny, jako jsou pokyny, jako jsou národní národní výbor pro výbor pro prevenci pro detekci prevence a léčbu vysokého krevního tlaku (JNC).

V randomizovaných kontrolovaných studiích byla prokázána četná antihypertenziva z různých farmakologických tříd as různými mechanismy účinku, aby se snížila kardiovaskulární morbidita a úmrtnost a lze dojít k závěru, že se jedná o snížení krevního tlaku a nikoli jiná farmakologická vlastnost léků, která za tyto přínosy jsou do značné míry odpovědné. Největším a nejkonzistentnějším přínosem pro kardiovaskulární výsledky bylo snížení rizika mrtvice, ale pravidelně bylo také pozorováno snížení mrtvice, ale také snížení infarktu myokardu a kardiovaskulární úmrtnosti.

Zvýšený systolický nebo diastolický tlak způsobuje zvýšené kardiovaskulární riziko a absolutní zvýšení rizika na mmHg je vyšší při vyšších krevních tlacích, takže i mírné snížení těžké hypertenze může poskytnout značné přínosy. Relativní snížení rizika ze snižování krevního tlaku je napříč populacemi podobné s různým absolutním rizikem, takže absolutní přínos je větší u pacientů, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku nezávisle na jejich hypertenzi (například pacienti s diabetem nebo hyperlipidemií) a očekává se, že tito pacienti budou mít prospěch z agresivnější léčby k nižším cíli krevního tlaku.

Některá antihypertenzivní léčiva mají menší účinky na krevní tlak (jako monoterapie) u černých pacientů a mnoho antihypertenziv má další schválené indikace a účinky (např. Na srdeční selhání anginy nebo diabetické onemocnění ledvin). Tyto úvahy mohou vést výběr terapie.

Azor může být také použit jako počáteční terapie u pacientů, u nichž je pravděpodobné, že k dosažení svých cílů krevního tlaku potřebují více antihypertenzivních látek.

Pacienti se střední nebo těžkou hypertenzí jsou relativně vysoké riziko kardiovaskulárních příhod (jako jsou infarkty mrtvice a srdeční selhání) selhání ledvin a problémy se zrakem, takže okamžitá léčba je klinicky relevantní. Rozhodnutí používat kombinaci jako počáteční terapie by mělo být individualizováno a mělo by být formováno úvahami, jako je základní krevní tlak cílovým cílem a přírůstkovou pravděpodobností dosažení cíle s kombinací ve srovnání s monoterapií. Jednotlivé cíle krevního tlaku se mohou lišit v závislosti na riziku pacienta.

Data z 8týdenního placebem kontrolovaného paralelní skupiny faktoriální studie [viz Klinické studie ] Poskytovat odhady pravděpodobnosti dosažení cíle krevního tlaku s Azor ve srovnání s monoterapií amlodipinu nebo olmesartan medoxomil. Níže uvedená čísla poskytují odhady pravděpodobnosti dosažení cílených cílů systolického nebo diastolického krevního tlaku s Azor 10/40 mg ve srovnání s amlodipinem nebo olmesartanovou monoterapií medoxomil na základě základního systolického nebo diastolického krevního tlaku. Křivka každé léčebné skupiny byla odhadnuta logistickým regresním modelováním ze všech dostupných údajů této léčebné skupiny. Pravý ocas každé křivky je méně spolehlivý kvůli malému počtu subjektů s vysokým výchozím krevním tlakem.

Obrázek 1: Pravděpodobnost dosažení systolického krevního tlaku (SBP) <140 mmHg at Week 8 With LOCF

Obrázek 2: Pravděpodobnost dosažení diastolického krevního tlaku (DBP) <90 mmHg at Week 8 With LOCF

Obrázek 3: Pravděpodobnost dosažení systolického krevního tlaku (SBP) <130 mmHg at Week 8 With LOCF

Obrázek 4: Pravděpodobnost dosažení diastolické krevní tlaky (DBP) <80 mmHg at Week 8 With LOCF

Výše uvedená čísla poskytují aproximaci pravděpodobnosti dosažení cílového cíle krevního tlaku (např. 8. týden SBP <140 mmHg or <130 mmHg or a DBP <90 mmHg or <80 mmHg) for the high-dose treatment groups evaluated in the study. Azor 5/20 mg the lowest dose combination treatment group increases the probability of reaching blood pressure goal compared with the highest dose monotherapies amlodipine 10 mg a olmesartan medoxomil 40 mg.

Například pacient s výchozím krevním tlakem 160/100 mmhg má asi 48% pravděpodobnost dosažení cíle <140 mmHg (systolic) a a 51% likelihood of achieving a goal of <90 mmHg (diastolic) on monotherapy with olmesartan medoxomil 40 mg a about a 46% likelihood of achieving a goal of <140 mmHg (systolic) a a 60% likelihood of achieving a goal of <90 mmHg (diastolic) on monotherapy with amlodipine 10 mg. The likelihood of achieving these same goals increases to 63% (systolic) a 71% (diastolic) on Azor 5/20 mg a to 68% (systolic) a 85% (diastolic) on Azor 10/40 mg.

Dávkování pro Azor

Obecné úvahy

Vedlejší účinky Olmesartan medoxomil jsou obecně vzácné a zjevně nezávislé na dávce. Amlodipin jsou obecně závislé na dávce (většinou otoky).

Maximální antihypertenzivní účinky jsou dosaženy do 2 týdnů po změně dávky.

Azor může být užíván s jídlem nebo bez něj.

Azor může být podáván s jinými antihypertenzivními látkami.

Dávkování may be increased after 2 weeks. The maximum recommended dose of Azor is 10/40 mg.

Substituční terapie

Azor může být nahrazen jeho jednotlivě titrovanými komponenty.

Při nahrazení jednotlivých složek může být dávka jedné nebo obou složek zvýšena, pokud kontrola krevního tlaku nebyla uspokojivá.

Doplňková terapie

Azor může být použit k zajištění dalšího snížení krevního tlaku u pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolovaní amlodipinem (nebo jiným blokátorem dihydropyridinu vápníku) nebo samotným s olmesartanem medoxomilem (nebo jiným blokátorem receptoru angiotensinu).

Počáteční terapie

Obvyklá počáteční dávka azor je 5/20 mg jednou denně. Dávka může být zvýšena po 1 až 2 týdnech terapie na maximální dávku jednoho 10/40 mg tabletu jednou denně podle potřeby pro kontrolu krevního tlaku [viz viz Klinické studie ].

Počáteční terapie azor se nedoporučuje u pacientů ve věku ≥ 75 let nebo s poškozením jater [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Azor tablety jsou formulovány pro perorální podávání v následujících kombinacích síly:

Skladování a manipulace

Tablety Azor obsahují amlodipin besylát v dávce ekvivalentní 5 nebo 10 mg amlodipinu a olmesartanu medoxomilu v níže uvedených silových stránkách.

Tablety Azor jsou diferencovány podle barvy/velikosti tablety a jsou na jedné straně odlibovány jednotlivým kódem tabletu produktu. Tablety Azor jsou dodávány pro ústní podávání v následujících konfiguracích síly a balíčků:

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [viz USP kontrolovaná pokojová teplota].

Vyrobeno: Daiichi Sankyo Europe GmbH Německo. Revidováno: listopad 2016

Vedlejší účinky for Azor

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Azor

Níže popsaná údaje odrážejí expozici Azor u více než 1600 pacientů, včetně více než 1000 exponovaných po dobu nejméně 6 měsíců a více než 700 exponovaných po dobu 1 roku. Azor byl studován v jednom placebem kontrolovaném faktoriálním pokusu (viz Klinické studie ). The population had a mean age of 54 years a included approximately 55% males. Seventy-one percent were Caucasian a 25% were Black. Patients received doses ranging from 5/20 mg to 10/40 mg orally once daily.

Celkový výskyt nežádoucích účinků na terapii azor byl podobný výskytu pozorovaným u odpovídajících dávek jednotlivých složek Azor a placeba. Hlášené nežádoucí účinky byly obecně mírné a zřídkakdy vedly k přerušení léčby (NULL,6% pro Azor a 6,8% pro placebo).

Otok

Otok is a known dose-dependent adverse effect of amlodipine but not of olmesartan medoxomil.

Incidence otoku podávání placebem během 8týdenního randomizovaného dvojitého období léčby byl nejvyšší u monoterapie 10 mg amlodipinu. Incidence byl významně snížen, když byl do dávky 10 mg amlodipinu přidán 20 mg nebo 40 mg olmesartanu medixomilu.

Placebem odevzdaný výskyt otoku během dvojitě slepého ošetření

Ve všech léčebných skupinách byla frekvence otoku obecně vyšší u žen než u mužů, jak bylo pozorováno v předchozích studiích amlodipinu.

U pacientů léčených azor přibližně při přibližně stejném nebo větším výskytu jako u pacientů, kteří dostávají placebo, došlo také u pacientů léčených azor přibližně u pacientů, kteří dostávali placebo, došlo k nežádoucím dostávání placebo při přibližně stejném nebo větším incidenci. Jednalo se o hypotenzi ortostatická hypotenze vyrážka Prruritus Palpitation Močová frekvence a nokturie.

Profil nežádoucích událostí získaný z 44 týdnů kombinované terapie s otevřenou značkou s amlodipinem plus olmesartan medoxomil byl podobný jako profil pozorovaný během 8-týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované období.

Počáteční terapie

Analýza výše popsaných údajů specificky pro počáteční terapii bylo pozorováno, že vyšší dávky azorů způsobily mírně více hypotenze a ortostatické symptomy, ale nikoli při doporučené počáteční dávce azor 5/20 mg. Nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu synkopy nebo synkopy. Výskyt přerušení z důvodu jakéhokoli léčby vznikajících nežádoucích účinků ve dvojité slepé fázi jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

Přerušení pro jakoukoli léčbu vznikající nežádoucí účinek ¹

Amlodipin

Amlodipin has been evaluated for safety in more than 11000 patients in U.S. a foreign clinical trials. Most adverse reactions reported during therapy with amlodipine were of mild or moderate severity. In controlled clinical trials directly comparing amlodipine (N=1730) in doses up to 10 mg to placebo (N=1250) discontinuation of amlodipine due to adverse reactions was required in only about 1.5% of amlodipinetreated patients a about 1% of placebo-treated patients. The most common side effects were headache a edema. The incidence (%) of dose-related side effects was as follows:

Pro několik nepříznivých zkušeností, které se zdají být související s drogami a dávkou, došlo k většímu výskytu žen než u mužů spojených s léčbou amlodipinem, jak je uvedeno v následující tabulce:

Olmesartan medoxomil

Olmesartan medoxomil byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u více než 3825 pacientů/subjektů včetně více než 3275 pacientů léčených hypertenzí v kontrolovaných studiích. Tato zkušenost zahrnovala asi 900 pacientů léčených po dobu nejméně 6 měsíců a více než 525 léčených po dobu nejméně 1 roku. Léčba olmesartanem medoxomilem byla dobře tolerována dopadem nežádoucích účinků podobných těm, které bylo vidět u placeba. Události byly obecně mírné přechodné a bez vztahu k dávce olmesartan medoxomilu.

Celková frekvence nežádoucích účinků nebyla související s dávkou. Analýza věku pohlaví a rasových skupin neprokázala žádné rozdíly mezi pacienty s olmesartanem medoxomilem a placebem. Míra výběrů v důsledku nežádoucích účinků ve všech studiích s hypertenzními pacienty byla 2,4% (tj. 79/3278) u pacientů léčených Olmesartanem medoxomilem a 2,7% (tj. 32/1179) kontrolních pacientů. V placebem kontrolovaných studiích jediná nežádoucí událost, ke které došlo u více než 1% pacientů léčených olmesartanem medoxomilem a při vyšším výskytu u pacientů léčených olmesartanem medoxomilem vs. placebem byla závratě (3% vs. 1%).

Post-Marketing Experience

Během použití jednotlivých složek azorů byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Amlodipin

Následující událost po trhu byla hlášena zřídka, kde je kauzální vztah nejistý: gynekomastia. V zážitku po trhu byla v některých případech zaznamenána velká výška na trh na trhu žloutenka a jaterní enzymové zvýšení (většinou v souladu s cholestázou nebo hepatitidou), které byly natolik závažné, aby vyžadovaly hospitalizaci.

Olmesartan medoxomil

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v zkušenostech po marketingu:

Tělo jako celek : Astenia angioedéma anafylaktické reakce Periferní edém

Gastrointestinal : zvracení průjmové enteropatie podobné VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Metabolické a nutriční poruchy : Hyperkalémie

Muskuloskeletální : Rhabdomyolýza

Urogenitální systém : Akutní selhání ledvin

Kůže a přívěsky : Alopecia Pruritus Urticaria

Údaje z jedné kontrolované studie a epidemiologické studie naznačují, že olmesartan s vysokou dávkou může zvýšit kardiovaskulární (CV) riziko u diabetických pacientů, ale celkové údaje nejsou přesvědčivé. Randomizovaná studie s dvojitě zaslepeným plánem kontrolovanou placebem (randomizovaná studie prevence mikroalbuminurie olmesartanu olmesartanu a diabetes n = 4447) zkoumala použití olmesartanu 40 mg denně vs. placebo u pacientů s diabetes typu 2 mellitus normoalbuminurií. Studie splnila svůj primární koncový bod zpožděný nástup mikroalbuminurie, ale Olmesartan neměl žádný prospěšný účinek na pokles rychlosti glomerulární filtrace (GFR). Došlo k zjištění zvýšené úmrtnosti na CV (rozhodnutá náhlá srdeční smrt fatální infarkt myokardu fatální mrtvice revaskularizace smrt) ve skupině Olmesartan ve srovnání se skupinou placeba (15 olmesartan vs. 3 placebo HR 4,9 95% interval spolehlivosti [CI] 1,4 17), ale riziko ne-fatální infarkce (HR 0,35% CI (HR 0,64 95%) 1.18).

Epidemiologická studie zahrnovala pacienty 65 let a starší s celkovou expozicí> 300 000 pacientů. U podskupiny diabetických pacientů, kteří dostávali olmesartan s vysokou dávkou (40 mg/d) po dobu> 6 měsíců, se zdálo, že existuje zvýšené riziko úmrtí (HR 2,0 95% CI 1,1 3,8) ve srovnání s podobnými pacienty, kteří užívají jiné blokátory angiotensinu receptoru. Naproti tomu se zdálo, že použití olmesartanu olmesartanu olmesartanu u nediabetických pacientů je spojeno se sníženým rizikem úmrtí (NULL,46 95% CI 0,24 0,86) ve srovnání s podobnými pacienty, kteří užívají jiné blokátory angiotensinu. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami, které dostávaly nižší dávky Olmesartanu ve srovnání s jinými blokátory angiotensinu nebo těmi, kteří dostávají terapii pro <6 months.

Celkově tato data vyvolávají obavy z možného zvýšeného rizika CV spojené s použitím vysoce dávkového olmesartanu u diabetických pacientů. Existují však obavy o důvěryhodnost zjištění zvýšeného rizika CV zejména pozorování ve velké epidemiologické studii pro přínos pro přežití u nediabetik velikosti podobné nepříznivému nálezu u diabetiků.

Lékové interakce for Azor

Lékové interakce With Azor

Farmakokinetika amlodipinu a olmesartanu medoxomilu se nezmění, když jsou léky podávány.

Nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva s Azor a jinými léky, ačkoli byly provedeny studie s jednotlivými složkami amlodipinu a olmesartanu medoxomilu azor, jak je popsáno níže a nebyly pozorovány žádné významné interakce léčiva.

Lékové interakce With Amlodipin

In vitro Data ukazují, že amlodipin nemá žádný vliv na vazbu lidského plazmatického proteinu digoxinového fenytoinu warfarinu a indometacinu.

Vliv jiných látek na amlodipin

Cimetidin : Společné podávání amlodipinu s cimetidinem nezměnilo farmakokinetiku amlodipinu.

Grapefruitový džus : Společné podávání 240 ml grapefruitové šťávy s jednou perorální dávkou amlodipinu 10 mg u 20 zdravých dobrovolníků nemělo žádný významný vliv na farmakokinetiku amlodipinu.

Maalox ^® (antacid) : Maalox ^® S jednou dávkou amlodipinu neměl významný účinek na farmakokinetiku amlodipinu.

Sildenafil : Jedna dávka 100 mg sildenafilu u subjektů s esenciální hypertenzí neměla žádný účinek na farmakokinetické parametry amlodipinu. Když byly amlodipin a sildenafil použity v kombinaci, každé činidlo nezávisle vyvolalo svůj vlastní účinek snížení krevního tlaku.

Vliv amlodipinu na jiné látky

Atorvastatin : Společná podávání více 10 mg dávek amlodipinu s 80 mg atorvastatinu nevedla k žádné významné změně farmakokinetických parametrů atorvastatinu v ustáleném stavu.

Digoxin : Společné podávání amlodipinu s digoxinem nezměnilo hladiny digoxinu v séru ani renální clearance digoxinu u normálních dobrovolníků.

Ethanol (alkohol) : Jednotlivé a více 10 mg dávek amlodipinu neměly významný účinek na farmakokinetiku ethanolu.

Warfarin : Společné podávání amlodipinu s warfarinem nezměnilo dobu odezvy warfarinu protrombinu.

Simvastatin : Společné podávání více dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinem vedlo k 77% nárůstu expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem. Omezte dávku simvastatinu u pacientů na amlodipinu na 20 mg denně.

V klinických studiích byl amlodipin bezpečně podáván s thiazidovou diuretikou beta-blokátory angiotensin-konvertující enzym inhibitory dlouhodobě působící dusičnany sublinguluální nitroglycerin digoxin warfarin neeteroidní anti-zánětlivá léčiva Antibiotika a oralská hypoglycemická léčiva.

Lékové interakce With Olmesartan medoxomil

Nesteroidní protizánětlivá činidla včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (inhibitory COX-2)

U pacientů, kteří jsou objem seniory, ochutnání objemu (včetně pacientů na diuretické terapii) nebo s kompromitovanou renální funkcí společné podávání NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2 s antagonisty receptoru angiotensinu II, včetně olmesartanového medaxomilu, včetně možného akutního renálního selhání. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Pravidelně monitorujte renální funkci u pacientů, kteří dostávali terapii Olmesartan Medoxomil a NSAID.

Antihypertenzivní účinek antagonistů receptoru angiotensinu II, včetně Olmesartan medoxomil, může být oslaben NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2.

Ve studiích, ve kterých byl Olmesartan Medoxomil u zdravých dobrovolníků hlášen žádné významné lékové interakce.

Biologická dostupnost Olmesartan Medoxomil nebyla významně změněna souběžnou podáváním antacid [al (OH) ₃ /Mg (oh) ₂ ].

Olmesartan medoxomil není metabolizován systémem cytochromu P450 a nemá žádné účinky na enzymy P450; Interakce s léčivy, které inhibují indukující nebo jsou metabolizovány těmito enzymy, se tedy neočekávají.

Duální blokáda systému renin-angiotensin (RAS)

Duální blokáda RAS s blokátory angiotensinového receptoru ACE inhibitory nebo aliskiren je spojena se zvýšeným rizikem hypotenze hyperkalémie a změnami funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s monoterapií. Většina pacientů, kteří dostávají kombinaci dvou inhibitorů RAS, nezískává ve srovnání s monoterapií žádný další přínos. Obecně se vyhněte kombinovanému používání inhibitorů RAS. Pečlivě sledujte funkci ledvin a elektrolytů krevního tlaku u pacientů na Azor a na jiných činidlech, které ovlivňují RAS.

Nepovazujte aliskiren s Azor u pacientů s diabetem [viz Kontraindikace ]. Avoid use of aliskiren with Azor in patients with renal impairment (GFR <60 ml/min).

Používejte s hydrochloridem colesevelam

Souběžné podávání sekvesteringového činidla žlučových kyselin Colesevelam hydrochlorid snižuje systémovou expozici a maximální plazmatickou koncentraci Olmesartanu. Podávání Olmesartanu nejméně 4 hodiny před Colesevelam hydrochloridem snížilo účinek interakce léčiva. Zvažte podávání olmesartanu nejméně 4 hodiny před dávkováním hydrochloridu Colesevelam [viz viz Klinická farmakologie ].

Lithium

Během souběžného podávání lithia s antagonisty receptoru Angiotensinu II, včetně azorů, včetně azorů, včetně azorů, včetně azorů včetně azorů. Monitorujte hladiny lithia v séru během souběžného použití.

Varování pro Azor

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Azor

Fetální toxicita

Kategorie těhotenství d

Použití léků, které působí na systém renin-angiotensinu během druhého a třetího trimestru těhotenství, snižuje funkci ledvin plodu a zvyšuje fetální a novorozeneckou morbiditu a smrt. Výsledné oligohydramnios mohou být spojeny s plicní hypoplasií a kosterní deformace. Mezi potenciální novorozenecké nepříznivé účinky patří hypotenzi lebky a hypotenze lebky a smrt. Když se těhotenství detekuje co nejdříve ukončit azor Použití v konkrétních populacích ].

Hypotenze u pacientů odolných k objemu nebo soli

Olmesartan medoxomil

Symptomatická hypotenze může být očekávána po zahájení léčby Olmesartan Medoxomil. Pacienti s aktivovaným systémem renin-angiotensinu, jako jsou pacienti odolněné objemem-a/nebo sůl (např. Pacienti léčeni vysokými dávkami diuretik), mohou být zvláště zranitelní. Zahájit léčbu Azor pod těsným lékařským dohledem. Pokud dojde k hypotenzi, umístěte pacienta do polohy na zádech a v případě potřeby poskytne intravenózní infuzi normálního fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací na další léčbu, která může obvykle pokračovat bez obtíží, jakmile se krevní tlak stabilizuje.

Vazodilatace

Amlodipin

Vzhledem k tomu, že vazodilatační připadatelná amlodipinu v azor je postupná při nástupu akutní hypotenze, byla po ústní podání jen zřídka hlášena. Při podávání azorů, zejména u pacientů s těžkou aortální stenózou, však při podávání azorů.

Pacienti s těžkým obstrukčním onemocněním koronárních tepen

Pacienti, zejména pacienti s těžkým obstrukčním onemocněním koronárních tepen, se mohou vyvinout zvětšená doba trvání frekvence nebo závažnost anginy nebo akutního infarktu myokardu při zahájení blokování vápníkových kanálů nebo v době zvýšení dávky. Mechanismus tohoto účinku nebyl objasněn.

Pacienti s městnavým srdečním selháním

Amlodipin

Amlodipin (5–10 mg per day) has been studied in a placebo-controlled trial of 1153 patients with NYHA Class III or IV heart failure on stable doses of ACE inhibitor digoxin a diuretics. Follow-up was at least 6 months with a mean of about 14 months. There was no overall adverse effect on survival or cardiac morbidity (as defined by life-threatening arrhythmia acute myocardial infarction or hospitalization for worsened heart failure). Amlodipin has been compared to placebo in four 8–12 week studies of patients with NYHA class II/III heart failure involving a total of 697 patients. In these studies there was no evidence of worsening of heart failure based on measures of exercise tolerance NYHA classification symptoms or LVEF.

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin

Azor

U pacientů s poškozením ledvin neexistují žádné studie azorů.

Olmesartan medoxomil

U vnímavých jedinců léčených Olmesartanem medoxomilem lze očekávat změny ve funkci ledvin v důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteronu. U pacientů, jejichž funkce ledvin může záviset na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému (např. Pacienti se závažným městnavým srdečním selháním) léčbou angiotensinem, který konvertuje inhibitory enzymu a angiotensinem receptorem, byla spojena s oligurií nebo progresivním azotemií a (rarely) s akutní republikou a smrt. Podobné účinky se mohou vyskytnout u pacientů léčených azor kvůli složce Olmesartan Medoxomil [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Ve studiích inhibitorů ACE u pacientů s jednostranným nebo bilaterálním zvýšením stenózy renální tepny v sérovém kreatininu nebo krevní močovině (BUN) byly hlášeny. U pacientů s jednostrannou nebo bilaterální stenózou renální tepny by se u Olmesartan Medoxomil a Azorů neočekávalo žádné dlouhodobé používání olmesartanového medixomilu.

Pacienti s poškozením jater

Amlodipin

Protože amlodipin je rozsáhle metabolizován játry a poločas eliminace plazmy (T _½ ) je 56 hodin u pacientů s těžce narušenou funkcí jaterní funkce opatrní při podávání azor pacientů s těžkým poškozením jater.

Pacienti s poškozením jater mají sníženou vůli amlodipinu. Doporučuje se začít amlodipin nebo přidání amlodipinu při 2,5 mg u hepaticky narušených pacientů. Nejnižší dávka azor je 5/20 mg; Počáteční terapie azor se proto nedoporučuje u hepaticky narušených pacientů [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Sprue podobná enteropatie

U pacientů užívajících olmesartan měsíce až roky po zahájení léčiva byl hlášen těžká chronická průjem se značným úbytkem hmotnosti. Střevní biopsie pacientů často prokázaly vilus atrofii. Pokud pacient tyto příznaky vyvine během léčby Olmesartanem, vylučuje jiné etiologie. Zvažte přerušení Azor v případech, kdy není identifikována žádná jiná etiologie.

Nerovnováha elektrolytů

Azor contains olmesartan a drug that inhibits the renin-angiotensin system (RAS). Drugs that inhibit the RAS can cause Hyperkalémie. Monitor serum electrolytes periodically.

Laboratorní testy

Azor

V kombinovaném produktu ve srovnání s jednou složkou došlo k většímu poklesu hemoglobinu a hematokritu. Jiné laboratorní změny lze obvykle připsat buď monoterapeutické složce.

Amlodipin

V zážitku po trhu byly hlášeny zvýšení jaterních enzymů (6.2).

Olmesartan medoxomil

Ve zkušenostech po trhu byly hlášeny zvýšené hladiny kreatininu v krvi.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Amlodipin. Rats a mice treated with amlodipine maleate in the diet for up to two years at concentrations calculated to provide daily dosage levels of amlodipine 0.5 1.25 a 2,5 mg/kg/day showed no evidence of a carcinogenic effect of the drug. For the mouse the highest dose was on a mg/m ² Základ podobný maximálnímu doporučenému lidské dávce (MRHD) amlodipinu 10 mg/den. Pro krysu byla nejvyšší dávka na mg/m ² Základem asi dva a půlkrát MRHD. (Výpočty založené na 60 kg pacientovi.)

Studie mutagenity prováděné s amlodipinem maleátem neodhalily žádné účinky související s léčivem na úrovni genu ani chromozomu.

Nebyl žádný vliv na plodnost potkanů ​​ošetřených orálně s amlodipinem maleatem (muži po dobu 64 dnů a ženy po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách amlodipinu až do 10 mg/kg/den (asi 10násobek Mrhd 10 mg/den na mg/m Mg/m ² základ).

Olmesartan medoxomil

Olmesartan nebyl karcinogenní, když byl podáván podáváním potravy potkanům po dobu až 2 let. Nejvyšší testovaná dávka (2000 mg/kg/den) byla na mg/m ² Základem asi 480násobek maximální doporučené dávky člověka (MRHD) 40 mg/den. Dvě studie karcinogenity prováděné u myší 6měsíční studie sonda u knockoutované myši p53 a šestiměsíční studie o dietním podání v transgenní myši HRAS2 v dávkách až 1000 mg/kg/den (asi 120krát MRHD) neodhalily žádný karcinogenní účinek olmesartanu. Olmesartan medoxomil i olmesartan testovali negativní v in vitro Test transformace embryo buněk syrského křečka a neprokázal žádný důkaz genetické toxicity v testu Ames (bakteriální mutagenita). Ukázalo se však, že oba indukují chromozomální aberace v kultivovaných buňkách in vitro (Čínský křeček plic) a testoval pozitivní na mutace thymidin kinázy v in vitro Test myší lymfom. Olmesartan medoxomil testoval negativní nadarmo Pro mutace ve střevě a ledvinách mutamouse a pro klastogenitu v myší kostní dřeni (mikronukleus test) při perorálních dávkách až 2000 mg/kg (olmesartan nebyl testován).

Plolnost potkanů ​​nebyla ovlivněna podáním Olmesartanu v hladinách dávky až 1000 mg/kg/den (240krát MRHD) ve studii, u které bylo zahájeno 2 (samice) nebo 9 (samce) týdnů před pářením.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Kategorie těhotenství d

Použití léků, které působí na systém renin-angiotensinu během druhého a třetího trimestru těhotenství, snižuje funkci ledvin plodu a zvyšuje fetální a novorozeneckou morbiditu a smrt. Výsledné oligohydramnios mohou být spojeny s plicní hypoplasií a kosterní deformace. Mezi potenciální novorozenecké nepříznivé účinky patří hypotenzi lebky a hypotenze lebky a smrt. Když je těhotenství detekováno co nejdříve ukončete azor. Tyto nepříznivé výsledky jsou obvykle spojeny s užíváním těchto léků ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Většina epidemiologických studií zkoumajících abnormality plodu po vystavení antihypertenziva v prvním trimestru nevýšívané léky ovlivňující systém renin-angiotensinu od jiných antihypertenzivních látek. Pro optimalizaci výsledků pro matku i plod je důležité vhodné řízení mateřské hypertenze během těhotenství.

V neobvyklém případě, že neexistuje žádná vhodná alternativa k terapii léků ovlivňujícími systém renin-angiotensinu pro konkrétní pacient, který uveďte matku potenciálního rizika pro plod. Proveďte sériové ultrazvukové zkoušky k posouzení intraamniotického prostředí. Pokud je oligohydramnios pozorována, přesahujte azor, pokud to není považováno za záchranu pro matku. Testování plodu může být vhodné na základě týdne těhotenství. Pacienti a lékaři by si však měli být vědomi toho, že oligohydramnios se nemusí objevit, dokud plod utrpěl nevratné zranění. Pečlivě pozorujte kojence s historií v děloze Expozice Azor pro hypotenzi oligurie a hyperkalémie [viz Použití v konkrétních populacích ].

Olmesartan

Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky, když byl olmesartan medoxomil podáván těhotným potkanům při perorálních dávkách až do 1000 mg/kg/den (240krát větší doporučenou lidskou dávku (MRHD) na mg/m ² základ) nebo těhotné králíci v perorálních dávkách až do 1 mg/kg/den (polovina MRHD na mg/m ² základ; Vyšší dávky nemohly být vyhodnoceny na účinky na vývoj plodu, protože byly smrtelné k DO). U potkanů ​​bylo pozorováno významné snížení porodní hmotnosti štěrbiny a přírůstku hmotnosti v dávkách ≥1,6 mg/kg/den a zpoždění ve vývojových milnících (zpožděná separace ušního aurikulárního erupce nižších řezáků vzhledu břišních vlasových sestupů varlat a separace očních víček) a dávkově závislé na výskytu delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace delace v dokladech 8 8 let. Mg/kg/den. Dávka NO pozorovaná účinek pro vývojovou toxicitu u potkanů ​​je 0,3 mg/kg/den asi jedna desetina MRHD 40 mg/den.

Amlodipin

Nebyl nalezen žádný důkaz teratogenity nebo jiné toxicity embrya/plodu, když těhotné potkani a králíci byli orálně léčeni amlodipinem maleatem v dávkách až 10 mg amlodipinu/kg/den (respektive asi 10 a 20krát a 20krát a 20krát a 20krát a 20krát a 20krát a 20krát více než 10 amlodipin 10 mg na mg/m ² základ) během jejich příslušných období hlavní organogeneze. (Výpočty založené na hmotnosti pacienta 60 kg). Velikost vrhu byla však významně snížena (přibližně o 50%) a počet intrauterinních úmrtí byl významně zvýšen (přibližně 5krát) u potkanů, kteří dostávali amlodipin maleate v dávce ekvivalentní 10 mg amlodipinu/kg/den po dobu 14 dnů. Bylo prokázáno, že maleát amlodipinu prodlužuje jak gestační období, tak trvání porodu u potkanů ​​v této dávce. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Amlodipin by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální výhoda ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda jsou složky amlodipinu nebo olmesartanu medoxomil složek azor vylučovány do lidského mléka, ale Olmesartan je vylučován při nízké koncentraci v mléce kojených potkanů. Vzhledem k potenciálu nepříznivých účinků na kojence ošetřovatelství by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo přerušit lék s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

Novorozenci s historií in -vystavení děloze Azor

Pokud dojde k oligurii nebo hypotenzi, přímo pozornost na podporu krevního tlaku a renální perfuze. Výměnné transfuze nebo dialýza mohou být vyžadovány jako prostředek k zvrácení hypotenze a/nebo nahrazení zakořeněné funkce ledvin.

Bezpečnost a účinnost Azor u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Amlodipin

Účinek amlodipinu na krevní tlak u pacientů mladších 6 let není znám.

Olmesartan medoxomil

Bezpečnost a účinnost Olmesartan Medoxomil u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v dvojitě slepé klinické studii Azor 20% (384/1940) bylo 65 let nebo starší a 3% (62/1940) bylo 75 let a starší. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi subjekty ve věku 65 let nebo starších a mladšími subjekty.

Starší pacienti mají sníženou clearance amlodipinu. Doporučuje se začít amlodipin nebo přidání amlodipinu při 2,5 mg u pacientů ≥ 75 let. Nejnižší dávka azor je 5/20 mg; Počáteční terapie azor se proto nedoporučuje u pacientů ve věku ≥ 75 let.

Amlodipin

Hlášené klinické zkušenosti neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie. Starší pacienti mají sníženou clearance amlodipinu s výsledným zvýšením AUC přibližně 40% až 60% a může být vyžadována nižší počáteční dávka.

Olmesartan medoxomil

Z celkového počtu hypertenzních pacientů, kteří dostávali olmesartan medoxomil v klinických studiích více než 20%, bylo 65 let a více, zatímco více než 5% bylo 75 let a starší. Mezi staršími pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Poškození jater

U pacientů s jaterní nedostatečností neexistují žádné studie azor, ale amlodipin i olmesartan medoxomil vykazují mírné zvýšení expozice u pacientů s jaterním poškozením. Při podávání azorů pacientům s těžkým jaterním poškozením mějte opatrnost.

Pacienti s poškozením jater mají sníženou vůli amlodipinu. Doporučuje se začít amlodipin nebo přidání amlodipinu při 2,5 mg u pacientů s jaterním poškozením. Nejnižší dávka azor je 5/20 mg; Počáteční terapie azor se proto u hepaticky narušených pacientů nedoporučuje.

cestovní hacking

Poškození ledvin

U pacientů s poškozením ledvin neexistují žádné studie azorů.

Amlodipin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poškozením ledvin. Pacienti s selháním ledvin proto mohou dostávat obvyklou počáteční dávku.

Olmesartan medoxomil

Pacienti s renální nedostatečností mají zvýšené sérové ​​koncentrace Olmesartanu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Po opakovaném dávkování AUC byl přibližně ztrojnásoben u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <20 mL/min). No initial dosage adjustment is recommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min).

Černí pacienti

Z celkového počtu subjektů v dvojitě slepé klinické studii Azor 25% (481/1940) byli černí pacienti. Azor byl účinný při léčbě černých pacientů (obvykle populace s nízkým relinem) a velikosti snížení krevního tlaku u černých pacientů se blížila, která byla pozorována u pacientů s ne černým.

Informace o předávkování Azor

Neexistují žádné informace o předávkách s Azor u lidí.

Amlodipin

Jednotlivé perorální dávky amlodipinu maleáta ekvivalentní 40 mg amlodipinu/kg a 100 mg amlodipinu/kg u myší a potkanů ​​způsobily úmrtí. Jednotlivé perorální amlodipin maleate dávky ekvivalentní 4 nebo více mg amlodipinu/kg nebo vyšší u psů (11 a vícekrát více než maximální doporučená lidská dávka na mg/m ² základ) způsobil výraznou periferní vazodilataci a hypotenzi.

Očekává se, že předávkování způsobí nadměrnou periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a možná i reflexní tachykardií. U lidí je zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinu omezené.

Pokud by mělo dojít k masivnímu předávkování, mělo by být zavedeno aktivní srdeční monitorování a respirační monitorování. Časté měření krevního tlaku jsou nezbytné. Pokud by došlo k hypotenzi, by měla být zahájena kardiovaskulární podpora včetně zvýšení končetin a rozumného podávání tekutin. Pokud hypotenze zůstává nereagující na tyto konzervativní opatření, by měla být podávání vazopresorů (jako je fenylefrin) zvážena s důrazem na cirkulující objem a výkon moči. Intravenózní glukonát vápníku může pomoci zvrátit účinky blokády vstupu vápníku. Vzhledem k tomu, že amlodipin je vysoce proteinový hemodialýza vázaná na proteiny, pravděpodobně nebude mít prospěch.

Olmesartan medoxomil. Limited data are available related to overdosage in humans. The most likely manifestations of overdosage would be hypotension a tachycardia; bradycardia could be encountered if parasympathetic (vagal) stimulation occurs. If symptomatic hypotension should occur supportive treatment should be initiated. The dialyzability of olmesartan is unknown.

Kontraindikace pro Azor

Nepovazujte aliskiren s Azor u pacientů s diabetem [viz Lékové interakce ].

Klinická farmakologie for Azor

Mechanismus působení

Azor

Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker) amlodipine besylate a an angiotensin II receptor blocker olmesartan medoxomil. The amlodipine component of Azor inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle a cardiac muscle a the olmesartan medoxomil component of Azor blocks the vasoconstrictor effects of angiotensin II.

Amlodipin

Experimentální údaje naznačují, že amlodipin se váže na místa dihydropyridinu i nehydropyridinu. Kontraktilní procesy srdečního svalu a vaskulárního hladkého svalstva jsou závislé na pohybu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk prostřednictvím specifických iontových kanálů. Amlodipin inhibuje příliv iontů vápníku napříč buněčnými membránami selektivně s větším účinkem na buňky vaskulárního hladkého svalstva než na buňky srdečního svalu. Lze detekovat negativní inotropní účinky in vitro Tyto účinky však nebyly pozorovány u neporušených zvířat v terapeutických dávkách. Koncentrace vápníku v séru není amlodipinem ovlivněna. V rámci fyziologického rozsahu pH amlodipin je ionizovaná sloučenina (PKA = 8,6) a jeho kinetická interakce s receptorem vápníkového kanálu je charakterizována postupnou mírou asociace a disociací s vazebným místem receptoru, což vede k postupnému nástupu účinku.

Amlodipin is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance a reduction in blood pressure.

Olmesartan medoxomil

Angiotensin II je tvořen angiotensinem I v reakci katalyzované enzymem angiotensinem (ACE Kinináza II). Angiotensin II je hlavním tiskovým činidlem systému renin-angiotensinu s účinky, které zahrnují vazokonstrikční stimulaci syntézy a uvolňování srdeční stimulace aldosteronu a reabsorpci sodíku. Olmesartan blokuje vazokonstrikční účinky angiotensinu II selektivně blokováním vazby angiotensinu II na receptor AT1 ve vaskulárním hladkém svalstvu. Jeho působení je proto nezávislé na cestách pro syntézu angiotensinu II.

Receptor AT2 se nachází také v mnoha tkáních, ale není známo, že tento receptor je spojen s kardiovaskulární homeostázou. Olmesartan má více než 12500krát větší afinitu k receptoru AT1 než pro receptor AT2.

Blokáda systému renin-angiotensinu s ACE inhibitory, které inhibují biosyntézu angiotensinu II z angiotensinu I, je mechanismem mnoha léčiv používaných k léčbě hypertenze. Inhibitory ACE také inhibují degradaci bradykininu A reakce také katalyzovaná ACE. Protože Olmesartan neinhibuje ACE (kinináza II), neovlivňuje reakci na bradykinin. Zda má tento rozdíl klinický význam, dosud není známo.

Blokáda receptoru angiotensinu II inhibuje negativní regulační zpětnou vazbu angiotensinu II na sekreci reninu, ale výsledná zvýšená aktivita reninu v plazmě a hladiny cirkulujícího angiotensinu II nepřekonává účinek olmesartanu na krevní tlak.

Farmakodynamika

Amlodipin

Po podávání terapeutických dávek pro pacienty s hypertenzí amlodipin způsobuje vazodilataci, což má za následek snížení na zádech a stojící krevní tlaky. Tyto snížení krevního tlaku nejsou doprovázeny významnou změnou hladiny srdeční frekvence nebo plazmatické hladiny katecholaminu s chronickým dávkováním.

S chronickou jednou denně je antihypertenzní účinnost udržována po dobu nejméně 24 hodin. Plazmatické koncentrace korelují s účinkem u mladých i starších pacientů. Velikost snížení krevního tlaku s amlodipinem také koreluje s výškou zvýšení předúpravy; Jednotlivci s mírnou hypertenzí (diastolický tlak 105-114 mmHg) tedy měli asi 50% větší odpověď než pacienti s mírnou hypertenzí (diastolický tlak 90-104 mmHg). Normotenzní subjekty nezaznamenaly žádnou klinicky významnou změnu krevních tlaků (1/-2 mmHg).

U hypertenzních pacientů s normální renální funkcí terapeutických dávek amlodipinu vedl ke snížení renální vaskulární rezistence a zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a účinným tokem ledvinových plazmy bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u jiných blokátorů vápníkových kanálů hemodynamická měření srdeční funkce v klidu a během cvičení (nebo stimulace) u pacientů s normální komorovou funkcí léčených amlodipinem obecně prokázaly malé zvýšení srdečního indexu bez významného vlivu na DP/DT nebo na koncový tlak nebo objem levé komory. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin spojen s negativním inotropním účinku, když byl podáván v rozmezí terapeutické dávky k intaktním zvířatům a člověku, i když se společně podávají s beta-blokátory na člověka. Podobné nálezy však byly pozorovány u normálů nebo dobře kompenzovaných pacientů se srdečním selháním se činidly, které mají významné negativní inotropní účinky.

Amlodipin does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In clinical studies in which amlodipine was administered in combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.

Olmesartan medoxomil

Dávky olmesartanu medoxomilu 2,5 mg až 40 mg inhibují účinky infuze angiotensinu I. Doba trvání inhibičního účinku souvisí s dávkou s dávkami olmesartanu medoxomil> 40 mg poskytování> 90% inhibice po 24 hodinách.

Plazmatické koncentrace angiotensinu I a angiotensinu II a plazmatického reninového aktivity (PRA) se zvyšují po jediném a opakovaném podání olmesartan medoxomilu na zdravé subjekty a hypertenzní pacienty. Opakované podávání až 80 mg olmesartan medoxomilu mělo minimální vliv na hladiny aldosteronu a žádný účinek na sérový draslík.

Farmakokinetika

Farmakokinetika amlodipinu a olmesartanu medoxomilu z Azor je ekvivalentní farmakokinetice amlodipinu a olmesartanu medoxomilu, když se podává samostatně. Biologická dostupnost obou složek je výrazně pod 100%, ale ani jedna složka není ovlivněna jídlem. Efektivní poločasy amlodipinu (45 ± 11 hodin) a Olmesartan (7 ± 1 hodiny) vedou k 2- až 3-ohybové akumulaci pro amlodipin a zanedbatelnou akumulaci pro olmesartan s dávkováním jednou denně.

Amlodipin

Po perorálním podávání terapeutických dávek absorpce amlodipinu způsobuje koncentrace plazmy maximálních a 12 hodin. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje na 64% a 90%.

Olmesartan medoxomil

Olmesartan medoxomil is rapidly a completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan medoxomil is approximately 26%. After oral administration the peak plasma concentration (Cmax) of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil.

Rozdělení

Amlodipin

Bývalý život Studie ukázaly, že přibližně 93% cirkulujícího léčiva je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické proteiny. Plazmatické hladiny amlodipinu v ustáleném stavu jsou dosaženy po 7 až 8 dnech po sobě jdoucích denních dávkování.

Olmesartan medoxomil

Objem distribuce Olmesartanu je přibližně 17 L. olmesartan je vysoce vázán na plazmatické proteiny (99%) a nepronikne na červené krvinky. Vazba proteinu je konstantní při koncentracích olmesartanu v plazmě výrazně nad rozsahem dosaženým s doporučenými dávkami.

U potkanů ​​Olmesartan překročil bariéru krvavě mrazicího mrazicího překročení špatně, pokud vůbec. Olmesartan prošel přes placentární bariéru u potkanů ​​a byl distribuován na plod. Olmesartan byl distribuován do mléka při nízkých hladinách u potkanů.

Metabolismus a vylučování

Amlodipin

Amlodipin is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism. Elimination from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Ten percent of the parent compound a 60% of the metabolites are excreted in the urine.

Olmesartan medoxomil

Po rychlé a úplné přeměně olmesartanu medoxomilu na Olmesartan během absorpce neexistuje prakticky žádný další metabolismus Olmesartanu. Celková plazmatická clearance olmesartanu je 1,3 l/h s renální vůlí 0,6 l/h. Přibližně 35% až 50% absorbované dávky se získává v moči, zatímco zbytek je eliminován ve stolici prostřednictvím žluči.

Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination half-life of approximately 13 hours. Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg a multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days a no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing.

Geriatric

Farmakokinetické vlastnosti Azor u starších osob jsou podobné vlastnostem jednotlivých složek.

Amlodipin

Starší pacienti mají sníženou clearance amlodipinu s výsledným zvýšením AUC přibližně 40% až 60% a může být vyžadována nižší počáteční dávka.

Olmesartan medoxomil

Farmakokinetika Olmesartan Medoxomil byla studována u starších osob (≥65 let). Celkové maximální plazmatické koncentrace olmesartanu byly podobné u mladých dospělých a starších osob. U seniorů byla pozorována skromná akumulace olmesartanu s opakovaným dávkováním; AUCSS τ byla o 33% vyšší u starších pacientů, kteří odpovídali přibližnému 30% snížení CL _R .

Dětský

Amlodipin

Šedesát dva hypertenzní pacientů ve věku 6 až 17 let dostávalo dávky amlodipinu mezi 1,25 mg a 20 mg. U dospělých byly podobné hodnotám u dospělých.

Olmesartan medoxomil

Farmakokinetika Olmesartan Medoxomil nebyla u pacientů zkoumána <18 years of age.

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že pacienti měly přibližně 15% menší vůle Olmesartanu než pacienti s muži. Pohlaví nemělo žádný účinek na odbavení amlodipinu.

Olmesartan medoxomil

Drobné rozdíly byly pozorovány u farmakokinetiky Olmesartan Medoxomil u žen ve srovnání s muži. AUC a CMAX byly u žen o 10% až 15% vyšší než u mužů.

Renální nedostatečnost

Amlodipin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poškozením ledvin. Pacienti s selháním ledvin proto mohou dostávat obvyklou počáteční dávku.

Olmesartan medoxomil

U pacientů s koncentracemi séra renální nedostatečnosti Olmesartanu byly zvýšeny ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin. Po opakovaném dávkování bylo AUC přibližně ztrojnásobeno u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan medoxomil in patients undergoing hemodialysis has not been studied. No initial dosage adjustment is recommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min).

Jaterní nedostatečnost

Amlodipin

Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu s výsledným zvýšením AUC přibližně 40% až 60%.

Olmesartan medoxomil

Zvýšení AUC0-∞ a CMAX bylo pozorováno u pacientů se středním poškozením jater ve srovnání s pacienty v odpovídajících kontrolách se zvýšením AUC asi 60%.

Selhání srdce

Amlodipin

Pacienti se srdečním selháním mají sníženou clearance amlodipinu s výsledným zvýšením AUC přibližně 40% až 60%.

Přes pult pomůcka spánku apnoe

Interakce léčiva

Anicelistická činidla pro sekvestrování žlučových kyselin Colesevelam.

Současné podávání 40 mg olmesartanu medoxomilu a 3750 mg hydrochloridu Colesevelam u zdravých subjektů mělo za následek 28% snížení CMAX a 39% snížení AUC Olmesartanu. Menší účinky 4% a 15% snížení CMAX a AUC byly pozorovány, když Olmesartan Medoxomil byl podáván 4 hodiny před hydrochloridem Colesevelam [viz viz Lékové interakce ].

Klinické studie

Azor

8týdenní multicentrická randomizovaná dvojitě slepá placebo kontrolovaná paralelní skupina faktoriální studie u pacientů s mírnou až těžkou hypertenzí byla provedena, aby se zjistilo, zda je léčba azor spojena s klinicky významným snížením krevního tlaku ve srovnání s příslušnými monoterapii. The study randomized 1940 patients equally to one of the following 12 treatment arms: placebo monotherapy treatment with amlodipine 5 mg or 10 mg monotherapy treatment with olmesartan medoxomil 10 mg 20 mg or 40 mg or combination therapy with amlodipine/ olmesartan medoxomil at doses of 5/10 mg 5/20 mg 5/40 mg 10/10 mg 10/20 mg and 10/40 Mg. Pacienti ukončili jejich předchozí antihypertenzivní léčbu. Průměrný základní krevní tlak populace studie byl 164/102 mmHg. Z celkové kohorty bylo 970 pacientů léčeno kombinací jako počáteční terapii.

Léčba azor vedla ke statisticky významnému většímu snížení diastolického a systolického krevního tlaku ve srovnání s příslušnými monoterapeutickými složkami.

Následující tabulka představuje výsledky průměrného snížení sedícího systolického a diastolického krevního tlaku po 8 týdnech léčby Azor. Snížení placebem upravené z výchozí hodnoty v krevním tlaku bylo postupně větší se zvýšením dávky amlodipinu a olmesartanových medixomil složek Azor.

Snížení sedícího systolického/diastolického krevního tlaku (MMHG): Kombinovaná terapie vs. komponenty monoterapie (doba léčby dvojitě slepá)

Antihypertenzivní účinek azor byl podobný u pacientů s předchozím antihypertenzivním lékům u pacientů s diabetem a bez něj u pacientů ve věku ≥ 65 let a věku a <65 years of age a in women a men. Limited data exist in patients ≥75 years of age.

Azor was effective in treating black patients (usually a low-renin population) a the magnitude of blood pressure reduction in black patients approached that observed for non-Black patients. This effect in black patients has been seen with ACE inhibitors angiotensin receptor blockers a beta-blockers.

Účinek snížení krevního tlaku byl udržován během 24hodinového období s Azor jednou denně s poměrem koryta k vrcholu pro systolickou a diastolickou odpověď mezi 71% a 82%.

Po dokončení 8týdenní dvojité slepé placebem kontrolované studie 1684 pacientů vstoupilo do 44týdenního prodloužení s otevřenou značkou a dostávalo kombinované terapii s amlodipinem 5 mg plus olmesartan medoxomil 40 mg. Během otevřeného prodloužení pacientů, jejichž krevní tlak nebyl adekvátně kontrolován (tj. Nedosáhl cíle krevního tlaku <140/90 mmHg or <130/80 mmHg for those patients with diabetes) on amlodipine/olmesartan medoxomil 5/40 mg were titrated to amlodipine /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Patients whose blood pressure was still not adequately controlled were offered additional hydrochlorothiazide 12,5 mg a subsequently 25 mg as required to achieve adequate blood pressure goal.

Neexistují žádné studie Azor prokazující snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s hypertenzí, ale alespoň jeden farmakologicky podobný lék prokázal takové přínosy.

Amlodipin

Antihypertenzivní účinnost amlodipinu byla prokázána v celkem 15 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných randomizovaných studiích zahrnujících 800 pacientů na amlodipin a 538 na placebu. Jakmile denní podávání způsobilo statisticky významné redukce placebem korigované v zádech a stálém krevním tlaku po 24 hodinách po průměru při průměru asi 12/6 mmHg ve stojaté poloze a 13/7 mmHg v poloze vleže u pacientů s mírnou až střední hypertenzí. Udržování účinku krevního tlaku v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu bylo pozorováno s malým rozdílem v efektu vrcholu a koryta.

Olmesartan medoxomil

Antihypertenzivní účinky Olmesartan Medoxomil byly prokázány v sedmi placebem kontrolovaných studiích v dávkách v rozmezí od 2,5 mg do 80 mg po dobu 6 až 12 týdnů, každá vykazuje statisticky významné snížení píku a korytu krevního tlaku. Bylo studováno celkem 2693 pacientů (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) s esenciální hypertenzí. Účinek snižování krevního tlaku byl udržován během 24hodinového období s Olmesartanem medoxomilem jednou denně s poměrem koryto-vrchol pro systolickou a diastolickou odpověď mezi 60% a 80%.

Informace o pacientovi pro Azor

Těhotenství

Pacienti s plodným věkem by měli být informováni o důsledcích vystavení Azor během těhotenství. Diskutujte o možnostech léčby se ženami, které plánují otěhotnět. Pacienti by měli být požádáni, aby svým lékařům nahlásili těhotenství co nejdříve.