Abraxane

VAROVÁNÍ

Neutropenie

Nepodporujte abraxanovou terapii pacientům, kteří mají základní počet neutrofilů menší než 1500 buněk/mm³. Za účelem sledování výskytu potlačení kostní dřeně primárně neutropenie, která může být závažná a vést k infekci, se doporučuje, aby se u všech pacientů dostávajících abraxanu provádělo častý počet periferních krvinek [viz viz Kontraindikace VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].

Poznámka: Albuminová forma paclitaxelu může podstatně ovlivnit funkční vlastnosti léčiva vzhledem k vlastnostem léku v roztoku. Neregulujte za jiné formulace paclitaxelu ani jinými složkami.

Popis pro Abraxane

Abraxan pro injekční suspenzi (částice vázané na proteiny pro injekci pro proteiny pro injekci) (vázané na albumin) (vázané na albumin) je paclitaxel formulován jako nanočástice vázané na albumin se střední velikostí částic přibližně 130 nanometrů. Paclitaxel existuje v částicích v nekrystalickém amorfním stavu. Abraxan je dodáván jako bílý až žlutý sterilní lyofilizovaný prášek pro rekonstituci s 20 ml 0,9% injekce chloridu sodného před intravenózní infuzí. Každá lahvička s jedním použitím obsahuje 100 mg paclitaxelu (vázaného na lidský albumin) a přibližně 900 mg lidského albuminu (obsahující kaprylát sodný a acetyltryptofanát sodný). Každý mililitr (ML) rekonstituované suspenze obsahuje 5 mg paclitaxel formulovaných jako částice vázané na albumin. Abraxane neobsahuje rozpouštědla.

Aktivní činidlem v abraxanu je inhibitor mikrotubulu PACLITAXEL. Chemický název pro paclitaxel je 5p20-epoxy-12a47p10p13a-hexahydroxytax-11-en-9-one 410-diacetát 2-benzoát 13-ester s (2R3S) -N-Benzoyl-3-Phenylisoserin.

Paclitaxel má následující strukturální vzorec:

Paclitaxel je bílý až bílý krystalický prášek s empirickým vzorcem C ₄₇ H ₅₁ ŽÁDNÝ ₁₄ a a molecular weight of 853.91. It is highly lipophilic insoluble in water a melts at approximately 216°C to 217°C.

Použití pro Abraxane

Metastatický rakovina prsu

Abraxan je indikován pro léčbu rakoviny prsu po selhání kombinované chemoterapie pro metastatické onemocnění nebo relaps do 6 měsíců od adjuvantní chemoterapie. Předchozí terapie by měla zahrnovat antracyklin, pokud není klinicky kontraindikován.

Rakovina plic nemasových buněk

Abraxan je indikován pro první linii léčby lokálně pokročilé nebo metastatického ne malého buněčného karcinomu plic v kombinaci s karboplatin u pacientů, kteří nejsou kandidáty na léčebnou chirurgii nebo radiační terapii.

Adenokarcinom břišní

Abraxan je indikován pro první linii léčby pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu v kombinaci s gemcitabinem.

Dávkování pro Abraxane

Důležité pokyny pro správu

Neregulujte za jiné formulace paclitaxelu ani jinými složkami. Abraxane má různé pokyny pro dávkování a podání od jiných produktů Paclitaxel.

Během podání pečlivě sledujte místo pro infuzi pro extravazaci nebo infiltraci léčiva. Omezení infuze abraxanu na 30 minut může snížit riziko reakcí souvisejících s infuzí [viz Nežádoucí účinky ].

Zvažte premedikaci u pacientů, kteří měli předchozí hypersenzitivní reakce na Abraxane. Nezapojte pacienty, kteří zažívají závažnou hypersenzitivní reakci na Abraxane [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ ].

Doporučená dávka pro metastatický karcinom prsu

Po selhání kombinované chemoterapie pro metastatický karcinom prsu nebo relapsu do 6 měsíců od adjuvantní chemoterapie je doporučený režim pro abraxane 260 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny.

Doporučená dávka pro rakovinu plic, které nestalo

Doporučená dávka Abraxanu je 100 mg/m² podávána jako intravenózní infuze po dobu 30 minut ve dnech 1 8 a 15 každého 21denního cyklu. Spravujte karboplatina 1. den každého 21denního cyklu bezprostředně po Abraxanu [viz Klinické studie ].

Doporučená dávka pro adenokarcinom pankreatu

Doporučená dávka Abraxanu je 125 mg/m² podávána jako intravenózní infuze po 30-40 minutách ve dnech 1 8 a 15 každého 28denního cyklu. Spravujte gemcitabin bezprostředně po Abraxanu ve dnech 1 8 a 15 každého 28denního cyklu [viz Klinické studie ].

Úpravy dávkování pro poškození jater

U pacientů se středním nebo závažným jaterním poškozením snižujte počáteční dávku abraxanu, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení pro zahájení dávky u pacientů se středním a těžkým poškozením jater

Modifikace dávkování pro nežádoucí účinky

Metastatický rakovina prsu

Pacienti, kteří trpí těžkou neutropenií (neutrofily menší než 500 buněk/mm³ po dobu jednoho týdne nebo déle) nebo těžkou smyslovou neuropatii během abraxanové terapie by měly být dávkování sníženy na 220 mg/m² pro následné kurzy Abraxanu. Pro recidivu těžké neutropenie nebo těžké senzorické neuropatie by měla být provedena další snížení dávky na 180 mg/m². Pro smyslovou neuropatii třídy 3 je léčba až do rozlišení do 1. nebo 2 stupně, následovaná redukcí dávky pro všechny následující kurzy Abraxanu [viz Kontraindikace VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].

Rakovina plic nemasových buněk

• Nespravujte abraxan 1. den cyklu, dokud není počet absolutních neutrofilů (ANC) nejméně 1500 buněk/mm³ a počet destiček je nejméně 100 000 buněk/mm³ [Viz viz Kontraindikace VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].
• U pacientů, u nichž se vyvinou těžkou neutropenii nebo trombocytopenii, zadržují léčbu, dokud se počítá do absolutního počtu neutrofilů nejméně 1500 buněk/mm³ a počet destiček nejméně 100 000 buněk/mm³ v den 1 nebo na absolutní počet neutrofilů nejméně 500 buněk/mm3 a počtu destiček v den 8 nebo 15 ve dnech 8 nebo 15. Po obnovení dávkování trvale snižuje dávky abraxanu a karboplatiny, jak je uvedeno v tabulce 2.
• Zadržení Abraxanu pro periferní neuropatii stupně 3-4. Pokračujte v abraxanu a karboplatině ve snížených dávkách (viz tabulka 2), když se periferní neuropatie zlepšuje na stupeň 1 nebo zcela vyřeší [viz viz VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].

Tabulka 2: Trvalé snižování dávky pro hematologické a neurologické nežádoucí účinky v NSCLC

Adenokarcinom břišní

Snížení hladiny dávky u pacientů s adenokarcinomem pankreatu, jak je uvedeno v tabulkách 4 a 5, jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Snížení hladiny dávky u pacientů s adenokarcinomem pankreatu

Doporučené modifikace dávky pro neutropenii a trombocytopenii u pacientů s adenokarcinomem slinivky břišní jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Doporučení a modifikace dávky pro neutropenii a/nebo trombocytopenie na začátku cyklu nebo cyklus pro pacienty s adenokarcinomem břišní

Doporučené modifikace dávky pro jiné nežádoucí účinky u pacientů s adenokarcinomem slinivky břišní jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Modifikace dávky pro jiné nežádoucí účinky u pacientů s adenokarcinomem pankreatu

Příprava na intravenózní podání

Abraxane is a cytotoxic drug. Follow applicable special haling a disposal procedures. ¹ Doporučuje se použití rukavic. Pokud Abraxan (lyofilizovaný dort nebo rekonstituovaný suspenze) kontaktuje pokožku okamžitě umytí pokožku a důkladně mýdlem a vodou. Po aktuální expozici událostem paclitaxelu může zahrnovat pálení a zarudnutí brnění. Pokud Abraxane kontaktuje slizničky, měly by být membrány důkladně propláchnuty vodou.

Abraxane is supplied as a sterile lyophilized powder for reconstitution before use.

Před rekonstitucí si přečtěte celé pokyny pro přípravu.

1. Asepticky rekonstiturujte každou lahvičku injekcí 20 ml 0,9% injekce chloridu sodíku USP.
2. Pomalu injekční 20 ml 0,9% injekce chloridu sodného po dobu minimálně 1 minuty pomocí sterilní injekční stříkačky nasměruje tok roztoku na vnitřní stěnu lahvičky.
3. Nepříkňujte 0,9% injekci chloridu sodného přímo na lyofilizovaný dort, protože to bude mít za následek pěnění.
4. Jakmile je injekce kompletní, umožňují lahvičku sedět po dobu minimálně 5 minut, aby se zajistilo správné smáčení lyofilizovaného dortu/prášku.
5. Jemně víří a/nebo invertujte lahvičku pomalu po dobu nejméně 2 minut, dokud nedojde k úplnému rozpuštění jakéhokoli dortu/prášku. Vyvarujte se generování pěny.
6. Pokud dojde k roztoku pěny nebo shlukování po dobu nejméně 15 minut, dokud pěna neustoupí.

Každá ml rekonstituované formulace bude obsahovat 5 mg/ml paclitaxel.

Rekonstituovaná suspenze by měla být mléčná a homogenní bez viditelných částic. Pokud jsou viditelné částice nebo usazování, měla by být lahvička před použitím jemně převrácena, aby se zajistilo úplné resuspenzi. Pokud jsou pozorovány sraženiny, zlikvidujte rekonstituovanou suspenzi. Zlikvidovat jakoukoli nepoužitou část.

Vypočítejte přesný celkový dávkovací objem 5 mg/ml suspenze potřebného pro pacienta a pomalu stáhněte dávkový objem rekonstituované suspenze z lahvičky (dieta) do stříkačky: dávkovací objem (ML) = celková dávka (mg)/5 (mg/ml).

Vložte příslušné množství rekonstituovaného abraxanu do prázdného sterilního intravenózního sáčku [plastikovaný polyvinylchlorid (PVC) kontejnery PVC nebo intravenózní taška typu ne-PVC]. Použití specializovaných kontejnerů nebo podávacích sad bez DEHP není nutné k přípravě nebo podávání infuzí Abraxanu. Použití zdravotnických prostředků obsahujících silikonový olej jako maziva (tj. Injekční stříkačky a intravenózní tašky) k rekonstituci a podávání abraxanu může vést k tvorbě proteinových pramenů.

Před podáním vizuálně zkontrolujte rekonstituované suspenze Abraxanu v intravenózní tašce. Pokud jsou pozorována rekonstituovaná suspenze, pokud jsou pozorovány částice nebo zbarvení proteinových pramenů.

Stabilita

Neotevřené lahvičky Abraxanu jsou stabilní až do datu uvedeného na balíčku při skladování mezi 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) v původním balíčku. Ani zmrazení ani chlazení nepříznivě neovlivňují stabilitu produktu.

Stabilita Of Reconstituted Suspension In The Vial

Rekonstituovaný abraxan v lahvičce by měl být použit okamžitě, ale může být v případě potřeby chlazeno při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) po dobu maximálně 24 hodin. Pokud se nepoužívá okamžitě, měla by být každá lahvička s rekonstituovanou suspenzí vyměněna v původním kartonu, aby byla chráněna před jasným světlem. Zlikvidovat jakoukoli nepoužitou část.

Stabilita Of Reconstituted Suspension In The Infusion Bag

Suspenze pro infuzi, když je připraveno podle doporučení v infuzním sáčku, by se měla použít okamžitě, ale může být chlazena při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) a chráněna před jasným světlem po dobu maximálně 24 hodin.

Celková kombinovaná doba chlazeného skladování rekonstituovaného abraxanu v lahvičce a v infuzní tašce je 24 hodin. Poté může následovat skladování v vaku na infuzi při okolní teplotě (přibližně 25 ° C) a podmínkách osvětlení po dobu maximálně 4 hodiny.

Zlikvidovat jakoukoli nepoužitou část.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Pro injekční suspenzi pro intravenózní použití: bílý až žlutý sterilní lyofilizovaný prášek obsahující 100 mg paclitaxelu formulovaných jako částice vázané na albumin v jednodávkové lahvičce pro rekonstituci.

Skladování a manipulace

Abraxane for Injectable Suspension (paclitaxel protein-bound particles for injectable suspension) (albumin-bound) je bílý až žlutý sterilní lyofilizovaný prášek dodávaný jako:

NDC : 68817-134-50 100 mg paclitaxelu v lahvičce s jednou dávkou individuálně zabalenou v kartonu.

Uložte lahvičky v původním kartonech při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F). Zachovejte v původním balíčku, abyste chránili před jasným světlem.

Abraxan je cytotoxický lék. Postupujte podle příslušných speciálních postupů pro manipulaci a likvidaci. ¹

Reference

1. nebezpečné léky OSHA. OSHA https://www.osha.gov/sltc/hazardousdugs/index.html

Vyrobeno pro: Summit Celgene Corporation NJ 07901. Revidováno: Aug 2020

Vedlejší účinky pro Abraxane

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 20%) s použitím abraxanu s jedním agentem při metastatickém karcinomu prsu jsou alopecia Neutropenia Sensoric Neuropatie Abnormální EKG Únava/Astenia myalgie/artralgie ast zvýšení alkálinové fosfatázy Nausea Nausea Infekce a diarhea [viz diarhea [ Nežádoucí účinky ].

Nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 20%) abraxanu v kombinaci s karboplatinou pro nemalobuněčné rakoviny plic jsou anémická neutropenia trombocytopenie periferní neuropatie nevolnost a únava [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz Nežádoucí účinky ]. The most common serious adverse reactions of Abraxane in combination with carboplatin for non-small cell lung cancer are anemia (4%) a pneumonia (3%). The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of Abraxane are neutropenia (3%) thrombocytopenia (3%) a peripheral neuropathy (1%). The most common adverse reactions resulting in dose reduction of Abraxane are neutropenia (24%) thrombocytopenia (13%) a anemia (6%). The most common adverse reactions leading to withholding or delay in Abraxane dosing are neutropenia (41%) thrombocytopenia (30%) a anemia (16%).

V randomizované otevřené studii Abraxanu v kombinaci s gemcitabinem pro adenokarcinom pankreatu [viz viz Klinické studie ] Nejběžnější (≥ 20%) vybrané (s ≥ 5% vyšším výskytem) nežádoucí účinky abraxanu jsou únava neutropenie periferní neuropatie Nevolá alopecie Periferní edém průjem Pyrexie Pyrexie Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexia Pyrexie zvrací Nežádoucí účinky ]. The most common serious adverse reactions of Abraxane (with a ≥ 1% higher incidence) are pyrexia (6%) dehydration (5%) pneumonia (4%) a zvracení (4%). The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of Abraxane are peripheral neuropathy (8%) fatigue (4%) a thrombocytopenia (2%). The most common adverse reactions resulting in dose reduction of Abraxane are neutropenia (10%) a peripheral neuropathy (6%). The most common adverse reactions leading to withholding or delay in Abraxane dosing are neutropenia (16%) thrombocytopenia (12%) fatigue (8%) peripheral neuropathy (15%) anemia (5%) a průjem (5%).

Zkušenosti z klinických studií

Metastatický rakovina prsu

Tabulka 6 ukazuje frekvenci důležitých nežádoucích účinků v randomizované srovnávací studii u pacientů, kteří dostávali buď injekci Abraxanu nebo paclitaxelu s jedním agentem pro léčbu metastatického karcinomu prsu.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky ve studii randomizované metastatické rakoviny prsu na každém 3-WEEKSSchedule

Jiné nežádoucí účinky

Hematologické poruchy

Neutropenie was dose dependent a reversible. Among patients with metastatic breast cancer in the raomized trial neutrophil counts declined below 500 cells/mm³ (Grade 4) in 9% of the patients treated with a dose of 260 mg/m² compared to 22% in patients receiving paclitaxel injection at a dose of 175 mg/m². Pancytopenia has been observed in clinical trials.

Infekce

Infekční epizody byly hlášeny u 24% pacientů léčených Abraxanem. Nejčastěji hlášené infekční komplikace byly infekce respiračních cest ústní kandidózy a pneumonie.

Hypersenzitivní reakces (HSRs)

Stupeň 1 nebo 2 HSR se vyskytl v den podávání abraxanu a skládal se z dušnosti (1%) a propláchnutí bolesti hypotenze na hrudi a arytmii (všechny <1%). The use of Abraxane in patients previously exhibiting hypersensitivity to paclitaxel injection or human albumin has not been studied.

Kardiovaskulární

Hypotenze during the 30-minute infusion occurred in 5% of patients. Bradycardia during the 30-minute infusion occurred in <1% of patients. These vital sign changes most often caused no symptoms a required neither specific therapy nor treatment discontinuation.

Těžké cardiovascular events possibly related to single-agent Abraxane occurred in approximately 3% of patients. These events included cardiac ischemia/infarction chest pain cardiac arrest supraventricular tachycardia edema thrombosis pulmonary thromboembolism pulmonary emboli a hypertenze. Cases of cerebrovascular attacks (strokes) a transient ischemic attacks have been reported.

Abnormality elektrokardiogramu (EKG) byly běžné u pacientů na začátku. Abnormality EKG ve studii obvykle nevedlo k tomu, že příznaky nebyly omezující dávku a nevyžadovaly žádný zásah. Abnormality EKG byly zaznamenány u 60% pacientů. U pacientů s normální EKG před vstupem do studie 35% všech pacientů vyvinulo abnormální sledování při studiu. Nejčastěji hlášené modifikace EKG byly nespecifické repolarizační abnormality sinus bradykardie a sinus tachykardie.

Respirační

Dušnost (12%) cough (7%) a pneumothorax ( <1%) were reported after treatment with Abraxane.

Neurologické

Frekvence a závažnost senzorické neuropatie se zvýšila s kumulativní dávkou. Senzorická neuropatie byla příčinou abraxanového přerušení u 7/229 (3%) pacientů. Dvacet čtyři pacientů (10%) léčených Abraxanem se vyvinula periferní neuropatie stupně 3; Z těchto pacientů 14 dokumentovalo zlepšení po mediánu 22 dní; 10 pacientů obnovilo léčbu při snížené dávce abraxanu a 2 přerušeno kvůli periferní neuropatii. Z 10 pacientů bez zdokumentovaného zlepšení 4 ukončil studii kvůli periferní neuropatii.

Nebyly hlášeny žádné smyslové neuropatie stupně 4. V obou ramech kontrolované studie byl pozorován pouze jeden incident motorické neuropatie (stupeň 2).

Poruchy zraku

Oční/vizuální poruchy se vyskytly u 13% všech pacientů (n = 366) léčených Abraxanem a 1% byly závažné. U pacientů, kteří dostávali vyšší dávky, byly hlášeny závažné případy (keratitida a rozmazané vidění) než do doporučení (300 nebo 375 mg/m²). Tyto účinky byly obecně reverzibilní.

Artralgia/Myalgia

Příznaky byly obvykle přechodné dva nebo tři dny po podání Abraxanu a vyřešeny během několika dnů.

Jaterní

Zvýšení třídy 3 nebo 4 v GGT byla hlášena u 14% pacientů léčených Abraxanem a 10% pacientů léčených injekcí paklitaxelu v randomizované studii.

Renal

Celkově 11% pacientů došlo k výšce kreatininu 1% závažných. Žádné snížení dávky nebo zpoždění dávky nebyly způsobeny renální toxicitou.

Jiné klinické příhody

Byly hlášeny změny nehtů (změny v pigmentaci nebo zabarvení nehtů). Edém se vyskytl u 10% pacientů; Žádní pacienti neměli vážný otok. Byly také hlášeny dehydratace a pyrexia.

Rakovina plic nemasových buněk

Nežádoucí účinky byly hodnoceny u 514 pacientů ošetřených Abraxanem/karboplatinou a 524 injekci paclitaxel/karboplatina ošetřené pacienty, kteří dostávali systémovou léčbu první linie pro lokálně pokročilé (fáze IIIB) nebo metastatická (IV) ne-smallá buněčná buňka (NSCLC) (NSCLC) (NSCLC) v multicentru). Abraxane byl podáván jako intravenózní infuze po 30 minutách v dávce 100 mg/m² ve ​​dnech 1 8 a 15 každého 21denního cyklu. Injekce paclitaxelu byla podávána jako intravenózní infuze po 3 hodiny v dávce 200 mg/m² po premedikaci. V obou ošetřovacích ramenech karboplatin v dávce AUC = 6 mg • Min/ml byl podáván intravenózně v den 1 každého 21denního cyklu po dokončení infuze Abraxanu/paklitaxelu.

Rozdíly v dávce paclitaxelu a plánu mezi dvěma zbraněmi omezují přímé srovnání dávkových a plánovaných nežádoucích účinků. Mezi pacienty hodnocenými na nežádoucí účinky byly střední věk 60 let 75% mužů, že muži 81% byli bílé 49%, kdyby adenokarcinom 43% mělo spinocelulární rakovina plic 76%, byly ECOG PS 1. Pacienti v obou léčebných ramenech dostávali medián 6 cyklů léčby.

Následující běžné (≥ 10% incidence) nežádoucí účinky byly pozorovány při podobném incidenci v abraxanu plus karboplatifikovanou injekci a paclitaxel plus pacienti ošetřených karboplatinou: alopecia 56% nevolnost 27% únava 25% astenia 16% Concrhea 15% a 12% Dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% dyspnea a 12% Dyspnea a 12% astenia 16%. (Míra incidence je pro skupinu léčby karboplatiny Abraxane plus).

Tabulka 7 poskytuje frekvenci a závažnost abnormalit detekovaných laboratoří, ke kterým došlo u rozdílu ≥ 5% u všech stupňů (1-4) nebo ≥ 2% pro toxicitu třídy 3-4 mezi abraxane plus pacienty ošetřenými karboplatinami nebo pacienty s karboplatinem.

Tabulka 7: Vybrané abnormality detekované hematologickou laboratoří s rozdílem ≥ 5% pro známky (1-4) nebo ≥ 2% pro toxicitu 3-4 mezi léčebnými skupinami

Tabulka 8 poskytuje frekvenci a závažnost nežádoucích účinků, ke kterým došlo s rozdílem ≥ 5% u všech stupňů (1-4) nebo ≥ 2% pro stupeň 3-4 mezi léčebnou skupinou pro 514 abraxane plus karboplatina ošetřené pacienty ve srovnání s 524 pacienty, kteří dostávali paclitaxelovou injekci.

Tabulka 8: Vybrané nežádoucí účinky s rozdílem ≥5% pro veškerou toxicitu stupně nebo ≥2% pro toxicitu třídy 3-4 mezi léčebnými skupinami

Pro skupinu 17/514 (3%) pacientů léčených karboplatinou abraxanu plus vyvinula periferní neuropatii stupně 3 a žádné pacienti se vyvinuli periferní neuropatii stupně 4. Neuropatie stupně 3 se zlepšila na 1. stupeň nebo vyřešila u 10/17 pacientů (59%) po přerušení nebo přerušení Abraxanu.

Adenokarcinom břišní

Nežádoucí účinky byly hodnoceny u 421 pacientů, kteří dostávali Abraxane plus gemcitabin, a 402 pacientů, kteří dostávali gemcitabin za systémovou léčbu metastatického adenokarcinomu pankreatu v multicenter nadnárodním kontrolovaném otevřeném studii. Pacienti dostávali střední dobu léčby 3,9 měsíce ve skupině Abraxane/Gemcitabine a 2,8 měsíce ve skupině Gemcitabine. Pro ošetřenou populaci byla střední relativní intenzita dávky pro gemcitabin 75% ve skupině Abraxane/Gemcitabine a 85% ve skupině Gemcitabine. Střední intenzita relativní dávky abraxanu byla 81%.

Tabulka 9 poskytuje frekvenci a závažnost abnormalit detekovaných laboratoří, které se vyskytly při vyšším výskytu u stupňů 14 (≥ 5%) nebo pro toxicitu 3-4 (≥ 2%) u pacientů s abraxanem plus pacienty ošetřenými gemcitabinem.

Tabulka 9: Vybrané abnormality detekované hematologickou laboratoří s vyšším výskytem (≥ 5% pro stupně 1-4 nebo ≥ 2% pro události 3-4) v rameni Abraxane/Gemcitabine

Tabulka 10 poskytuje frekvenci a závažnost nežádoucích účinků, ke kterým došlo s rozdílem ≥ 5% pro všechny stupně nebo ≥ 2% pro stupeň 3 nebo vyšší ve skupině ošetřené Abraxanem plus gemcitabinem ve srovnání se skupinou gemcitabinu.

Tabulka 10: Vybrané nežádoucí účinky s vyšším výskytem (≥ 5% pro veškerou toxicitu stupně nebo ≥2% pro stupeň 3 nebo vyšší toxicitu) v rameni Abraxane/Gemcitabine

Další klinicky relevantní nežádoucí účinky, které byly hlášeny v <10% of the patients with adenocarcinoma of the pancreas who received Abraxane/gemcitabine included:

Infekce & infestations: Pneumonie orální kandidózy

Cévní poruchy: hypertenze

Srdeční poruchy: Tachykardie městnavé srdeční selhání

Poruchy očí: Cystoidní makulární edém

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie stupně 3 se vyskytla u 17% pacientů, kteří dostávali abraxane/gemcitabin ve srovnání s 1% pacientů, kteří dostávali pouze gemcitabin; Žádní pacienti se vyvinuli periferní neuropatií stupně 4. Střední čas do prvního výskytu periferní neuropatie stupně 3 v abraxanovém rameni byl 140 dní. Po pozastavení abraxanu dávkování střední doby na zlepšení z periferní neuropatie stupně 3 na ≤ stupeň 1 bylo 29 dní. Pacientů léčených abraxanem s periferní neuropatií stupně 3 44% pokračovalo v abraxanu při snížené dávce.

Sepse

Sepse occurred in 5% of patients who received Abraxane/gemcitabine compared to 2% of patients who received gemcitabine alone. Sepse occurred both in patients with a without neutropenia. Risk factors for sepsis included biliary obstruction or presence of biliary stent.

Pneumonitida

Pneumonitida occurred in 4% of patients who received Abraxane/gemcitabine compared to 1% of patients who received gemcitabine alone. Two of 17 patients in the Abraxane arm with pneumonitis died.

Zážitek z postmarketingu

Během postgrapovačního používání Abraxanu nebo s injekcí paclitaxelu byly identifikovány následující nežádoucí účinky a lze očekávat, že se u Abraxanu vyskytne. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Hypersenzitivní reakces

Těžké a sometimes fatal hypersensitivity reactions. Cross-hypersensitivity between Abraxane a other taxanes has been reported.

Kardiovaskulární

Kongestivní srdeční selhání levé komorové dysfunkce a atrioventrikulární blok. Většina pacientů byla dříve vystavena kardiotoxickým lékům, jako jsou antracykliny nebo měla základní srdeční anamnéza.

Respirační

Pneumonitida interstitial pneumonia a pulmonary embolism

Radiační pneumonitida u pacientů, kteří dostávají souběžnou radioterapii. Při injekci paclitaxelu byla hlášena plicní fibróza.

Neurologické

Kraniální nervové obrny a paréza hlasivek a autonomní neuropatie, která má za následek paralytický ileus.

Poruchy zraku

Snížená zraková ostrost v důsledku cystoidního makulárního edému (CME). Po ukončení léčby se může CME zlepšit a zraková ostrost se může vrátit na základní linii. Abnormální vizuální evokované potenciály u pacientů léčených injekcí paklitaxelu naznačují přetrvávající poškození optického nervu.

Jaterní

Jaterní necrosis a hepatic encephalopathy leading to death in patients treated with paclitaxel injection.

Gastrointestinal (GI)

Střevní obstrukce Perforace střeva pankreatitida a ischemická kolitida. U pacientů léčených neutropenitidou injekcí paclitaxelu (Typhlitis) navzdory souběžnému podávání samotného G-CSF a v kombinaci s jinými chemoterapeutickými látkami.

Reakce místa injekce

Extravazace. Během podávání léčiva pečlivě sledujte místo infuze Abraxanu [viz viz Dávkování a podávání ].

Těžké events such as phlebitis cellulitis induration necrosis a fibrosis have been reported with paclitaxel injection. In some cases the onset of the injection site reaction occurred during a prolonged infusion or was delayed up to ten days. Recurrence of skin reactions at a site of previous extravasation following administration of paclitaxel injection at a different site has been reported.

Metabolické a nutriční poruchy

Syndrom nádorové lýzy

Jiné klinické příhody

Kožní reakce včetně generalizovaného nebo makulopapulárního vyrážky

Reakce fotocitlivosti Reakce Radiation Realiation Recalm Fenomén sklerodermie a u některých pacientů dříve vystavených kapecitabinovým zprávám o erythrodyshesthesii Palmar-Plantar. Byl hlášen Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Při injekci paclitaxelu byla hlášena celulitida konjunktivitidy a zvýšená lakromace.

Náhodná expozice

Po inhalaci bolesti paclitaxelového dušnosti byly hlášeny bolest na hořící oči v krku a nevolnosti.

Po lokální expozici bylo hlášeno pálení a zarudnutí.

Interakce drog pro abraxane

Metabolismus paclitaxelu je katalyzován CYP2C8 a CYP3A4. Při podávání abraxanu by měla být opatrná opatrnost s léky, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují buď CYP2C8 nebo CYP3A4.

Varování pro Abraxane

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Abraxane

Těžké Myelosuppression

Těžké myelosuppression (primarily neutropenia) is dose-dependent a a dose-limiting toxicity of Abraxane. In clinical studies Grade 3-4 neutropenia occurred in 34% of patients with metastatic breast cancer (MBC) 47% of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) a 38% of patients with pancreatic cancer.

Monitorujte těžkou neutropenii a trombocytopenii prováděním úplného počtu krevních buněk často včetně před dávkováním v den 1 (pro MBC) a dnů 1 8 a 15 (pro NSCLC a pro rakovinu pankreatu). Nepodporujte abraxan pacientům s výchozími absolutními počty neutrofilů (ANC) méně než 1500 buněk/mm³ [Viz Kontraindikace ].

V případě těžké neutropenie ( <500 cells/mm³ for seven days or more) during a course of Abraxane therapy reduce the dose of Abraxane in subsequent courses in patients with either MBC or NSCLC.

U pacientů s MBC obnoví léčbu každým 3 týdny cykly abraxanu poté, co se ANC zotaví na úroveň> 1500 buněk/mm³ a destičky se zotavují na úroveň> 100 000 buněk/mm³. In patients with NSCLC resume treatment if recommended at permanently reduced doses for both weekly ABRAXANE and every-3-week carboplatin after ANC recovers to at least 1500 cells/mm³ and platelet count of at least 100000 cells/mm³ on Day 1 or to an ANC of at least 500 cells/mm³ and platelet count of at least 50000 cells/mm³ on Days 8 or 15 of the cycle [see Dávkování a podávání ].

U pacientů s adenokarcinomem pankreatu zadržuje Abraxane a Gemcitabin, pokud je ANC menší než 500 buněk/mm³ nebo destičky menší než 50000 buněk/mm³ a zpoždění iniciace dalšího cyklu, pokud je ANC menší než 1500 buněk/mm³ nebo počet destiček je méně než 100 000 buněk/mm³ v den cyklu. Pokud je to doporučeno, životopis s přiměřenou redukcí dávky [viz Dávkování a podávání ].

Těžké Neuropathy

Senzorická neuropatie je závislá na dávce a plánu [viz Nežádoucí účinky ]. If ≥ Grade 3 sensory neuropathy develops withhold Abraxane treatment until resolution to Grade 1 or 2 for metastatic breast cancer or until resolution to ≤ Grade 1 for NSCLC a pancreatic cancer followed by a dose reduction for all subsequent courses of Abraxane [see Dávkování a podávání ].

Sepse

Sepse occurred in 5% of patients with or without neutropenia who received Abraxane in combination with gemcitabine. Biliary obstruction or presence of biliary stent were risk factors for severe or fatal sepsis.

Pokud se pacient stane febrilní (bez ohledu na ANC), zahájí léčbu širokými spektrálními antibiotiky. Pro přerušení febrilní neutropenie

Abraxane a gemcitabine until horečka resolves a ANC ≥ 1500 then resume treatment at reduced dose levels [see Dávkování a podávání ].

Pneumonitida

Pneumonitida including some cases that were fatal occurred in 4% of patients receiving Abraxane in combination with gemcitabine.

Monitorujte pacienty na příznaky a symptomy pneumonitidy a přerušují abraxan a gemcitabin během hodnocení podezření na pneumonitidu. Po vyloučení infekční etiologie a po provedení diagnózy pneumonitidy trvale přerušilo léčbu abraxanem a gemcitabinem.

Těžké Hypersensitivity

Těžké a sometimes fatal hypersensitivity reactions including anaphylactic reactions have been reported. Do not rechallenge patients who experience a severe hypersensitivity reaction to Abraxane with this drug [see Kontraindikace ].

Byla hlášena křížová hypersenzitivita mezi abraxanem a jinými taxanovými produkty a může zahrnovat závažné reakce, jako je anafylaxe. Během zahájení abraxanové terapie pečlivě sledujte pacienty s předchozí anamnézou hypersenzitivity na jiné taxany.

Používejte u pacientů s poškozením jater

Expozice a toxicita paclitaxelu lze zvýšit u pacientů s poškozením jater. Úzce monito pacienti s poškozením jater pro těžkou myelosupresi.

Abraxane se nedoporučuje u pacientů, kteří mají celkový bilirubin> 5 x Uln nebo AST> 10 x Uln. Kromě toho se Abraxane nedoporučuje u pacientů s metastatickým adenokarcinomem slinivky břišní, kteří mají střední až těžké poškození jater (celkový bilirubin> 1,5 x ULN a AST ≤ 10 x ULN). Snižte počáteční dávku u pacientů se středním nebo těžkým poškozením jater [viz Dávkování a podávání Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ].

Album (Human)

Abraxane contains albumin (human) a derivative of human blood. Based on effective donor screening a product manufacturing processes it carries a remote risk for transmission of viral diseases. A theoretical risk for transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) also is considered extremely remote. No cases of transmission of viral diseases or CJD have ever been identified for albumin.

Toxicita embryo-fetální

Na základě mechanismu účinku a nálezů u zvířat může Abraxane způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Ve studiích reprodukce zvířat podávání paclitaxelů formulovaných jako částice vázané na albumin k potkanům během těhotenství v dávkách nižších než maximální doporučená lidská dávka na základě povrchu těla způsobila embryo-fetální toxicitu, včetně intrauterinní úmrtnosti, snížila počet živých plodů a malformací.

nejlepší prázdninová místa, která jsou levná

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce a vyhýbání se otěhotnění během léčby abraxanem a po dobu nejméně šesti měsíců po poslední dávce Abraxanu [viz viz Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ].

Na základě zjištění z genetické toxicity a studií reprodukce zvířat radí mužské pacienty s ženskými partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce a vyhýbání se otcování dítěte během léčby abraxanem a po dobu nejméně tří měsíců po poslední dávce Abraxanu [viz viz Použití v konkrétních populacích Neklinická toxikologie ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl schválené značení pacienta ( Informace o pacientu ).

Těžké Myelosuppression

• Pacienti musí být informováni o riziku nízkého počtu krvinek a závažných a život ohrožujících infekcích a instruováni, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o horečku nebo důkaz o infekci [viz viz [viz VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ ].

Těžké Neuropathy

• Pacienti musí být informováni o tom, že smyslová neuropatie se často vyskytuje s Abraxanem a pacienti by měli radit svým poskytovatelům zdravotní péče o znecitlivění bolest nebo slabost, která zahrnuje končetiny [viz viz [viz VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ ].

Pneumonitida

• Pokyn pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o náhlý nástup suchého přetrvávajícího kašle nebo dušnosti [viz VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ ].

Těžké Hypersensitivity

• Pokyn pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o známky alergické reakce, která by mohla být závažná a někdy fatální [viz VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ ].

Běžné nežádoucí účinky

• Vysvětlete pacientům, že únava/asthenia alyalgie/artralgie alopecie se často vyskytují s Abraxanem.
• Pokyn pacientům, aby kontaktovali své poskytovatele zdravotní péče o přetrvávající zvracení průjmu nebo známky dehydratace [viz viz Nežádoucí účinky ].

Toxicita embryo-fetální

• Abraxane injection can cause fetal harm. Advise patients to avoid becoming pregnant while receiving this drug. Ženy of reproductive potential should use effective contraception during treatment with Abraxane a for at least six months after the last dose of Abraxane [see VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].
• Poraďte se s mužskými pacienty s partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce a vyhýbání se otcování dítěte během léčby abraxanem a po dobu nejméně tří měsíců po poslední dávce Abraxanu [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

• Radit pacientům, aby nepřijali kojení při užívání abraxanu a dva týdny po obdržení poslední dávky [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neplodnost

• Poradit muže a ženy reprodukčního potenciálu, aby Abraxane mohl narušit plodnost [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogenní potenciál Abraxanu nebyl studován.

Paclitaxel byl klastogenní in vitro (chromozomové aberace v lidských lymfocytech) a in vivo (mikronukleus test u myší). Paclitaxel nebyl v testu Ames nebo v testu mutačního genu CHO/HGPRT mutagenní.

Podávání pacejních částic uctívaných na albuminu s albuminem na samce potkanů ​​při 42 mg/m² každý týden (přibližně 16% denní maximální doporučené expozice lidské plochy) po dobu 11 týdnů před pářením s neošetřenými samicemi potkanů ​​vedlo ke výrazně snížené plodnosti doprovázenou mírou těhotenství a zvýšila ztráta v utahovaných umlčkách. Dávka 42 mg/m² také snížila výkon samců reprodukčních orgánů páření a produkci spermií.

Testikulární atrofie/degenerace byla pozorována ve studiích toxikologie s jednou dávkou u zvířat podávaných paclitaxel formulovaných jako částice vázané na albumin v dávkách nižších než doporučená lidská dávka; Dávky byly 54 mg/m² u hlodavců a 175 mg/m² u psů. Podobná degenerace varlat byla pozorována u opic podávaných tři týdenní dávky 108 mg/m² paclitaxel formulovaných jako částice vázané na albumin.

Podávání paclitaxelu před a během páření způsobilo snížení plodnosti u samců a ženských potkanů. Paclitaxel způsobil sníženou plodnost a reprodukční indexy a zvýšenou embryo-fetální toxicitu.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě svého mechanismu účinku a nálezů u zvířat může Abraxane způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [Viz Klinická farmakologie ]. There are no available human data on Abraxane use in pregnant women to inform the drug-associated risk.

Ve studiích reprodukce zvířat podávání paclitaxelu formulovaných jako částice vázané na albumin k těhotným potkanům během období organogeneze vedlo k embryo-fetální toxicitě v dávkách přibližně 2% denní maximální doporučené dávky lidské na základě mg/m² (viz viz na základě základu mg/m² (viz viz na základě základu mg/m² (viz viz mg/m² (viz viz na základě základu mg/m² (viz viz mg/m² (viz viz na základě mg/m² (viz viz na základě mg/m² (viz viz na základě mg/m² (viz viz na základě mg/m² (viz viz mg/m² (viz viz mg/m² (viz viz mg/m² (viz viz mg/m² (viz viz (viz Data ). Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Pro uvedenou populaci není známa míra pozadí hlavních vrozených vad a potratu. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studiích vývoje embryo-fetálního vývoje intravenózní podávání paclitaxelu formulované jako částice vázané na albumin k potkanům během těhotenství během těhotenství 7 až 17 v dávkách 6 mg/m² (přibližně 2% denního maximálního maximálního maximálního doporučené dávky na základě mg/m²) Způsobila embryo-fetální toxici Snížení plodu v tělesné hmotnosti plodu a zvýšení anomálií plodu. Mezi fetální anomálie patřily měkké tkáně a kosterní malformace, jako je očí vyboulená mikroftalmia sítnice a dilatace mozkových komor.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti paclitaxelu v lidském mléce nebo jeho účinku na kojené dítě nebo na produkci mléka. Ve studiích na zvířatech byly paclitaxel a/nebo jeho metabolity vylučovány do mléka kojských potkanů ​​(viz viz Data ). Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed child from Abraxane advise lactating women not to breastfeed during treatment with Abraxane a for two weeks after the last dose.

Data

Údaje o zvířatech

Po intravenózním podávání radioaktivně značeného paclitaxelu na potkany ve dnech 9 až 10 koncentrace radioaktivity v mléce byly vyšší než v plazmě a paralelně se klesaly s plazmatickými koncentracemi.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Na základě studií na zvířatech a mechanismu účinku může Abraxan způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [viz Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství Testing

Před zahájením léčby s Abraxanem ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce a vyhýbání se otěhotnění během léčby abraxanem a po dobu nejméně šesti měsíců po poslední dávce Abraxanu.

Muži

Na základě nálezů v genetické toxicitě a studiích reprodukce zvířat radí mužům s partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce a vyhýbání se otcování dítěte během léčby Abraxanem a po dobu nejméně tří měsíců po poslední dávce Abraxanu [viz viz Použití v konkrétních populacích a Neklinická toxikologie ].

Neplodnost

Ženy And Muži

Na základě nálezů u zvířat může Abraxan narušit plodnost u žen a mužů reprodukčního potenciálu [viz viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Farmakokinetika bezpečnost a protinádorová aktivita abraxanu byla hodnocena ve studii expanze eskalace dávky dávky s otevřenou značkou (NCT01962103) u 96 pediatrických pacientů ve věku 1,4 do 1,4 do <17 years with recurrent or refractory pediatric solid tumors. The maximum tolerated dose (MTD) normalized for body surface area (BSA) was lower in pediatric patients compared to adults. No new safety signals were observed in pediatric patients across these studies.

Expozice vázané na paclitaxel normalizované dávkou byly vyšší u 96 pediatrických pacientů (ve věku 1,4 do <17 years) as compared to those in adults.

Geriatrické použití

Z 229 pacientů v randomizované studii, kteří obdrželi abraxan za léčbu metastatického karcinomu prsu 13%, bylo nejméně 65 let a a <2% were 75 years or older. This study of Abraxane did not include a sufficient number of patients with metastatic breast cancer who were 65 years a older to determine whether they respond differently from younger patients.

Následující sdružená analýza byla provedena u 981 pacientů, kteří dostávali monoterapii abraxanu pro metastatickou rakovinu prsu, z nichž 15% bylo ve věku 65 let a 2% ve věku 75 let. U pacientů ve věku 65 let nebo starších byl nalezen vyšší výskyt únavy a periferní edém dehydratace průjmu epistaxe.

Z 514 pacientů v randomizované studii, kteří obdrželi Abraxane a karboplatin za první linii léčby nestřídkových buněčných plic 31%, bylo 65 let nebo starší a 3,5% bylo 75 let nebo starší. Myelosuppresivní periferní neuropatie a artralgie byly častější u pacientů 65 let a starších ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let. Nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti měřen mírou odezvy u pacientů 65 let nebo starších ve srovnání s pacienty mladšími 65 let.

Ze 431 pacientů v randomizované studii, kteří obdrželi Abraxane a Gemcitabin za první linii léčby pankreatických adenokarcinom 41%, bylo 65 let nebo starší a 10% bylo 75 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti u pacientů ve věku 65 let nebo starších a mladšími pacienty. Průjem snížil dehydrataci chuti k jídlu a epistaxy byly častější u pacientů 65 let a starších ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let. Klinické studie Abraxanu nezahrnuly dostatečný počet pacientů s rakovinou pankreatu, kteří byli 75 let a starší, aby určili, zda reagují odlišně od mladších pacientů.

Renal Impairment

U pacientů s mírným až středním až středním poškozením ledvin není nutné žádné úpravy počáteční dávky abraxanu (odhadovaná clearance kreatininu 30 až <90 mL/min) [see Klinická farmakologie ]. There are insufficient data to permit dosage recommendations in patients with severe renal impairment or end stage renal disease (estimated creatinine clearance <30 mL/min).

Jaterní Impairment

U pacientů s mírným poškozením jater není nutná žádná úprava počáteční dávky abraxanu (celkový bilirubin> uln a ≤ 1,5 x ULN a aspartát aminotransferázy [AST] ≤ 10 x ULN). Snižte počáteční dávku abraxanu u pacientů se středním až těžkým poškozením jater [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Abraxane se nedoporučuje pro použití u pacientů s celkovým bilirubinem> 5 x uln nebo ast> 10 x uln [viz Dávkování a podávání VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ]. Abraxane is nedoporučuje se for use in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas who have moderate to severe hepatic impairment [see Dávkování a podávání ].

Informace o předávkování Abraxane

Neexistuje žádný známý protijed pro předávkování abraxanu. Primární očekávané komplikace nadměrné vydělování by se skládaly z senzorické neurotoxicity a mukozitidy kostní dřeně.

Kontraindikace pro Abraxane

Abraxane is contraindicated in patients with:

• Základní počty neutrofilů <1500 cells/mm³[see VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ ]
• Historie závažných hypersenzitivních reakcí na Abraxane [viz VAROVÁNÍS A OPATŘENÍ ]

Klinická farmakologie for Abraxane

Mechanismus působení

Abraxane is a microtubule inhibitor that promotes the assembly of microtubules from tubulin dimers a stabilizes microtubules by preventing depolymerization. This stability results in the inhibition of the normal dynamic reorganization of the microtubule network that is essential for vital interphase a mitotic cellular functions. Paclitaxel induces abnormal arrays or bundles of microtubules throughout the cell cycle a multiple asters of microtubules during mitosis.

Farmakokinetika

V klinických studiích byla stanovena farmakokinetika celkového paclitaxelu po 30 a 180 minutové infuze abraxanu při dávce 80 až 375 mg/m² (NULL,31 až 1,15násobek maximálního schváleného doporučeného dávkování). Hladiny dávky mg/m² se vztahují na Mg paclitaxelu v Abraxanu. Po intravenózním podávání abraxanu pro pacienty se solidními nádory plazmatickými koncentracemi paclitaxelu klesaly bifázickým způsobem počáteční rychlý pokles představující distribuci do periferního kompartmentu a pomalejší druhou fázi představující eliminaci léčiva.

Po Abraxane Infusion PACLITAXEL vykazoval lineární expozici léčiva (AUC) napříč klinickými dávkami v rozmezí od 80 do 300 mg/m² (NULL,31 až 1,15násobek maximálního schváleného doporučeného dávkování). Farmakokinetika paclitaxelu v Abraxanu byla nezávislá na délce intravenózního podání.

Farmakokinetická data 260 mg/m² abraxanu podávaná během 30minutové infuze byla porovnána s farmakokinetikou 175 mg/m² injekci paclitaxelu během 3hodinové infuze. Clearance byla větší (43%) a objem distribuce byl vyšší (53%) pro abraxane než pro injekci paclitaxelu. V poločasech terminálu nebyly žádné rozdíly.

Rozdělení

Po podávání abraxanu pro pacienty se solidními nádory je paclitaxel rovnoměrně distribuován do krevních buněk a plazmy a je vysoce vázán na plazmatické proteiny (94%). Celkový objem distribuce je přibližně 1741 l; Velký objem distribuce naznačuje rozsáhlou extravaskulární distribuci a/nebo vazbu tkáně paclitaxelu.

Ve srovnávací studii uvnitř pacienta byla frakce nevázaného paclitaxelu v plazmě významně vyšší u abraxanu (NULL,2%) než u paclitaxelu na bázi rozpouštědla (NULL,3%). To přispívá k výrazně vyšší expozici nevázanému paklitaxelu s Abraxanem ve srovnání s paclitaxelem na bázi rozpouštědla, když je celková expozice srovnatelná. In vitro studie vazby na lidské sérové ​​proteiny pomocí koncentrací paklitaxelu v rozmezí od 0,1 do 50 μg/ml ukázaly, že přítomnost cimetidinu ranitidinu dexamethasonu nebo difenhydraminu neovlivnila vazbu proteinu paclitaxelu.

Odstranění

V klinické dávce rozmezí 80 až 300 mg/m² (NULL,31 až 1,15krát větší než maximální schválená doporučená dávka) se průměrná celková čištění paclitaxelu pohybuje od 13 do 30 l/h/m² a průměrný poločas se terminálem se pohybuje od 13 do 27 hodin.

Metabolismus

Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a plátky tkání ukázaly, že paclitaxel v abraxanu byl metabolizován primárně na 6a-hydroxypaclitaxel CYP2C8; a na dva menší metabolity 3'-p-hydroxypaclitaxel a 6a 3'-p-dihydroxypaclitaxel od CYP3A4. In vitro byl metabolismus paclitaxelu na 6a-hydroxypaclitaxel inhibován řadou činidel (ketoconazol verapamil diazepam diazepam chinidin dexamethason cyklosporin teniposid etoposid a vincristin), ale použité ty, které se nacházejí in vivo. Testosteron 17a-ethinylstradiol kyselina retinová a quercetin specifický inhibitor CYP2C8 také inhiboval tvorbu 6a-hydroxypaclitaxelu in vitro. Farmakokinetika paclitaxelu může být také změněna in vivo v důsledku interakcí se sloučeninami, které jsou substráty induktory nebo inhibitory CYP2C8 a/nebo CYP3A4 [viz viz Lékové interakce ].

Vylučování

Po 30minutové infuzi 260 mg/m² dávek abraxanu průměrné hodnoty pro kumulativní regeneraci moči nezměněného léčiva (4%) naznačovaly rozsáhlou clearance nerenálu. Méně než 1% z celkové podávané dávky bylo vylučováno močí, protože metabolity 6a-hydroxypaclitaxel a 3'-p-hydroxypaclitaxel. Vylučování fekálních plod bylo přibližně 20% z celkové dávky podávané.

Konkrétní populace

Nebyly pozorovány žádné klinicky smysluplné rozdíly ve farmakokinetice paclitaxelu v abraxanu na základě povrchové plochy tělesné hmotnosti (40 až 143 kg) (NULL,3 až 2,4 m²) Sexuální rasa (asijská vs. bílá) Věk (24 až 85 let) Druh pevných nádorů na mírnou ledvinu (kreatinin 30 to (asijský vs. bílý) (24 až 85 let) <90 mL/min) and mild hepatic impairment (total bilirubin> 1 až ≤ 1,5 x ULN a AST ≤ 10 x ULN).

Pacienti se středním (celkovým bilirubinem> 1,5 až 3 x uln a AST ≤ 10 x uln) nebo závažný (celkový bilirubin> 3 až 5 x uLN) jaterní zhoršení mělo 22% až 26% snížení maximální eliminační rychlosti a celkově BILULN lybuln) a celkově BILULN ů) a celkově se snížením hladiny a celkem BILUBIN) [Viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Účinek závažného poškození ledvin nebo onemocnění ledvin v koncovém stádiu (clearance kreatininu <30 mL/min) on the pharmacokinetics of paclitaxel in Abraxane is unknown.

Studie interakce léčiva

Karboplatina

Podávání karboplatiny bezprostředně po dokončení infuze Abraxanu pro pacienty s NSCLC nezpůsobilo klinicky smysluplné změny v expozici paklitaxelu. Pozorovaný průměrný Aucinf volného karboplatiny byl přibližně o 23% vyšší než cílová hodnota (6 min*mg/ml), ale jeho průměrný poločas a clearance byly v souladu s těmi uvedenými v nepřítomnosti paclitaxelu.

Klinické studie

Metastatický rakovina prsu

Data from 106 patients accrued in two single arm open label studies a from 460 patients enrolled in a raomized comparative study were available to support the use of Abraxane in metastatic breast cancer.

Studie Otevřeného štítku s jedním ruchem

V jedné studii byl Abraxan podáván jako 30minutová infuze v dávce 175 mg/m² 43 pacientům s metastatickým karcinomem prsu. Druhá studie využila dávku 300 mg/m² jako 30minutová infuze u 63 pacientů s metastatickým karcinomem prsu. Cykly byly podávány ve 3týdenních intervalech. V obou studiích byly pozorovány objektivní odpovědi.

Randomizovaná srovnávací studie

Tato multicentrická studie byla provedena u 460 pacientů s metastatickým karcinomem prsu. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali abraxan v dávce 260 mg/m², který byl dán jako 30minutová infuze nebo injekci paclitaxelu při 175 mg/m² podáno jako 3hodinová infuze. Šedesát čtyři procent pacientů mělo při vstupu do studie zhoršený výkon výkonu (ECOG 1 nebo 2); 79% mělo viscerální metastázy; a 76% mělo> 3 místa metastáz. Čtrnáct procent pacientů nedostalo předchozí chemoterapii; 27% obdrželo chemoterapii v adjuvantním nastavení 40% v metastatickém prostředí a 19% v metastatickém i adjuvantním prostředí. Padesát devět procent dostávalo studijní lék jako druhé nebo větší než terapie druhé linie. Sedmdesát sedm procent pacientů bylo dříve vystaveno antracyklinům.

V této studii měli pacienti v rameni s léčbou abraxanu statisticky významně vyšší smíšenou míru odezvy cílové léze (primárního koncového bodu studie) 21,5% (95% CI: 16,2% až 26,7%) ve srovnání s 11,1% (95% CI: 6,9% až 15,1%) u pacientů s léčbou paclitaxelem. Viz tabulka 11. Nebyl statisticky významný rozdíl v celkovém přežití mezi dvěma studijními rameny.

Tabulka 11: Účinnost je výsledkem randomizované metastatické studie rakoviny prsu

Rakovina plic nemasových buněk

Multicentrická randomizovaná studie s otevřeným označením byla provedena u 1052 chemoterapie naivní pacienty s stadií IIIB/IV ne-mallerovou rakovinou plic pro porovnání abraxanu v kombinaci s karboplatinou s paclitaxelovým injekcí v kombinaci s karboplatinou jako první linii u pacientů s pokročilým nestřídlem v plicních rakovinách. Abraxane byl podáván jako intravenózní infuze po 30 minutách v dávce 100 mg/m² ve ​​dnech 1 8 a 15 každého 21denního cyklu. Injekce paclitaxelu byla podávána jako intravenózní infuze po 3 hodiny v dávce 200 mg/m² po premedikaci. V obou ošetřovatelských ramenech karboplatin v dávce AUC = 6 mg byl podáván intravenózně v den 1 každého 21denního cyklu po dokončení infuze Abraxane/Paclitaxel. Léčba byla podávána až do progrese onemocnění nebo vývoje nepřijatelné toxicity. Hlavním opatřením výsledku účinnosti byla celková míra odezvy, jak bylo stanoveno ústředním nezávislým přezkumným výborem pomocí pokynů RECIST (verze 1.0).

V úmyslu léčit (all-randomizovaná) populace byla střední věk 60 let 75% mužů 81% bílých 49%, mělo adenokarcinom 43% mělo skvamózní rakovinu plic 76% bylo ECOG 1 a 73% bylo současných nebo bývalých kuřáků. Pacienti dostávali medián 6 cyklů léčby v obou studijních ramenech.

Pacienti v rameni abraxanu/karboplatinu měli statisticky významně vyšší celkovou míru odezvy ve srovnání s pacienty v injekci paklitaxelu/karboplatinové ramene [(33% oproti 25%) viz tabulka 12]. Mezi oběma studijními rameny nebyl statisticky významný rozdíl v celkovém přežití.

Tabulka 12: Účinnost je výsledkem randomizované neslavné studie o rakovině plic buněk (populace záměru na léčbu)

Adenokarcinom břišní

U 861 pacientů porovnávajících abraxane plus gemcitabin versus gemcitabinová monoterapie byla provedena multicentrická nadnárodní randomizovaná léčba metastatického adenokarcinomu pankreatu. Klíčová kritéria způsobilosti byla

Stav výkonu Karnofsky (KPS) ≥ 70 Normální hladiny transaminázy hladiny bilirubinu ≤ 2,5krát vyšší než horní hranice normálního (ULN) nebo ≤ 5krát ULN u pacientů s metastázami jater bez předchozí cytotoxické chemoterapie v adjuvansu nebo v oblasti metastatického onemocnění, která vyžaduje systémovou terapii a žádná anamnéza a historie nemobilu a historie nejinců a žádná anamnéza a historie nejinců a nejin. Pacienti s rychlým poklesem KPS (≥ 10%) nebo sérového albuminu (≥ 20%) během 14denního screeningového období před randomizací studie byli způsobilí.

Celkem 861 pacientů bylo randomizováno (1: 1) na rameno abraxanu/gemcitabinu (n = 431) nebo na rameno gemcitabinu (n = 430).

Randomizace byla stratifikována podle geografického regionu (Austrálie západní Evropa východní Evropa nebo Severní Amerika) KPS (70 až 80 versus 90 až 100) a přítomností jaterní metastázy (ano versus ne). Pacienti randomizovaní na abraxane/gemcitabin dostávali Abraxane 125 mg/m² jako intravenózní infuze po dobu 30-40 minut a následovala gemcitabin 1000 mg/m² jako intravenózní infuze po 30-40 minutách ve dnech 1 8 a 15 každých 28denních cyklu. Pacienti randomizovaní na gemcitabin dostali 1000 mg/m² jako intravenózní infuze po 30-40 minutách týdně po dobu 7 týdnů následovanou 1týdenní dobou odpočinku v cyklu 1, poté jako 1000 mg/m² ve ​​dnech 1 8 a 15 každého následného 28denního cyklu. Pacienti v obou ramenech byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo celkové přežití (OS). Dalšími výsledkovými opatřeními byly přežití bez progrese (PFS) a celková míra odezvy (ORR) hodnocená nezávislým slepým radiologickým přehledem pomocí RECIST (verze 1.0).

V záměru léčby (všechny randomizované) populace byl střední věk 63 let (rozmezí 27-88 let) s 42% ≥ 65 let; 58% byli muži; 93% bylo bílé a KPS bylo 90-100 v 60%. Charakteristiky onemocnění zahrnovaly 46% pacientů s 3 nebo více metastatickými místy; 84% pacientů mělo metastázy jater; a umístění primární pankreatické léze bylo v hlavě pankreatu (43%) těla (31%) nebo ocasu (25%).

Výsledky pro celkové přežití progrese bez přežití a celková míra odezvy jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Účinnost je výsledkem randomizované studie u pacientů s adenokarcinomem pankreatu (ITT populace)

V průzkumných analýzách prováděných v klinicky relevantních podskupinách s dostatečným počtem subjektů byly účinky léčby na celkové přežití podobné jako u celkové populace studie.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace záměru na léčbu)

Informace o pacientovi pro Abraxane

Abraxane®
(Ah-Braks-ne)
(částice vázané na proteiny pro injekci proteinu pro injekci) (albumin vázán)

Co je Abraxane?

Abraxane is a prescription medicine used to treat:

• Pokročilá rakovina prsu u lidí, kteří již pro svou rakovinu dostali určité jiné léky.
• Pokročilá nestřídková rakovina plic (NSCLC) v kombinaci s karboplatinou u lidí, kteří nelze léčit chirurgickým zákrokem nebo zářením.
• Pokročilá rakovina pankreatu, pokud se používá v kombinaci s gemcitabinem jako první lék na pokročilou rakovinu pankreatu.

Není známo, zda je Abraxan u dětí bezpečný nebo účinný.

Nedostávejte Abraxane, pokud:

• Váš počet bílých krvinek je pod 1500 buněk/ mm³.
• Měli jste závažnou alergickou reakci na Abraxane.

Než obdržíte Abraxane, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít problémy s játry nebo ledvinami.
• měl předchozí alergickou reakci na taxan.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Abraxane může poškodit vaše nenarozené dítě.
  Ženy who are able to become pregnant:
  • Váš poskytovatel zdravotní péče zkontroluje, zda jste těhotná, než začnete léčbu s Abraxanem.
  • Během léčby a po dobu poslední dávky Abraxanu byste neměli otěhotnět během léčby a po dobu nejméně šesti měsíců.
  • Během léčby byste měli používat účinnou kontrolu antikoncepce (antikoncepce) a po dobu nejméně šesti měsíců po poslední dávce Abraxanu. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o metodách kontroly antikoncepce, které můžete během této doby použít.

Muži with a female sexual partner who can become pregnant:

• • Abraxane can harm the unborn baby of your partner.
  • Během léčby byste neměli otce dítěte a nejméně tři měsíce po poslední dávce Abraxanu.
  • Během léčby byste měli použít účinnou antikoncepci (antikoncepci) a po dobu nejméně tří měsíců po poslední dávce abraxanu.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Během léčby a dva týdny po poslední dávce Abraxanu ne kojíte.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Znát léky, které užíváte. Když získáte nový lék, ponechte si seznam, který zobrazíte svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníka.

Jak dostanu Abraxane?

• Váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje Abraxane ve výši, která je pro vás to pravé.
• Váš poskytovatel zdravotní péče vám může poskytnout určité léky, které pomáhají předcházet alergickým reakcím, pokud jste v minulosti měli alergickou reakci na abraxane.
• Abraxane will be given to you by intravenous (IV) infusion into your vein.
• Váš poskytovatel zdravotní péče by měl pravidelně provádět krevní testy během léčby Abraxanem.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může zastavit zpoždění léčby vaše léčby nebo změnit dávku Abraxanu, pokud máte určité vedlejší účinky.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Abraxanu?

Abraxane may cause serious side effects including:

• Počet závažných snížených počtu krevních buněk. Abraxane can cause a severe decrease in neutrophils a type of white blood cell which helps fight infekce a blood cells called platelets which help to clot blood. Your healthcare provider will check your blood cell count during your treatment with Abraxane.
• Těžké nervové problémy (neuropatie). Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte otupělostí bolest nebo slabost v rukou nebo nohou.
• Těžká infekce (sepse). Pokud obdržíte abraxan v kombinaci s infekcemi gemcitabinu, může být závažný a vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte horečku (teplota větší než 100,4 ° F) nebo vyviňte známky infekce.
• problémy plic nebo dýchání. Pokud obdržíte abraxan v kombinaci s problémy s gemcitabinem nebo dýchacími problémy, může být závažné a může vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud najednou dostanete suchý kašel, který nezmizí nebo duchem.
• Těžké alergické reakce. Těžké allergic reactions are medical emergencies that can happen in people who receive Abraxane a can lead to death. You may have an increased risk of having an allergic reaction to Abraxane if you are allergic to other taxane medicines. Your healthcare provider will monitor you closely for allergic reactions during your infusion of Abraxane. Tell your healthcare provider right away if you get any of these signs of a serious allergic reaction: trouble breathing sudden swelling of your face lips tongue throat or trouble swallowing hives (raised bumps) vyrážka or redness all over your body.

Mezi nejčastější vedlejší účinky abraxanu u lidí s rakovinou prsu patří:

• Vypadávání vlasů
• otupělost bolest nebo slabost v rukou nebo nohou
• únava
• Změny ve funkcích jater
• nevolnost
• průjem
• infekce
• snížený počet bílých krvinek
• abnormal heartbeat
• Bolest kloubů a svalů
• Nízký počet červených krvinek (anémie). Červené krvinky nesou kyslík do tkání těla. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud se cítíte slabý unavení nebo na dech.

Mezi nejčastější vedlejší účinky abraxanu u lidí s nemasolitou buněčnou karcinom plic patří:

• nízký počet červených krvinek (anémie)
• snížený počet destiček
• otupělost bolest nebo slabost v rukou nebo nohou
• únava
• snížený počet bílých krvinek
• Vypadávání vlasů
• nevolnost

Mezi nejčastější vedlejší účinky abraxanu u lidí s rakovinou pankreatu patří:

• snížený počet bílých krvinek
• otupělost bolest nebo slabost v rukou nebo nohou
• Vypadávání vlasů
• průjem
• zvracení
• vyrážka
• únava
• nevolnost
• otok v rukou nebo nohou
• horečka
• snížená chuť k jídlu
• Známky dehydratace včetně žízně suché ústa tmavě žlutá moč snížila bolest hlavy moči nebo svalové křeče, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte zvracení průjmu nebo známky dehydratace, která nezmizí. Abraxan může způsobit problémy s plodností u mužů a žen, což může ovlivnit vaši schopnost mít dítě.

Pokud jde o vás, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče. Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky abraxanu. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Abraxanu.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Abraxane, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Abraxanu?

Aktivní složka: Paclitaxel (vázaný na lidský albumin).

Ostatní ingredient: Lidský albumin (obsahující kaprylát sodný a acetyltryptofanát sodný).

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.