Clozaril

VAROVÁNÍ

Těžká neutropenie; Ortostatická hypotenze bradykardie a synkopa; ZÁCHVAT; Myokarditida a kardiomyopatie; Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí

Těžká neutropenie

Klozarilská léčba způsobila těžkou neutropenii definovanou jako absolutní počet neutrofilů (ANC) menší než 500/μl. Těžká neutropenie může vést k vážné infekci a smrti. Před zahájením léčby Clozarilem musí být základní ANC pro obecnou populaci nejméně 1500/ μl; a musí být nejméně 1000/μl u pacientů s zdokumentovanou benigní etnickou neutropenií (BEN). Během léčby pacienti musí mít pravidelné monitorování ANC. Doporučujte pacientům, aby okamžitě nahlásili příznaky shodné s těžkou neutropenií nebo infekcí (např. Slabost horečky letargie nebo bolest v krku) [viz viz Dávkování a podávání a varování a OPATŘENÍ ].

Kvůli riziku těžké neutropenie je k dispozici pouze prostřednictvím omezeného programu v rámci strategie zmírňování rizik (REMS) zvaného Clozapine REMS program. [Viz varování a OPATŘENÍ ].

Synkcop ortostatické hypotenze bradykardie

K clozarilským ošetřením došlo k ortostatické hypotenzi bradykardiální synkop a srdeční zástava. Riziko je nejvyšší během počátečního titračního období, zejména při rychlé eskalaci dávky. K těmto reakcím může dojít s první dávkou s dávkami až 12,5 mg denně. Zahájit léčbu při 12,5 mg jednou nebo dvakrát denně; titruje pomalu; a používat rozdělené dávky. Používejte klozaril opatrně u pacientů s kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním nebo podmínkami predispozice k hypotenzi (např. Dehydratační použití antihypertenzivních léků) [Viz viz Dávkování a podávání a varování a OPATŘENÍ ].

Záchvaty

Záchvaty have occurred with Clozaril treatment. The risk is dose-related. Iniciovat léčbu at 12.5 mg titrate gradually a use divided dosing. Use caution when administering Clozaril to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (CNS pathology medications that lower the seizure threshold alcohol abuse). Caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others [see Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Myokarditida a kardiomyopatie

Fatální myokarditida a kardiomyopatie se vyskytla při léčbě clozaril. Přerušte clozaril a získejte srdeční vyhodnocení po podezření na tyto reakce. Obecně by pacienti s myokarditidou nebo kardiomyopatií související s klozarilem neměli být obnoveni clozarilem. Zvažte možnost myokarditidy nebo kardiomyopatie, pokud bolest tachykardií na hrudi Palpitace Trypnoe Flumička podobná příznakům podobnému hypotenzi nebo změnám EKG dochází [Viz varování a OPATŘENÍ ].

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí

Starší pacienti s psychózou související s demencí léčených antipsychotickými léky jsou vystaveni zvýšenému riziku úmrtí. Clozaril není schválen pro použití u pacientů s psychózou související s demencí [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Clozaril

Clozaril® (klozapin) Atypický antipsychotický lék je tricyklický derivát dibenzodiazepinu 8-chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [BE] [14] Diazepin. Strukturální vzorec je

Clozaril je k dispozici v bledě žlutých tabletách 25 mg a 100 mg pro perorální podání.

Aktivní složka: klozapin

Neaktivní ingredience jsou koloidní křemíkový oxid oxid laktóza hořčík Stearate Povidone škrob (kukuřice) a mastk.

Použití pro clozaril

Schizofrenie rezistentní na léčbu

Clozaril je indikován pro léčbu těžce nemocných pacientů se schizofrenií, kteří nepřiměřeně nereagují na standardní antipsychotickou léčbu. Kvůli rizikům těžké neutropenie a záchvatu spojeného s jeho použitím by měl být Clozaril používán pouze u pacientů, kteří přiměřeně nereagovali na standardní antipsychotickou léčbu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Účinnost clozarilu u schizofrenie rezistentní na léčbu byla prokázána v 6týdenní randomizované dvojitě zaslepené aktivní kontrolované studii srovnávající klozaril a chlorpromazin u pacientů, kteří selhali jinými antipsychotikami [viz viz [viz další antipsychotika [viz viz jiná antipsychotika [viz viz jiná antipsychotika [viz viz jiná antipsychotika [viz další antipsychotika [viz Klinické studie ].

Snížení rizika opakujícího se sebevražedného chování u schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy

Clozaril je indikován pro snížení rizika opakujícího se sebevražedné chování u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, kteří jsou považováni za chronické riziko opětovného zajetí sebevražedného chování založeného na historii a nedávném klinickém stavu. Sebevražedné chování se týká činností pacienta, které se vystavilo riziku smrti.

Účinnost Clozarilu při snižování rizika opakujícího se sebevražedného chování byla prokázána během dvouletého období léčby v pokusu Intersept ™ [viz viz Klinické studie ].

Dávkování for Clozaril

Požadované laboratorní testování před zahájením a během terapie

Před zahájením léčby Clozarilem je třeba získat základní ANC. Základní ANC musí být nejméně 1500/μl pro obecnou populaci a nejméně 1000/μl u pacientů s zdokumentovanou benigní etnickou neutropenií (Ben). Aby bylo možné pokračovat v léčbě, musí být ANC pravidelně sledována [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informace o dávkování

Počáteční dávka je 12,5 mg jednou denně nebo dvakrát denně. Celková denní dávka může být zvýšena v přírůstcích 25 mg až 50 mg denně, pokud je dobře tolerována, aby se dosáhlo cílové dávky 300 mg až 450 mg denně (podávané v rozdělených dávkách) do konce 2 týdnů. Následně může být dávka zvýšena jednou týdně nebo dvakrát týdně v přírůstcích až 100 mg. Maximální dávka je 900 mg za den. Aby se minimalizovalo riziko ortostatické hypotenze bradykardie a synkopy, je nutné použít tento nízkou dávkovou dávku Postupné titrační plán a rozdělené dávky [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Clozaril lze vzít s jídlem nebo bez něj [viz Farmakokinetika ].

Údržba

Obecně pacienti reagující na clozaril by měli pokračovat v údržbě jejich účinné dávky za akutní epizodou.

Přerušení léčby

Metoda přerušení léčby se bude lišit v závislosti na posledním ANC pacienta:

• Viz tabulky 2 nebo 3 pro vhodné monitorování ANC na základě úrovně neutropenie, pokud je nutné náhlé přerušení léčby z důvodu střední až těžké neutropenie.
• Pokud se plánuje ukončení klozarilské terapie a neexistuje důkaz o mírné až silné neutropenii postupně snižovat dávku postupně po dobu 1 až 2 týdnů.
• Pro náhlé přerušení klozapinu z nějakého důvodu nesouvisí pro pokračování neutropenie stávajícího monitorování ANC pro pacienty s obecnou populací, dokud jejich ANC není ≥1500/μl a pro pacienty Ben, dokud jejich ANC není ≥1000/μl nebo nad jejich základní linií.
• Další monitorování ANC je vyžadováno pro jakýkoli počátek horečky na hlášení pacienta (teplota 38,5 ° C nebo 101,3 ° F nebo vyšší) během 2 týdnů po přerušení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Pečlivě sledujte všechny pacienty ohledně recidivy psychotických symptomů a symptomů souvisejících s cholinergním odskokem, jako je zvracení a průjem nevolnosti bolesti hlavy.

Znovu iniciace léčby

Při restartování clozarilu u pacientů, kteří přerušili Clozaril (tj. 2 dny od poslední dávky) znovu inicializují s 12,5 mg jednou denně nebo dvakrát denně. To je nezbytné k minimalizaci rizika hypotenze bradykardie a synkopy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. If that dose is well-tolerated the dose may be increased to the previously therapeutic dose more quickly than recommended for initial treatment.

Dávkování Adjustments With Concomitant Use Of CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 Inhibitors Or CYP1A2 CYP3A4 Inducers

U pacientů se souběžným používáním: silné inhibitory CYP1A2 (např. Fluvoxamin ciprofloxacin nebo enoxacinu) mohou být nezbytné úpravy dávky; střední nebo slabé inhibitory CYP1A2 (např. Orální antikoncepční prostředky nebo kofein); Inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A4 (např. Cimetidin escitalopram erytromycin paroxetinový bupropion fluoxetin chinidin duloxetin terbinafin nebo sertralin); Induktory CYP3A4 (např. Fenytoin karbamazepin St. John's Wort and Rifampin); nebo induktory CYP1A2 (např. Kouření tabáku) (tabulka 1) [viz Lékové interakce ].

Tabulka 1: Úpravy dávky u pacientů užívajících doprovodné léky

Poškození ledvin nebo jater nebo chudé metabolizátory CYP2D6

Může být nutné snížit dávku klozarilu u pacientů s významným renálním nebo jaterním poškozením nebo u chudých metabolizátorů CYP2D6 [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Clozaril (Clozapin) je k dispozici jako 25 mg 50 mg a 100 mg kulatých světle žlutých nepotažených tabletů s usnadněným skóre na jedné straně. Clozaril (Clozapin) 200 mg tablety jsou světle žluté bezpokryté tablety ve tvaru kapsle s usnadněným skóre na jedné straně.

Tablety Clozaril® (Clozapine)

25 mg

Kulatý světle žlutý nepotažený tablet. Odeslán s Clozarilem jednou na okraji jedné strany. Debossed s usnadněným skóre a 25 na druhé straně. Láhev 100 .......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Kulatý světle žlutý nepotažený tablet. Odeslán s Clozarilem jednou na okraji jedné strany. Debossos 50 za usnadněné skóre a Mg na druhé straně. Láhev 100 .......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Kulatý světle žlutý nepotažený tablet. Odeslán s Clozarilem jednou na okraji jedné strany. Debossed s usnadněným skóre a 100 jednou na druhé straně. Láhev 100 .......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Bledě žlutý nepotažený tablet ve tvaru kapsle. Odeslán s Clozarilem jednou na jedné straně. Odbojoval s 200 A Usnadňovaným skóre a MG na druhé straně. Láhev 100 .......... NDC 69809-0135-05

Skladování a manipulace

Skladovací teplota by neměla překročit 30 ° C (86 ° F).

Udržujte mimo dosah dětí.

Distribuováno: HLS Therapeutics (USA) Inc. Rosemont PA 19010 (844) 457-8721. Revidováno: únor 2021

Vedlejší účinky for Clozaril

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Těžká neutropenie [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Ortostatická hypotenze bradykardie a synkopa [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Falls [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Záchvaty [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Myokarditida kardiomyopatie a nekompetence mitrální chlopně [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Gastrointestinální hypomotilita se závažnými komplikacemi [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Eosinofilie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Prodloužení intervalu QT [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Metabolické změny (hyperglykémie a diabetes mellitus dyslipidemie a přírůstek hmotnosti) [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Neuroleptický maligní syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hepatotoxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Horečka [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Plicní embolie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Anticholinergní toxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Rušení kognitivního a motorického výkonu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Tardive Dyskinesie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Cerebrovaskulární nežádoucí účinky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Opakování psychózy a cholinergního odrazu po prudkém přerušení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 5%) napříč klinickými studiemi Clozaril byly: CNS reakce včetně sedace závratě/bolesti hlavy a třes; kardiovaskulární reakce včetně hypotenze tachykardie a synkopy; Reakce autonomického nervového systému včetně hypersalivace pocení sucho v ústech a poruch vizuálních vizuálů; Gastrointestinální reakce včetně zácpy a nevolnosti; a horečka. Tabulka 9 shrnuje nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 5%) u pacientů léčených klozarilem (ve srovnání s pacienty ošetřenými chlorpromazinem) v klíčové 6týdenní kontrolované studii v schizofrenii rezistentní na léčbu.

Tabulka 9: Běžné nežádoucí účinky (≥ 5%) v 6týdenním randomizovaném chlorpromazinu kontrolované studii v schizofrenii rezistentní na léčbu rezistentní

Tabulka 10 shrnuje nežádoucí účinky uváděné u pacientů ošetřených klozarilem při frekvenci 2% nebo vyšší ve všech clozarilských studiích (s výjimkou dvouleté studie Intersept ™). Tyto sazby nejsou upraveny po dobu trvání expozice.

Tabulka 10: Nežádoucí účinky (≥2%) uváděné u pacientů ošetřených klozarilem (n = 842) ve všech clozarilských studiích (s výjimkou dvouleté studie Intersept ™)

Tabulka 11 shrnuje nejčastěji uváděné nežádoucí účinky (> 10% skupiny Clozaril nebo Olanzapin) ve studii Intersept ™. Jednalo se o přiměřenou a dobře kontrolovanou dvouletou studii hodnotící účinnost klozarilského ve srovnání s olanzapinem při snižování rizika sebevražedného chování u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou. Sazby nejsou upraveny po dobu trvání expozice.

Tabulka 11: Výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených klozarilem nebo olanzapinem ve studii Intersept ™ (≥ 10% ve skupině Clozaril nebo Olanzapin)

Dystonie

Efekt třídy

Příznaky dystonie prodloužené abnormální kontrakce svalových skupin se mohou u v prvních několika dnech léčby objevit u vnímavých jedinců. Mezi dystonické příznaky patří: křeče svalů krku někdy postupující k těsnosti krku polykání potíže potíže s potížemi s dýcháním a/nebo vyčnívání jazyka. I když se k těmto příznakům mohou vyskytnout při nízkých dávkách, vyskytují se častěji as větší závažností s vysokou účinností a při vyšších dávkách antipsychotických léků první generace. U mužů a mladších věkových skupin je pozorováno zvýšené riziko akutní dystonie.

Zážitek z postmarketingu

Během použití klozapinu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Centrální nervový systém

Delirium EEG Abnormální myoclonus Parestezie Možný stav kataplexe epilepticus obsedantně kompulzivní syndrom syndromu neklidných nohou a po discontinuaci Cholinergní reboundové nežádoucí účinky.

Kardiovaskulární System

Falpitace Torvady prodloužení síní nebo komorové fibrilace komory tachykardií Torsades de Pointes Mitrální chlopně nekompetence spojená s kardiomyopatií související s clozapinem myokardiální infarktem srdeční zatčení myokarditidy.

Endokrinní systém

Pseudopheochromocytoma

Gastrointestinal System

Akutní pankreatitida dysfagie slinné žlázy otoky kolitidy megakolonové střevní ischemie nebo infarkt.

Hepatobiliární systém

Cholestasis hepatitida žloutenka hepatotoxicita hepatotoxicita jaterní steatóza jaterní nekróza jaterní fibróza jaterní cirhóza jaterní poškození jater (jaterní cholestatická a smíšená) a selhání jater.

Poruchy imunitního systému

Angioedema leukocytoklastická vaskulitida.

Urogenitální System

Akutní intersticiální nefritida Noční enuréza Pririapism Renální selhání a retrográdní ejakulace.

Kůže And Subcutaneous Tissue Disorders

Reakce hypersenzitivity: fotocitlivost Vaskulitida Erythema multiformní porucha pigmentace kůže a Stevens-Johnson syndrom.

Muskuloskeletální systém a poruchy pojivové tkáně

Myastenický syndrom rabdomyolýza a systémový lupus erythematosus.

Respirační systém

Aspirace pleurální výpotek Pneumonie Dolní dýchací cesty Infekce spánkové apnoe.

Hemický a lymfatický systém

Mírná střední nebo těžká leukopenie agranulocytóza granulocytopenie WBC snížila hluboko veinovou trombózu zvýšenou rychlost hemoglobinu/hematokritu sedimentace erytrocytů (ESR) se zvýšila trombocytóza sepse.

Poruchy zraku

Glaukom s úzkým úhlem.

Smíšený

Hyponatremie polysoresitidy a hubnutí kreatin fosfokinázy Hyponatremie a úbytek hmotnosti.

Lékové interakce for Clozaril

Potenciál pro jiné drogy ovlivňující clozaril

Klozapin je substrát pro mnoho izozymů cytochromu P450, zejména CYP1A2 CYP3A4 a CYP2D6. Při podávání klozarilu mějte opatrnost při současném podávání s léky, které jsou induktory nebo inhibitory těchto enzymů.

Inhibitory CYP1A2

Současné použití inhibitorů Clozaril a CYP1A2 může zvýšit plazmatické hladiny klozapinu potenciálně vést k nežádoucím účinkům. Snižte dávku klozarilu na jednu třetinu původní dávky, když je clozaril podáván se silnými inhibitory CYP1A2 (např. Fluvoxamin ciprofloxacin nebo enoxacin). Klozarilská dávka by měla být zvýšena na původní dávku, pokud je ukončena souběžné podávání silných inhibitorů CYP1A2 [viz viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Mírné nebo slabé inhibitory CYP1A2 zahrnují perorální antikoncepční prostředky a kofein. Pečlivě sledujte pacienty, když je clozaril s těmito inhibitory podáván. V případě potřeby zvažte snížení dávky clozarilu [viz Dávkování a podávání ].

Inhibitory CYP2D6 a CYP3A4

Současná léčba inhibitory Clozaril a CYP2D6 nebo CYP3A4 (např. Cimetidin escitalopram erythromycin paroxetin bupropion fluoxetin chinidin duloxetin terbinafin nebo sertralin) může zvýšit hladinu klozapinu a vést k nakládacím reacům [viz napínací reakce [viz napínací reakce [viz napínací reakci [viz napínací reakce [viz napínací reakce [viz napínací reakce [viz napínací reakce [viz napínací reaci. Klinická farmakologie ]. Use caution a monitor patients closely when using such inhibitors. Consider reducing the Clozaril dose [see Dávkování a podávání ].

Induktory CYP1A2 a CYP3A4

Současná léčba léky, která indukují CYP1A2 nebo CYP3A4, může snížit plazmatickou koncentraci klozapinu, což vede ke snížení účinnosti klozarilu. Tabákový kouř je mírný induktor CYP1A2. Mezi silné induktory CYP3A4 patří karbamazepin fenytoin sv. Jana's wort a rifampin. Může být nutné zvýšit dávku klozarilu, pokud se používá souběžně s induktory těchto enzymů. Doporučuje se však doprovodné použití clozaril a silných induktorů CYP3A4 [viz viz Dávkování a podávání ].

Zvažte snížení dávkování klozarilu při přerušení souhrnných induktorů enzymu; Protože přerušení induktorů může mít za následek zvýšené hladiny plazmy klozapinu a zvýšené riziko nežádoucích účinků [viz viz Dávkování a podávání ].

Anticholinergní léky

Současná léčba klozapinem a jinými léky s anticholinergní aktivitou (např. Benzlopin cyklobenzaprin difenhydramin) může zvýšit riziko anticholinergní toxicity a závažné gastrointestinální nežádoucí reakce související s hypomotilitou. Pokud je to možné, vyvarujte se souběžného použití clozarilu s anticholinergními léky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Metoprolol tartrát 50 mg dvakrát denně

Léky, které způsobují prodloužení QT intervalu

Při podávání doprovodných léků, které prodlužují interval QT nebo inhibují metabolismus klozapinu, buďte opatrní. Mezi léčiva, která způsobují prodloužení qt, patří: specifická antipsychotika (např. Ziprasidon iloperidon chlorpromazin thioridazin mesoridazin droperidol a pimozid) antibiotiku (např. Erythromycin gatifloxacin moxifloxacin moxifloxacin moxifloxacin moxifloxacin) (e.g. quivír. moxifín moxifythmin) (e.g. quirinový monikhin) (e.g. quirinový monikhin) (e.G. quirinový monikhin) (e.G. Quinridin) (E.G. QuinrHythmics, e.g. Quinridin) (E.G. quirinový monikhin) (e.g. quirinový monikchmik) (e.g. quirinový moniks. Prokainamid) nebo antiarytmika třídy III (např. Amiodarone Sotalol) a další (např. Pentamidin levomethadylacetát metadon halofantern meflochin dolasetron mesylát mesylát nebo tacrolimus) [viz viz) [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Potenciál pro Clozaril ovlivňuje jiné drogy

Současné použití klozarilu s jinými léky metabolizovanými CYP2D6 může zvýšit hladiny těchto substrátů CYP2D6. Upozorněte opatrně, když je podáván Clozaril s jinými léky, které jsou metabolizovány pomocí CYP2D6. Může být nutné používat nižší dávky takových léčiv, než je obvykle předepsané. Takové léky zahrnují specifické antidepresivy fenothiaziny karbamazepin a antiarytmiku typu 1C (např. Proponon flecainid a encinid).

Varování pro Clozaril

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Clozaril

Těžká neutropenie

Pozadí

Clozaril can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count (ANC)) defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC) including differential a is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: ANC se rovná celkovému počtu WBC vynásobeným celkovým procentem neutrofilů získaných z diferenciálu (neutrofilní segs plus neutrofilní pásy). Jiné granulocyty (basofily a eosinofily) přispívají minimálně k neutropenii a jejich měření není nutné [Viz viz Nežádoucí účinky ]. Neutropenia may be mild moderate or severe (see Tables 2 a 3). To improve a staardize understaing severe neutropenia replaces the previous terms severe leukopenia severe granulocytopenia or agranulocytosis.

Těžká neutropenia ANC méně než ( <) 500/μL occurs in a small percentage of patients taking Clozaril a is associated with an increase in the risk of serious a potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment a then declines. The mechanism by which Clozaril causes neutropenia is unknown a is not dose-dependent.

Pod prvním pro pacienty v běžné populaci jsou pod prvními samostatnými algoritmy řízení poskytnuty pod prvním a druhý u pacientů, kteří mají být identifikovanou neutropenii.

Clozaril Treatment And Monitoring In The General Patient Population (see Table 2)

Získejte CBC včetně hodnoty ANC před zahájením léčby s Clozarilem, aby se zajistila přítomnost normálního počtu neutrofilů v základní linii (rovnající se nebo větší než 1500/μl) a umožnila pozdější srovnání. Pacienti v obecné populaci s ANC rovným nebo větší než (≥) 1500/μl jsou v normálním rozmezí (tabulka 2) považováni za iniciaci léčby. Týdenní monitorování ANC je nutné pro všechny pacienty během prvních 6 měsíců léčby. Pokud pacienta ANC zůstává stejná nebo větší než 1500/μl po dobu prvních 6 měsíců monitorovací frekvence léčby na každých 2 týdny po dobu příštích 6 měsíců. Pokud ANC zůstává stejný nebo větší než 1500/μl po druhém 6 měsících kontinuální terapie monitorovací frekvence ANC, může být snížena na jednou za 4 týdny poté.

Tabulka 2: Doporučení pro léčbu clozarilu založené na absolutním počtu neutrofilů (ANC) monitorování obecné populace pacientů

Clozaril Treatment And Monitoring In Patients With Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

Benigní etnická neutropenie (Ben) je stav pozorovaný v určitých etnických skupinách, jejichž průměrné hodnoty ANC jsou nižší než standardní laboratorní rozsahy pro neutrofily. Nejčastěji je pozorován u jedinců afrického původu (přibližná prevalence 25-50%) některých etnických skupin na Středním východě a u jiných nekaukajských etnických skupin s tmavší kůží. Ben je běžnější u mužů. Pacienti s Ben mají normální počet hematopoetických kmenových buněk a myeloidní zrání jsou zdravé a netrpí opakovanými nebo těžkými infekcemi. Nejsou vystaveny zvýšenému riziku rozvoje neutropenie vyvolané klozarilem. K určení, zda je základní neutropenie způsobena Ben, může být zapotřebí další hodnocení. Podle potřeby zvažte hematologickou konzultaci před zahájením nebo během léčby klozarilu.

Pacienti s BEN vyžadují jiný algoritmus ANC pro management clozarilu kvůli jejich nižší úrovni ANC. Tabulka 3 poskytuje pokyny pro řízení léčby klozarilu a monitorování ANC u pacientů s Ben.

Tabulka 3: Pacienti s benigní etnickou neutropenií (Ben); Doporučení pro léčbu klozarilu založené na monitorování absolutního počtu neutrofilů (ANC)

Obecné pokyny pro léčbu všech pacientů s horečkou nebo s neutropenií

• Horečka: Interrupt Clozaril as a precautionary measure in any patient who develops fever defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater a obtain an ANC level. Horečka is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC menší než 1000/μl: Pokud dojde k horečce u jakéhokoli pacienta s ANC menší než 1000/μl, zahájí vhodné zpracování a léčbu pro infekci a pro správu odkazuje na tabulky 2 nebo 3.
• Zvažte hematologickou konzultaci.
• Vidět Neuroleptický maligní syndrom [NMS] a Horečka under VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a pokyny pro pacienty pod Informace o pacientu .

Opětovné posílení po ANC menší než 500/μl (těžká neutropenie)

U některých pacientů, kteří zažívají těžkou neutropenii související s klozarilem, může být riziko vážné psychiatrické onemocnění při ukončení klozarilské léčby větší než riziko opakování (např. Pacienti se závažnou schizofrenickou chorobou, kteří nemají jiné léčebné možnosti než clozaril). Hematologická konzultace může být užitečná při rozhodování o opakování pacienta. Obecně se však nevztahují pacienti, kteří se vyvinou těžkou neutropenii s klozarilem nebo klozapinem.

Pokud bude pacient obnoven, měl by lékař zvážit prahové hodnoty uvedené v tabulkách 2 a 3, lékařská a psychiatrická historie pacienta diskuse s pacientem a jeho pečovatelem o výhodách a rizicích clozarilské recepty a závažnosti a charakteristik neutrotenické epizody.

Používání klozarilu s jinými léky spojenými s neutropenií

Není jasné, zda souběžné užívání jiných léčiv, o nichž je známo, že způsobují neutropenii, zvyšuje riziko nebo závažnost neutropenie vyvolané klozarilem. Neexistuje žádné silné vědecké zdůvodnění, které by se zabránilo léčbě klozarilu u pacientů souběžně léčených těmito léky. Pokud se Clozaril používá souběžně s činidlem, o kterém je známo, že způsobuje neutropenii (např. Některá chemoterapeutická látka) zvažte monitorování pacientů těsněji než léčebné pokyny poskytnuté v tabulkách 2 a 3.. chemoterapie .

Program Clozapine REMS

Clozaril is only available through a restricted program under a REMS called the Program Clozapine REMS because of the risk of severe neutropenia.

Mezi pozoruhodné požadavky programu Clozapine REMS patří:

• Zdravotničtí pracovníci, kteří předepisují Clozaril, musí být s programem certifikováni zápisem a dokončením školení
• Pacienti, kteří dostávají clozaril, musí být do programu zapsáni a dodržovat požadavky na testování a monitorování ANC
• Lékárny vydávající Clozaril musí být s programem certifikováno přihlášením a dokončením školení a musí se vzdát pouze pacientů, kteří jsou způsobilí přijímat clozaril

Další informace jsou k dispozici na adrese www.clozapinerems.com nebo 1-844-267-8678.

Ortostatická hypotenze bradykardie a synkop

Hypotenze bradycardia syncope a cardiac arrest have occurred with klozapin treatment. The risk is highest during the initial titration period particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Léčba musí začít s maximální dávkou 12,5 mg jednou denně nebo dvakrát denně. Celková denní dávka může být zvýšena v přírůstcích 25 mg až 50 mg za den, pokud je dobře tolerována na cílovou dávku 300 mg až 450 mg denně (podávané v rozdělených dávkách) do konce 2 týdnů. Následně může být dávka zvýšena každý týden nebo dvakrát týdně v přírůstcích až 100 mg. Maximální dávka je 900 mg za den. Použijte opatrné titrace a rozdělený plán dávkování, abyste minimalizovali riziko vážných kardiovaskulárních reakcí [viz viz Dávkování a podávání ]. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off Clozaril (i.e. 2 days or more since the last dose) re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily [see Dávkování a podávání ].

Používejte klozaril opatrně u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza infarktu myokardu nebo srdeční selhání ischémie nebo abnormalit vedení) cerebrovaskulární onemocnění a stavy, které by predisponovaly pacienty k hypotenzi (např. Současné použití dehydratace antihypertenziv a hypovolemií).

Pády

Clozaril may cause somnolence postural hypotension motor a sensory instability which may lead to falls a consequently fractures or other injuries. For patients with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects complete fall risk assessments when initiating antipsychotic treatment a recurrently for patients on long­term antipsychotic therapy.

Záchvaty

Odhaduje se, že záchvaty se vyskytuje ve spojení s užíváním klozapinu při kumulativním výskytu v jednom roce přibližně 5% na základě výskytu jednoho nebo více záchvatů u 61 ze 1743 pacientů vystavených klozapinu během jeho klinického testování před domácím marketingem (tj. Surovou míru 3,5%). Riziko záchvatu je související s dávkou. Iniciate ošetření s nízkou dávkou (NULL,5 mg) titruje pomalu a použijte rozdělené dávkování.

Při podávání klozarilu mějte opatrnost pacientům s anamnézou záchvatů nebo jinými predispozičními rizikovými faktory pro záchvaty (např. Trauma hlavy nebo jiné patologie CNS použití léků, které snižují prahovou hodnotu záchvatů nebo zneužívání alkoholu). Vzhledem k podstatnému riziku záchvatů spojeného s Clozarilem Varujte pacienty o zapojení do jakékoli aktivity, kde by náhlá ztráta vědomí mohla způsobit sebe nebo ostatní (např. Řízení automobilového komplexu pro strojní lezení).

Myokarditida kardiomyopatie a nekompetence mitrální chlopně

Při použití clozarilu došlo k myokarditidě a kardiomyopatii. Tyto reakce mohou být fatální. Přerušte clozaril a získejte srdeční hodnocení po podezření z myokarditidy nebo kardiomyopatie. Obecně by pacienti s anamnézou myokarditidy spojené s klozapinem nebo kardiomyopatií neměli být obnoveni clozarilem. Pokud se však výhody léčby klozarilu považuje za potenciální rizika opakující se myokarditidy nebo kardiomyopatie, může klinický lékař zvážit při konzultaci s kardiologem po úplném hodnocení srdečního hodnocení a při pečlivém sledování.

Zvažte možnost myokarditidy nebo kardiomyopatie u pacientů, kteří dostávají clozaril, kteří vykazují dušnost na hrudi Perzistentní tachykardie při zbytkové falpitaci Flumická chřipka podobná příznaky chřipky Hypotenze ostatní příznaky nebo příznaky srdečního selhání nebo elektrokardiografické nálezy (nízké napětí ST-T Abnormality ARHYTHMIAS ARKETIASS ARVESS AXRAITAS). Myokarditida se nejčastěji představuje během prvních 2 měsíců léčby klozapinem. Příznaky kardiomyopatie se obecně vyskytují později než myokarditida spojená s klozapinem a obvykle po 8 týdnech léčby. Myokarditida a kardiomyopatie však může nastat v každém období během léčby clozarilem. Je běžné pro nespecifické symptomy podobné chřipce, jako je malátnost myalgie pleuritické bolesti na hrudi a horečky nízkého stupně, aby předcházely zjevnějším příznakům srdečního selhání. Mezi typické laboratorní nálezy patří zvýšené periferní eosinofilie a zvýšené C-reaktivní protein CRP (CRP) zvýšené periferní eosinofilie kreatinin-kinázy-MB. Roentgenogram hrudníku může prokázat zvětšení srdeční siluety a srdeční zobrazování (echokardiogramové radionukleotidové studie nebo srdeční katetrizace) může odhalit důkaz o dysfunkci levé komory. U pacientů, kterým byla diagnostikována kardiomyopatie při užívání nekompetence clozaril mitrální chlopně. Tyto případy uváděly mírnou nebo střední mitrální regurgitaci na dvourozměrné echokardiografii. U pacientů s podezřením na kardiomyopatii zvažte 2D-echo Dopplerovu vyšetření, aby se identifikovaly nekompetence mitrální chlopně.

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí

Starší pacienti s psychózou související s demencí léčených antipsychotickými léky jsou vystaveni zvýšenému riziku úmrtí. Analýzy 17 placebem kontrolovaných studií (modální doba trvání 10 týdnů) převážně u pacientů užívajících atypické antipsychotické léky odhalily riziko úmrtí u pacientů ošetřených léčivem mezi 1,6 až 1,7násobkem rizika úmrtí u pacientů s placem. V průběhu typické 10týdenní kontrolované studie byla míra úmrtí u pacientů léčených léčivem asi 4,5% ve srovnání s mírou asi 2,6% ve skupině s placebem. Ačkoli se příčiny smrti měnily, většina úmrtí se zdála být buď kardiovaskulární (např. Srdeční selhání náhlé smrti) nebo infekční (např. Pneumonie) v přírodě. Observační studie naznačují, že podobná léčbě atypických antipsychotických léků s konvenčními antipsychotickými léky může v této populaci zvýšit úmrtnost. Rozsah, v jakém mohou být zjištění zvýšené úmrtnosti v observačních studiích připsána antipsychotickému léčivi, na rozdíl od některých charakteristických (y) pacientů, není jasný. Clozaril není schválen pro léčbu pacientů s psychózou související s demencí [viz Varování v krabici ].

Gastrointestinal Hypomotility With Severe Complications

Při použití Clozarilu se vyskytly závažné gastrointestinální nežádoucí účinky především kvůli jeho silným anticholinergním účinkům a výsledné gastrointestinální hypomotulitě. V zkušenostech po marketingu se vykazovaly efekty od zácpy po paralytický ileus. Zvýšená frekvence zácpy a zpožděná diagnóza a léčba zvýšila riziko závažných komplikací gastrointestinální hypomotility, což vedlo k střevní obstrukci fekální impakcí megakolonu a střevní ischemií nebo infarktu [viz viz Nežádoucí reakce ]. These reactions have resulted in hospitalization surgery a death. The risk of severe adverse reactions is further increased with anticholinergic medications (a other medications that decrease gastrointestinal peristalsis); therefore concomitant use should be avoided when possible [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Před zahájením clozarilské obrazovky pro zácpu a léčbu podle potřeby. Subjektivní příznaky zácpy nemusí přesně odrážet stupeň gastrointestinální hypomotility u pacientů léčených klozarilem. Proto často přehodnocuje funkci střeva s pečlivou pozorností na jakékoli změny ve frekvenci nebo charakteru pohybů střev, jakož i příznaky a příznaky komplikací hypomotility (např. Zvracení břišní břišní břišní bolesti břicha). Je -li zácpa nebo gastrointestinální hypomotilita pečlivě identifikována monitorována a rychle se zachází s příslušnými projímavými látkami podle potřeby, aby se zabránilo závažným komplikacím. Zvažte profylaktické projímadla u vysoce rizikových pacientů.

Eosinofilie

Eosinofilie defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL has occurred with Clozaril treatment. In clinical trials approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients it has been associated with myocarditis pancreatitis hepatitis colitis a nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia a systemic symptoms syndrome (DRESS) also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS). If eosinophilia develops during Clozaril treatment evaluate promptly for signs a symptoms of systemic reactions such as rash or other allergic symptoms myocarditis or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If Clozaril-related systemic disease is suspected discontinue Clozaril immediately.

Je -li identifikována příčina eosinofilie nesouvisející s Clozarilem (např. Astmatické alergie vaskulární vaskulární onemocnění parazitické infekce a specifické novotvary) léčí základní příčinu a pokračovat v klozarilu.

Eozinofilie související s klozapinem se také objevila v nepřítomnosti postižení orgánů a může se vyřešit bez zásahu. Po přerušení klozapinu existují zprávy o úspěšné rekallence bez recidivy eozinofilie. Při absenci zapojení orgánů pokračuje v Clozarilu při pečlivém sledování. Pokud se celkový počet eosinofilů neustále zvyšuje během několika týdnů při absenci systémového onemocnění, rozhodnutí přerušit klozarilskou terapii a opakování po snížení počtu eosinofilů by mělo být založeno na celkovém klinickém posouzení po konzultaci s internistou nebo hematologem.

Prodloužení intervalu QT

Klozarilská léčba došlo k prodloužení QT Torsade de Points a další život ohrožující komorová arytmie a náhlá smrt. Při předepisování clozarilu zvažte přítomnost dalších rizikových faktorů pro prodloužení QT a závažné kardiovaskulární reakce. Podmínky, které tyto rizika zvyšují, zahrnují následující: Historie prodloužení QT Long QT Syndrom Rodinná anamnéza s dlouhým QT syndromem nebo náhlá srdeční smrt významná srdeční arytmie Nedávná infarkt myokardu Nekompenzovaná léčba srdečního selhání jinými léky, které způsobují prodloužení QT léky, které inhibují metabolismus klozapinu a elektrolyte.

Před zahájením léčby Clozarilem proveďte pečlivou anamnézu fyzického vyšetření a doprovodnou historii léků. Zvažte získání základního panelu EKG a sérového chemie. Správné abnormality elektrolytu. Přerušte clozaril, pokud interval QTC přesáhne 500 ms. Pokud pacienti zažívají příznaky konzistentní s torsades de pointes nebo jinými arytmiemi (např. Synkop Presyncope závratě nebo palpitace), získá srdeční hodnocení a ukončují clozaril.

Při podávání doprovodných léků, které prodlužují interval QT nebo inhibují metabolismus klozarilu, buďte opatrní. Mezi léčiva, která způsobují prodloužení QT, patří: specifická antipsychotika (např. Ziprasidon iloperidon chlorpromazin thioridazin mesoridazin kaperidol pimozid) Specifická antibiotika (např. Erythromycin gatifloxacin moxifloxacin Sparfloxacin) třída 1A Antiarrhymmin) prokainamid) nebo antiarytmika třídy III (např. Amiodarone sotalol) a další (např. Pentamidin levomethadydylacetát metadon halofantern meflochin dolasetron mesylát mesylát pro prozukol nebo tacrolimus). Klozapin je primárně metabolizován pomocí CYP isoenzymů 1A2 2D6 a 3A4. Současná léčba inhibitory těchto enzymů může zvýšit koncentraci klozarilu [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Hypokalémie a hypomagnezie zvyšují riziko prodloužení QT. Hypokalémie může být výsledkem průjmu diuretické terapie a dalších příčin. Při léčbě pacientů s rizikem významného narušení elektrolytu buďte opatrní, zejména s hypokalémií. Získejte základní měření hladin draslíku a hořčíku v séru a pravidelně monitorujte elektrolyty. Před zahájením léčby clozarilem správné abnormality elektrolytu.

Metabolické změny

Atypical antipsychotic drugs including CLOZARIL have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglykémie a diabetes mellitus

Hyperglykémie v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou nebo hyperosmolární kóma nebo smrt byla hlášena u pacientů léčených atypickými antipsychotikami včetně clozarilu. Posouzení vztahu mezi atypickým antipsychotickým užíváním a abnormalitami glukózy je komplikováno možností zvýšeného rizika na pozadí diabetes mellitus u pacientů se schizofrenií a rostoucím výskytem diabetes mellitus v běžné populaci. Vzhledem k těmto zmatkům není vztah mezi atypickým antipsychotickým používáním a nežádoucími účinky souvisejícími s hyperglykémií zcela zcela objasněn. Epidemiologické studie však naznačují zvýšené riziko nežádoucích účinků souvisejících s hyperglykémií s hyperglykémií u pacientů léčených atypickými antipsychotikami. Přesné odhady rizika u hyperglykémie souvisejících s nežádoucími účinky u pacientů léčených atypickými antipsychotikami nejsou k dispozici.

Pacienti se zavedenou diagnózou diabetes mellitus, kteří jsou zahájeni na clozarilu, by měli být pravidelně sledováni zhoršení kontroly glukózy. Pacienti s rizikovými faktory pro diabetes mellitus (např. Rodinná anamnéza diabetu), kteří začínají léčbou atypickými antipsychotikami, by měli podstoupit testování hladiny hlavy nalačno na začátku léčby a pravidelně během léčby. Každý pacient léčený atypickými antipsychotikami by měl být sledován z hlediska příznaků hyperglykémie včetně polydipsia polyurií polyfágie a slabosti. Pacienti, kteří se vyvinou příznaky hyperglykémie během léčby atypickými antipsychotikami, by měli podstoupit testování glukózy v krvi nalačno. V některých případech se hyperglykémie vyřešila, když byl atypický antipsychotik přerušen; Někteří pacienti však vyžadovali pokračování antidiabetické léčby navzdory přerušení podezřelého léčiva.

Ve sdružené analýze dat u 8 studií u dospělých subjektů se schizofrenií byly průměrné změny v koncentraci glukózy nalačno ve skupinách klozarilu a chlorpromazinu 11 mg/dl a 4 mg/dl. Vyšší podíl clozarilské skupiny prokázal kategorické zvýšení od základní linie v koncentracích glukózy nalačno ve srovnání se skupinou chlorpromazinu (tabulka 4). Dávky klozarilu byly 100 - 900 mg za den (průměrná modální dávka: 512 mg denně). Maximální dávka chlorpromazinu byla 1800 mg denně (průměrná modální dávka: 1029 mg za den). Střední doba expozice byla 42 dní pro klozaril a chlorpromazin.

Tabulka 4: Kategorické změny hladiny glukózy nalačno ve studiích u dospělých subjektů se schizofrenií

Dyslipidemie

U pacientů léčených atypickými antipsychotikami včetně clozarilu se vyskytly nežádoucí změny lipidů. Doporučuje se klinické monitorování včetně hodnocení výchozího a periodického sledování lipidů u pacientů používajících clozaril.

Ve sdružené analýze dat 10 studií u dospělých subjektů se léčbou schizofrenií bylo spojeno se zvýšením celkového cholesterolu v séru. Na LDL a HDL cholesterolu nebyla shromážděna žádná data. Průměrné zvýšení celkového cholesterolu bylo 13 mg/dl ve skupině clozaril a 15 mg/dl ve skupině chlorpromazinu. Ve sdružené analýze dat u 2 studií u dospělých subjektů se léčbou schizofrenií byla spojena se zvýšením triglyceridu v séru nalačno. Průměrné zvýšení triglyceridu nalačno bylo 71 mg/dl (54%) ve skupině Clozaril a 39 mg/dl (35%) ve skupině chlorpromazinu (tabulka 5). Kromě toho byla léčba klozarilu spojena s kategorickým zvýšením celkového cholesterolu a triglyceridu v séru, jak je znázorněno v tabulce 6. Podíl pacientů s kategorickým zvýšením celkového cholesterolu nebo triglyceridu nalačno se zvýšil s dobou expozice. Střední doba trvání expozice klozarilu a chlorpromazinu byla 45 dní a 38 dní. Rozsah dávky klozarilu byl denně 100 mg až 900 mg; Maximální dávka chlorpromazinu byla denně 1800 mg.

Tabulka 5: Průměrné změny v celkové koncentraci cholesterolu a triglyceridů ve studiích u dospělých subjektů se schizofrenií

Tabulka 6: Kategorické změny koncentrací lipidů ve studiích u dospělých subjektů se schizofrenií

Přibývání na váze

Při použití antipsychotik včetně clozarilu došlo k přírůstku hmotnosti. Monitorujte hmotnost během léčby clozarilem. Tabulka 7 shrnuje údaje o přírůstku hmotnosti do doby trvání expozice z 11 studií s clozarilskými a aktivními komparátory. Střední doba expozice byla 609 728 a 42 dní ve skupině Clozaril olanzapin a chlorpromazin.

Tabulka 7: Průměrná změna tělesné hmotnosti (kg) Trvání expozice ze studií u dospělých subjektů se schizofrenií

Tabulka 8 shrnuje shromážděná data z 11 studií u dospělých subjektů se schizofrenií prokazující přírůstek hmotnosti ≥ 7% tělesné hmotnosti vzhledem k výchozí hodnotě. Střední doba expozice byla 609 728 a 42 dní ve skupině Clozaril olanzapin a chlorpromazin.

Tabulka 8: Podíl dospělých subjektů ve studiích schizofrenie s příchodem na váze ≥ 7% vzhledem k výchozímu linii tělesné hmotnosti

Neuroleptický maligní syndrom

Antipsychotická léčiva včetně clozarilu mohou způsobit potenciálně fatální symptomový komplex označovaný jako neuroleptický maligní syndrom (NMS). Klinické projevy NM zahrnují hyperpyrexii svalovou tuhost změnil mentální stav a autonomní nestabilitu (nepravidelná puls nebo krevní tlak tachykardie diaforéza a srdeční dysrytmie). Přidružené nálezy mohou zahrnovat zvýšenou kreatin fosfokinázu (CPK) myoglobinuria rabdomyolýza a Akutní selhání ledvin .

Diagnostické hodnocení pacientů s tímto syndromem je komplikované. Je důležité zvážit přítomnost jiných závažných zdravotních stavů (např. Těžká neutropenia infekce infekce úpal Primární patologie CNS Centrální anticholinergní toxicita extrapyramidální symptomy a horečka léčiva).

Léčba NMS by měla zahrnovat (1) okamžité přerušení antipsychotických léků a jiných léků, které nejsou nezbytné pro souběžnou terapii (2) intenzivní symptomatickou léčbu a lékařské monitorování a (3) léčba komorbidních zdravotních stavů. Neexistuje žádná obecná dohoda o konkrétních farmakologických léčebných procedurách pro NMS.

Pokud pacient vyžaduje léčbu antipsychotického léčiva po zotavení z NMS, je třeba pečlivě zvážit potenciální znovuzavedení léčivé terapie. NMS se může opakovat. Pečlivě monitorujte, pokud restartujte léčbu antipsychotiky.

NMS se vyskytla u monoterapie klozaril a se souběžnými léky aktivními CNS včetně lithia.

Hepatotoxicita

V post marketingových studiích u pacientů léčených klozapinem byly hlášeny závažné ohrožení života a v některých případech fatální hepatotoxicita včetně jaterního selhání a hepatitidy u pacientů léčených klozapinem [viz viz Nežádoucí účinky ]. Monitor for the appearance of signs a symptoms of hepatotoxicity such as fatigue malaise anorexia nausea jaundice bilirubinemia coagulopathy a hepatic encephalopathy. Perform serum tests for liver injury a consider permanently discontinuing treatment if hepatitis or transaminase elevations combined with other systemic symptoms are due to klozapin.

Horečka

Během pacientů s terapií klozapinu zažili přechodnou horečku související s klozapinem. Výskyt píku je během prvních 3 týdnů léčby. I když je tato horečka obecně benigní a omezená, může to vyžadovat přerušení léčby. Horečka může být spojena se zvýšením nebo snížením počtu WBC. Pečlivě vyhodnoťte pacienty s horečkou, aby vyloučili těžkou neutropenii nebo infekci. Zvažte možnost NMS [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Plicní embolie

U pacientů léčených klozarilem došlo k plicní embolii a trombóze hlubokého érie. Zvažte možnost plicní embolie u pacientů, kteří vykazují akutní bolest na hrudi s hlubokým duchem nebo s jinými respiračními příznaky a příznaky. Zda plicní embolus a trombóza hlubokého žíly lze připsat klozapinu nebo nějaké charakteristické (y) pacientů, není jasné.

Anticholinergní toxicita

Clozaril has potent anticholinergic effects. Treatment with Clozaril can result in CNS a peripheral anticholinergic toxicity especially at higher dosages or in overdose situations [see Předávkování ]. Use with caution in patients with a current diagnosis or prior history of zácpa urinary retention clinically significant prostatic hypertrophy or other conditions in which anticholinergic effects can lead to significant adverse reactions. When possible avoid concomitant use with other anticholinergic medications because the risk for anticholinergic toxicity or severe gastrointestinal adverse reactions is increased [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Rušení kognitivního a motorického výkonu

Clozaril can cause sedation a impairment of cognitive a motor performance. Caution patients about operating hazardous machinery including automobiles until they are reasonably certain that Clozaril does not affect them adversely. These reactions may be dose-related. Consider reducing the dose if they occur.

Tardivní dyskineze

Tardivní dyskineze (TD) se vyskytla u pacientů léčených antipsychotickými léky včetně clozarilu. Syndrom sestává z potenciálně nevratných nedobrovolných dyskisketických pohybů. Předpokládá se, že riziko TD a pravděpodobnost, že se stane nevratným, zvyšuje s větším trváním léčby a vyššími celkovými kumulativními dávkami. Syndrom se však může vyvinout po relativně krátkých obdobích léčby při nízkých dávkách. Předepisujte Clozaril způsobem, který s největší pravděpodobností minimalizuje riziko vzniku TD. Použijte nejnižší efektivní dávku a nejkratší dobu potřebné k řízení příznaků. Pravidelně hodnotí potřebu pokračující léčby. Pokud dojde k TD, zvažte přerušení léčby. Někteří pacienti však mohou vyžadovat léčbu clozarilu navzdory přítomnosti syndromu.

Pro TD není známa. Pokud je však léčba přerušena, syndrom může být částečně nebo úplně. Samotná antipsychotická léčba může potlačit (nebo částečně potlačit) příznaky a příznaky a má potenciál maskovat základní proces. Účinek potlačení symptomů na dlouhodobý průběh TD není znám.

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky

V kontrolovaných studiích měli starší pacienty s psychózou související s demencí léčeni některými atypickými antipsychotikami zvýšené riziko (ve srovnání s placebem) cerebrovaskulárních nežádoucích účinků (např. Přechodné ischemické útoky mrtvice) včetně úmrtí. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit pro clozaril nebo jiné antipsychotika nebo jiné populace pacientů. Klozaril by měl být používán s opatrností u pacientů s rizikovými faktory pro cerebrovaskulární nežádoucí účinky.

Opakování psychózy a cholinergního odrazu po prudkém přerušení clozarilu

Pokud je nutné náhlé přerušení clozarilu (například z důvodu těžké neutropenie nebo jiného zdravotního stavu) [Viz viz Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Pečlivě sledujte opakování psychotických symptomů a nežádoucích účinků souvisejících s cholinergním odrazem, jako je zvracení a průjem nevolnost proti pocení hlavy.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

V dlouhodobých studiích u myší a potkanů ​​nebyl prokázán žádný karcinogenní potenciál v dávkách až 0,3krát a 0,4krát, respektive maximální doporučená lidská dávka (MRHD) 900 mg/den na základě povrchu těla mg/m².

Mutageneze

Klozapin nebyl genotoxický, když byl testován v následujících genových mutacích a chromozomálních aberačních testech: bakteriální Ames testuje in vitro savčí V79 v čínských křečcích buňkách in vitro neplánovanou syntézu DNA u hepatocytů in vivo u myší.

Poškození plodnosti

Klozapin neměl žádný účinek na žádné parametry těhotenské hmotnosti plodnosti nebo postnatální vývoj, když se orálně podává mužským potkanům 70 dnů před pářením a ženským potkanům po dobu 14 dnů před pářením v dávkách až 0,4násobku MRHD 900 mg/den na povrchu těla mg/m².

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category B

Shrnutí rizika

U těhotných žen neexistují žádné přiměřené nebo dobře kontrolované studie klozapinu.

Reprodukční studie byly provedeny u potkanů ​​a králíků v dávkách až 0,4 a 0,9krát maximální doporučenou lidskou dávku (MRHD) 900 mg/den na základě povrchu těla Mg/m². Studie neodhalily žádný důkaz o zhoršené plodnosti nebo poškození plodu v důsledku klozapinu. Protože studie reprodukce zvířat nejsou vždy prediktivní pro klozaril lidské reakce během těhotenství, pouze pokud je to jasně potřeba.

Klinické úvahy

Zvažte riziko exacerbace psychózy při přerušení nebo změně léčby antipsychotickými léky během těhotenství a poporodní. Zvažte časný screening na gestační diabetes u pacientů léčených antipsychotickými léky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal a/or withdrawal symptoms following delivery. Monitor neonates for symptoms of agitation hypertonia hypotonia tremor somnolence respiratory distress a feeding difficulties. The severity of complications can vary from self-limited symptoms to some neonates requiring intensive care unit support a prolonged hospitalization.

Údaje o zvířatech

V embryfetálních vývojových studiích neměl klozapin žádný účinky na mateřské parametry velikosti vrhu nebo parametry plodu, když byly podávány orálně těhotným potkanům a králíkům v období organogeneze v dávkách až 0,4 a 0,9krát, respektive MRHD 900 mg/den na základě Mg/m² povrchu tělesné plochy.

V peri/postnatálních vývojových studiích byly těhotné ženské krysy podávány klozapin během poslední třetiny těhotenství a do 21. dne po porodu. Pozorování byla provedena na plodech při narození a během postnatálního období; Potomci byli dovoleny dosáhnout sexuální zralosti a spářené. Klozapin způsobil snížení tělesné hmotnosti matky, ale neměl žádné účinky na velikost vrhu nebo tělesné hmotnosti generací F1 nebo F2 v dávkách až 0,4násobek MRHD 900 mg/den na základě povrchu těla mg/m².

Ošetřovatelské matky

Clozaril is present in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Clozaril a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

V klinických studiích s využitím klozarilu nebyl dostatečný počet geriatrických pacientů k určení, zda ti starší 65 let se liší od mladších subjektů v jejich reakci na Clozaril.

Orthostatic Hypotension a tachykardie se může objevit při léčbě klozarilem [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Elderly patients particularly those with compromised cardiovascular functioning may be more susceptible to these effects.

Starší pacienti mohou být zvláště citliví na anticholinergní účinky klozarilu, jako je retence moči a zácpa [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pečlivě vyberte dávky klozarilu u starších pacientů s ohledem na jejich větší frekvenci snížené funkce renálních nebo srdečních funkcí v játrech, jakož i další souběžné onemocnění a jiné léčebné terapie. Klinické zkušenosti naznačují, že prevalence tardivní dyskineze se zdá být u starších osob nejvyšší; zejména starší ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pacienti s renálním nebo jaterním poškozením

U pacientů s významným poškozením renální nebo jaterní funkce může být nutná redukce dávky. Koncentrace klozapinu mohou být u těchto pacientů zvýšeny, protože klozapin je téměř úplně metabolizován a poté vylučován [viz viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Špatné metabolizátory CYP2D6

U pacientů, kteří jsou špatnými metabolizátory CYP2D6, může být nezbytná snížení dávky. Koncentrace klozapinu mohou být u těchto pacientů zvýšeny, protože klozapin je téměř úplně metabolizován a poté vylučován [viz viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Pacienti hospic

U pacientů s hospicem (tj. Nevyhodově nemocní pacienty s odhadovanou délkou života šesti měsíců nebo méně) může předepisující lékař snížit frekvenci monitorování ANC na jednou za 6 měsíců po diskusi s pacientem a jeho pečovatelem. Jednotlivá rozhodnutí o léčbě by měla zvážit důležitost monitorování ANC v kontextu potřeby kontrolovat psychiatrické symptomy a terminální onemocnění pacienta.

Informace o předávkování pro Clozaril

Zkušenost s předávkou

Nejčastěji hlášené příznaky a příznaky spojené s předávkováním klozapinem jsou: sedace delirium coma tachykardie hypotenze respirační deprese nebo selhání; a hypersalivace. Existují zprávy o aspirační pneumonii srdeční arytmie a záchvaty. Fatální předávkování bylo hlášeno u klozapinu obecně v dávkách nad 2500 mg. Byly také zprávy o zotavení pacientů z předávkování nad 4 g.

Řízení předávkování

K předávkování klozarilem není k dispozici žádné specifické antidota. Založit a udržovat dýchací cesty; Zajistěte adekvátní oxygenaci a ventilaci. Monitorujte stav srdečního stavu a vitální příznaky. Používejte obecná symptomatická a podpůrná opatření. Zvažte možnost zapojení více léčiv.

Kontaktujte certifikované středisko pro kontrolu jedu, kde najdete nejaktuálnější informace o správě předávkování (1-800â222-1222).

Kontraindikace pro Clozaril

Clozaril is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity to klozapin (e.g. photosensitivity vasculitis erythema multiforme or Stevens-Johnson Syndrome) or any other component of Clozaril [see Nežádoucí účinky ].

Jaké léky interagují s meloxikamem?

Klinická farmakologie for Clozaril

Mechanismus působení

Mechanismus účinku klozapinu není znám. Bylo však navrženo, že terapeutická účinnost klozapinu u schizofrenie je zprostředkována antagonismem receptorů dopaminu typu 2 (D2) a serotoninu typu 2A (5âht2a). Clozaril také působí jako antagonista v adrenergním cholinergním histaminergním a jiných dopaminergních a serotonergních receptorech.

Farmakodynamika

Clozapine demonstrated binding affinity to the following receptors: histamine H1 (Ki 1.1 nM) adrenergic α1A (Ki 1.6 nM) serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM) serotonin 5-HT2A (Ki 5.4 nM) muscarinic M1 (Ki 6.2 nM) serotonin 5-HT7 (Ki 6.3 nM) serotonin 5-HT2C (KI 9,4 nm) Dopamin D4 (KI 24 nm) Adrenergní a2a (KI 90 nm) Serotonin 5-HT3 (KI 95 nm) serotonin 5-HT1A (KI 120 nm) Dopamin D2 (KI 160 nm) Dopamine D1 (KI 270 NM) DOPAMINE (KI (KI 4544 (KI 120 nm) (KI 270 NM) (KI 120 nm) Dopamin D2 (KI 160 nm) Dopamin D2 (KI 160 nm) Dopamin D2 (KI 160 nm) Dopamin D2 (KI 45. nm) a dopamin D3 (KI 555 nm).

Klozapin způsobuje malé nebo žádné zvýšení prolaktinu.

Studie klinického elektroencefalogramu (EEG) prokázaly, že klozapin zvyšuje aktivitu delty a theta a zpomaluje dominantní alfa frekvence. Dochází k zvýšené synchronizaci. Mohou se také vyvinout aktivita ostré vlny a komplexy špiček a vln. Pacienti zaznamenali intenzifikaci aktivity snu během terapie klozapinem. Bylo zjištěno, že spánek REM byl zvýšen na 85% celkové doby spánku. U těchto pacientů k nástupu REM spánku došlo téměř bezprostředně po usínání.

Farmakokinetika

Vstřebávání

U lidí Clozaril tablety (25 mg a 100 mg) jsou stejně biologicky dostupné vzhledem k klozarilskému roztoku. Po perorálním podávání clozarilu 100 mg dvakrát denně byla průměrná koncentrace plazmy v ustáleném stavu 319 ng/ml (rozmezí: 102 až 771 ng/ml) vyskytující se v průměru 2,5 hodiny (rozmezí: 1 až 6 hodin) po dávkování. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu byla 122 ng/ml (rozmezí: 41 až 343 ng/ml) po 100 mg dvakrát denně dávkování. Zdá se, že jídlo neovlivňuje systémovou biologickou dostupnost clozarilu. Clozaril tedy může být podáván s jídlem nebo bez ní.

Rozdělení

Klozapin je přibližně 97% vázán na sérové ​​proteiny. Interakce mezi klozapinem a jinými vysoce proteinovými léky nebyla plně vyhodnocena, ale může být důležitá [viz [Viz Lékové interakce ].

Metabolismus a vylučování

Klozapin je před vylučováním téměř úplně metabolizován a v moči a stolici je detekováno pouze stopové množství nezměněného léčiva. Klozapin je substrát pro mnoho izozymů cytochromu P450, zejména CYP1A2 CYP2D6 a CYP3A4. Přibližně 50% podávané dávky je vylučováno v moči a 30% ve stolici. Demetylované hydroxylované a N-oxidové deriváty jsou složky v moči i stolici. Farmakologické testování ukázalo, že desmethyl metabolit (norclozapin) má pouze omezenou aktivitu, zatímco deriváty hydroxylovaných a n-oxidu byly neaktivní. Průměrná eliminace poločasu klozapinu po jedné dávce 75 mg byl 8 hodin (rozmezí: 4 až 12 hodin) ve srovnání s průměrným eliminačním poločasem 12 hodin (rozmezí: 4 až 66 hodin) po dosažení ustáleného stavu se 100 mg dvakrát denně dávkování.

Srovnání jedné dávky a více dávkových podávání klozapinu prokázalo, že eliminační poločas se významně zvýšil po vícenásobném dávkování ve srovnání s jednou dávkou, což naznačuje možnost farmakokinetiky závislé na koncentraci. Při ustáleném stavu však byly po podání 37,5 75 a 150 mg dvakrát denně pozorovány přibližně změny v oblasti dávky s ohledem na AUC (plocha pod křivkou).

Studie interakce léčiva léčiva

Fluvoxamin

Farmakokinetická studie byla provedena u 16 schizofrenických pacientů, kteří dostávali klozapin za podmínek v ustáleném stavu. Po souběžném podávání fluvoxaminu po dobu 14 dnů byly průměrné koncentrace klozapinu a jeho metabolitů N-desmethylclozapin a klozapin N-oxid zvýšeny přibližně trojnásobně ve srovnání s výchozími koncentracemi v ustáleném stavu.

Paroxetin fluoxetin a sertralin

Ve studii schizofrenických pacientů (n = 14), kteří dostávali klozapin za podmínek v ustáleném stavu, co podávala paroxetin, způsobila pouze drobné změny v hladinách klozapinu a jeho metabolitů. Jiné publikované zprávy však popisují skromné ​​zvýšení (méně než dvojnásobné) koncentrací klozapinu a metabolitu, když byl klozapin odebrán s paroxetinem fluoxetinem a sertralinem.

Specifické populační studie

Poškození ledvin nebo jater

Nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie za účelem zkoumání účinků renálního nebo jaterního poškození na farmakokinetiku klozapinu. Vyšší plazmatické koncentrace klozapinu jsou pravděpodobně u pacientů s významným poškozením ledvin nebo jater, pokud jsou podávány obvyklé dávky.

Špatné metabolizátory CYP2D6

Podskupina (3% - 10%) populace snížila aktivitu CYP2D6 (chudé metabolizátory CYP2D6). Tito jedinci se mohou vyvinout vyšší než očekávané plazmatické koncentrace klozapinu, pokud jsou podávány obvyklé dávky.

Klinické studie

Schizofrenie rezistentní na léčbu

Účinnost clozarilu u schizofrenie rezistentní na léčbu byla stanovena v multicentrické randomizované dvojitě slepé aktivní kontrole (chlorpromazin) studie u pacientů s DSM-III diagnózou schizofrenie během nejméně 3 různých antipsychotik) během předklísání 5 let. Antipsychotické pokusy musely být považovány za přiměřené; Antipsychotické dávky musely být ekvivalentní nebo větší než 1000 mg denně chlorpromazinu po dobu nejméně 6 týdnů bez významného snížení příznaků. Během předchozích 5 let muselo být žádné období dobrého fungování. Pacienti museli mít základní skóre nejméně 45 na stupnici s hodnocením vyšetřovatele (BPRS). Na 18-bodových BPRS 1 naznačuje absenci příznaků a 7 naznačuje závažné příznaky; Maximální potenciální celkové skóre BPRS je 126. Na začátku bylo průměrné skóre BPRS 61. Kromě toho museli pacienti mít skóre nejméně 4 na alespoň dvou z následujících čtyř jednotlivých jednotlivých položek BPRS: koncepční dezorganizační podezřelost halucinační chování a neobvyklý obsah myšlení. Pacienti museli mít klinické globální skóre závažnosti závažnosti nejméně 4 (středně nemocné).

V prospektivní fázi vedoucích v hodnotě studie všichni pacienti (n = 305) původně dostávali jednorázovou léčbu s haloperidolem (průměrná dávka byla 61 mg denně) po dobu 6 týdnů. Více než 80% pacientů dokončilo 6týdenní studii. Pacienti s nedostatečnou odpovědí na haloperidol (n = 268) byli randomizováni do dvojitě slepé léčby klozarilem (n = 126) nebo chlorpromazinem (n = 142). Maximální denní dávka klozarilu byla 900 mg; Průměrná denní dávka byla> 600 mg. Maximální denní dávka chlorpromazinu byla 1800 mg; Průměrná denní dávka byla> 1200 mg.

Primárním koncovým bodem byla odezva léčby předdefinovaná jako snížení skóre BPRS nejméně 20% a buď (1) skóre CGI-S skóre <3 (mildly ill) or (2) a BPRS score of <35 at the end of 6 weeks of treatment. Approximately 88% of patients from the Clozaril a chlorpromazine groups completed the 6-week trial. At the end of 6 weeks 30% of the Clozaril group responded to treatment a 4% of the chlorpromazine group responded to treatment. The difference was statistically significant (p <0.001). The mean change in total BPRS score was -16 a -5 in the Clozaril a chlorpromazine group respectively; the mean change in the 4 key BPRS item scores was -5 a -2 in the Clozaril a chlorpromazine group respectively; a the mean change in CGI-S score was -1.2 a -0.4 in the Clozaril a chlorpromazine group respectively. These changes in the Clozaril group were statistically significantly greater than in the chlorpromazine group (p <0.001 in each analysis).

Opakující se sebevražedné chování u schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy

Účinnost Clozarilu při snižování rizika opakujícího se sebevražedné chování byla hodnocena v mezinárodním pokusu o prevenci sebevražd (Intersept ™ ochranná známka společnosti Novartis Pharmaceuticals Corporation). Jednalo se o prospektivní randomizované otevřené porovnání s otevřenou značkou a aktivním mezinárodním paralelním skupinovým porovnáním clozarilu versus olanzapine (*Zyprexa® registrovaná ochranná známka Eli Lilly and Company) u 956 pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou (DSM-IV), kteří byli vystaveni riziku recidivního chování. Pouze asi jedna čtvrtina těchto pacientů (27%) byla považována za rezistentní na standardní antipsychotickou léčbu. Chcete -li vstoupit do zkušebních pacientů, museli splnit 1 z následujících kritérií:

• Pokusili se o sebevraždu během tří let před jejich výchozím hodnocením.
• Byli hospitalizováni, aby zabránili pokusu o sebevraždu během tří let před jejich výchozím hodnocením.
• Ukázali mírné až silné sebevražedné myšlenky s depresivní složkou do jednoho týdne před jejich výchozím hodnocením.
• Prokázali mírné až silné sebevražedné myšlenky doprovázené příkazovými halucinacemi, aby se do jednoho týdne před jejich výchozím hodnocením prováděly sebepoškozování.

Dávkovací režimy pro každou léčenou skupinu byly stanoveny jednotlivými vyšetřovateli a byly individualizovány pacientem. Dávkování bylo flexibilní s rozsahem dávky 200 € 900 mg/den pro clozaril a 5 - 20 mg/den pro olanzapin. U 956 pacientů, kteří v této studii dostávali klozaril nebo olanzapin, došlo k rozsáhlému využití souběžné psychotropiky: 84% s antipsychotikou 65% s anxiolytikou 53% s antidepresivami a 28% se stabilizátory nálady. Mezi pacienty ve skupině olanzapinu bylo významně větší využití souběžných psychotropních léků.

Primárním měřítkem účinnosti byl čas na (1) významný pokus o sebevraždu včetně dokončené sebevraždy; (2) hospitalizace způsobená bezprostředním sebevražedným rizikem, včetně zvýšené úrovně dohledu na sebevraždu u již hospitalizovaných pacientů; nebo (3) zhoršování závažnosti sebevražd, jak prokázalo mnoho zhoršení nebo velmi zhoršení z výchozího stavu v klinickém globálním dojmu na závažnost sebevraždy, jak bylo hodnoceno oslepeným psychiatrem -

Do studie bylo randomizováno celkem 980 pacientů a 956 dostávalo studijní léky. Šedesát dva procent pacientů bylo diagnostikováno schizofrenie a zbytek (38%) byla diagnostikována schizoafektivní porucha. Pouze asi jedna čtvrtina celkové populace pacientů (27%) byla na začátku studie identifikována jako léčba. Ve studii bylo více mužů než žen (61% všech pacientů bylo mužů). Průměrný věk pacientů vstupujících do studie byl ve věku 37 let (18. rozmezí 69). Většina pacientů byla Kavkazská (71%) 15% byla černá 1% byla asijská a 13% byla klasifikována jako po jiných rasech.

Pacienti léčeni Clozarilem měli statisticky významné delší zpoždění v době opakujícího se sebevražedné chování ve srovnání s olanzapinem. Tento výsledek by měl být interpretován pouze jako důkaz účinnosti Clozarilu při oddálení času na opakující se sebevražedné chování a nikoli demonstraci vynikající účinnosti klozarilu nad olanzapinem.

Pravděpodobnost prožívání (1) významného pokusu o sebevraždu včetně dokončené sebevraždy nebo (2) hospitalizace kvůli bezprostřednímu sebevražednému riziku, včetně zvýšené úrovně dohledu u sebevražd u pacientů již hospitalizovaných, byla u pacientů s klozarilem nižší než u pacientů s olanzapinem v 104: Clozaril 24% oproti olanzapinu; 95% CI rozdílu: 2% 14% (obrázek 1).

Obrázek 1: Kumulativní pravděpodobnost významného pokusu o sebevraždu nebo hospitalizaci zabránit sebevraždě u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou s vysokým rizikem sebevraždy

Informace o pacientovi pro clozaril

Diskutujte o následujících problémech s pacienty a pečovateli:

• Těžká neutropenie:
  • Instrujte pacienty (a pečovatelé), kteří začínají léčbou Clozarilem o riziku vzniku těžké neutropenie a infekce.
  • Poskytněte pacientům, aby svému lékaři okamžitě informovali o jakémkoli příznaku nebo příznaku infekce (např. Chřipkově podobné nemoci; horečka; letargie; obecná slabost nebo malátnost; ulcerace snusové membrány; kožní hltanová vaginální vaginální moči nebo plicní infekci nebo přiměřenou léčbu) pro přiměřenou infekci a přiměřenou neutropenii a přiměřenému léčbě a přiměřenému léčbě a přiměřenému léčbě a přiměřenému léčbě a přiměřenému léčbě a přiměřenému léčbě a přiměřenému léčbě a přiměřenému léčbě a přiměřenému léčbě a přiměřené neutropenii a přiměřenému ústavu a pro institucii a přiměřenému léčbě. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
  • Informujte pacienty a pečovatelé Clozaril je k dispozici pouze prostřednictvím omezeného programu s názvem Program Clozapine REMS, který má zajistit požadované monitorování krve, aby se snížilo riziko vzniku těžké neutropenie. Poraďte pacientům a pečovatelům důležitosti testování krve takto:
    • Týdenní krevní testy jsou vyžadovány po dobu prvních 6 měsíců.
    • ANC je vyžadován každých 2 týdny na následujících 6 měsíců, pokud je přijatelný ANC udržován během prvních 6 měsíců nepřetržité terapie
    • ANC je vyžadován jednou za 4 týdny poté, pokud je přijatelný ANC udržován během druhých 6 měsíců kontinuální terapie.
  • Clozaril is available only from certified pharmacies participating in the program. Provide patients (a caregivers) with website information a the telephone number on how to obtain the product (www.klozapinrems.com or 1-844-267-8678) [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Orthostatická hypotenze bradykardie a synkopa: Informujte pacienty a pečovatele o riziku ortostatické hypotenze a synkopy, zejména v období počáteční titrace dávky. Pokynujte je, aby přísně dodržovali pokyny pro dávkování a správu lékaře. Poraďte pacientům, aby okamžitě poradili se svým lékařem, pokud se cítí slabý, ztratí vědomí nebo mají známky nebo příznaky naznačující bradykardii nebo arytmii [viz Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Záchvaty: Inform patients a caregivers about the significant risk of seizure during Clozaril treatment. Caution them about driving a any other potentially hazardous activity while taking Clozaril [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Gastrointestinal Hypomotility with Severe Complications: Educate patients a caregivers on the risks prevention a treatment of klozapin-induced zácpa including medications to avoid when possible (e.g. drugs with anticholinergic activity). Encourage appropriate hydration physical activity a fiber intake a emphasize that prompt attention a treatment to the development of zácpa or other gastrointestinal symptoms is critical in preventing severe complications. Advise patients a caregivers to contact their health care provider if they experience symptoms of zácpa (e.g. difficulty passing stools incomplete passage of stool decreased bowel movement frequency) or other symptoms associated with gastrointestinal hypomotility (e.g. nausea abdominal distension or pain vomiting) [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].
• Prodloužení intervalu QT: Advise patients to consult their clinician immediately if they feel faint lose consciousness or have signs or symptoms suggestive of arrhythmia. Instruct patients to not take Clozaril with other drugs that cause QT interval prolongation. Instruct patients to inform their clinicians that they are taking Clozaril before any new drug [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].
• Metabolické změny (hyperglycemia a diabetes mellitus dyslipidemia přibývání na váze): Educate patients a caregivers about the risk of metabolic changes a the need for specific monitoring. The risks include hyperglycemia a diabetes mellitus dyslipidemia přibývání na váze a cardiovascular reactions. Educate patients a caregivers about the symptoms of hyperglycemia ( high blood sugar ) a diabetes mellitus (e.g. polydipsia polyuria polyphagia a weakness). Monitor all patients for these symptoms. Patients who are diagnosed with diabetes or have risk factors for diabetes (obesity family history of diabetes) should have their fasting blood glucose monitored before beginning treatment a periodically during treatment. Patients who develop symptoms of hyperglycemia should have assessments of fasting glucose. Clinical monitoring of weight is recommended [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Interference s kognitivním a motorickým výkonem: Protože Clozaril může mít potenciál narušit úsudek Thinking nebo Motor Dovednosti, by měli být pacienti varováni ohledně provozních nebezpečných strojů včetně automobilů, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že Clozaril terapie je nepříznivě neovlivňuje [Viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Zmeškané dávky a opětovné zahájení léčby: Informujte pacienty a pečovatele, že pokud pacient chybí, že užívá Clozaril déle než 2 dny, neměli by se restartovat léky při stejné dávkování, ale měli by kontaktovat svého lékaře, aby se pokyny k dávkování Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Těhotenství: Patients a caregivers should notify the clinician if the patient becomes pregnant or intends to become pregnant during therapy [see Použití v konkrétních populacích ].
• Ošetřovatelství: Radí pacientům a pečovatelům, že pacient by neměl kojit dítě, pokud berou clozaril [viz Použití v konkrétních populacích ].
• Doprovodný lék: doporučujte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud berou nebo plánují užívat jakékoli léky na předpis nebo volně prodejné drogy; Existuje potenciál pro významné interakce léčiva léčiva [viz Dávkování a podávání Lékové interakce ].